转运体与药物研究PPT课件
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二-药物转运及转运体PPT课件
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性个体差异
循环系统
OATP1B1 OATP1B3 OATP2B1
OCT1 OAT2 MRP1
MRP3
M-4R/5P
MDR1
CYPs
MDR3
BCRP
BSEP
MDR3
肝脏细胞
小肠细胞
OATP2B1
CYPs
MDR1 BCRP
MRP1 MRP3
MRP2
是药物以载体及需要能量的跨膜运动，不依赖于膜两侧药物的浓 度差，药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运。
载体对药物有特异的选择性，且转运能力有饱和性。
1)原发性主动转运（primary active transport)
2)继发性主动转运（secondary active transport）
A A A A BL A BL A
BL, A
U H H H, Si, Mo U H, Si, K H, CH K U U
BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞；B：脑；；K：肾；U：广泛分布（肝、 胎盘、心肺、肾、脾、小肠）；He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；Mo：单 核细胞
1、 ABCB1
简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，
后者脂溶性高。
弱酸或弱碱药物的解离
Handerson-Hasselbalch公式
以弱酸药物为例
HA
Ka
H+ + A-
pKa = pH
log
[H+] [A-]
Ka =
[HA]
药物在体内的转运和代谢转化PPT课件
七、为合理用药提供依据
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感谢您的观看！
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二、药物代谢转化概述 1、药物代谢转化的概念 药物的代谢转化又名药物的生物转化，药物及 其他非营养物质在体内代谢转化的过程,多数药物 经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易 于排泄的物质 2、药物代谢转化的部位 药物代谢转化主要是在肝进行的,有些药物在肾 脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行
SG OH
谷胱甘肽结合物
B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化 芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成 醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛 脱氢酶催化下进行，以NAD+为辅酶
羟化酶醇脱氢酶ຫໍສະໝຸດ 醛脱氢酶R-CH3
R-CH2OH
R-CHO
R-COOH
巴比妥酸衍生物5位碳上的侧链烃基的羟化 大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基,羟甲 基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基,中间产 物醛不已分离 醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的 醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由NAD+接受
多芳香烃：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单 氧形成环氧化物有很强的致癌作用
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多环芳烃的生 物转化过程
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
非酶促反应 分子重排
OH
酚类
葡糖醛酸或硫酸结合物
O
环氧化物 （致癌物）
水化酶 水化
谷胱甘肽-S-环氧化物
GSH
转移酶
H OH H OH
二氢二醇衍生物
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3、药物代谢酶 催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药 物代谢酶
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4、生物转化的特点 (1)解毒（失活）与致毒（激活）二重性 有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经 生物转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类：3、4苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应 生成环氧化物，具有强烈的致癌作用 生物转化的主要目的是增加极性，以便增加水溶性 ，减少其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出，但也有 个别物质经生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强 如磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性 环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物时给一定量 的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶 (2)反应的多样性：氧化、还原、水解、结合 (3)反应的连续性：两相反应
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二、药物代谢转化概述 1、药物代谢转化的概念 药物的代谢转化又名药物的生物转化，药物及 其他非营养物质在体内代谢转化的过程,多数药物 经转化成为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易 于排泄的物质 2、药物代谢转化的部位 药物代谢转化主要是在肝进行的,有些药物在肾 脏、肺脏或小肠粘膜上皮细胞等肝外组织进行
SG OH
谷胱甘肽结合物
B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化 芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成 醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛 脱氢酶催化下进行，以NAD+为辅酶
羟化酶醇脱氢酶ຫໍສະໝຸດ 醛脱氢酶R-CH3
R-CH2OH
R-CHO
R-COOH
巴比妥酸衍生物5位碳上的侧链烃基的羟化 大黄酚和甲苯磺丁脲的甲基羟化生成羟甲基,羟甲 基进一步氧化成醛基，后者进一步氧化成羧基,中间产 物醛不已分离 醇氧化成醛和醛进一步氧化成羧酸在胞液由一般的 醇脱氢酶和醛脱氢酶催化下进行，脱下的氢由NAD+接受
多芳香烃：3、4-苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等加单 氧形成环氧化物有很强的致癌作用
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多环芳烃的生 物转化过程
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
非酶促反应 分子重排
OH
酚类
葡糖醛酸或硫酸结合物
O
环氧化物 （致癌物）
水化酶 水化
谷胱甘肽-S-环氧化物
GSH
转移酶
H OH H OH
二氢二醇衍生物
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3、药物代谢酶 催化药物在体内的代谢转化的酶系称为药 物代谢酶
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4、生物转化的特点 (1)解毒（失活）与致毒（激活）二重性 有的药物经生物转化活性、毒性降低，有的药物经 生物转化活性、毒性反而增强，如多芳香烃类：3、4苯并吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素等经加单氧氧化反应 生成环氧化物，具有强烈的致癌作用 生物转化的主要目的是增加极性，以便增加水溶性 ，减少其重吸收，有利于从肾脏或肝脏排出，但也有 个别物质经生物转化后水溶性反而降低，脂溶性增强 如磺胺类药物经乙酰化反应后水溶性降低，在酸性 环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物时给一定量 的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶 (2)反应的多样性：氧化、还原、水解、结合 (3)反应的连续性：两相反应
转运体的遗传药理学课件
Clin Cancer Res. 2006 Feb;12(3):854-9.
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
二、 ABCC2
1. ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2），或小管多种有机阴离子转运体（canalicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）；
功能意义研究
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848 C>T of OCT1 on the PK of metformin
Plasma metformin concentration (ng/ml)
2500.00 2000.00 1500.00
P=0.038
四、OATP1B1
OATP1B1全称有机阴离子转运多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基 因名SLCO1B1），特异性存在于肝脏，对多种内、外源性物质摄取 进入肝脏细胞具有重要作用 。
基因名称
染色体 定位
组织分布
SLCO1B1 12p12 窦状隙基底 侧肝细胞膜
底物
抑制剂
甲状腺激素（T4和 吉非罗奇，利福 T3），前列腺素E2， 平，HIV蛋白酶 甲氨喋呤, 普伐他丁, 抑制剂，黄酮类 西伐他汀，匹伐他汀，
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ABCC2与多药耐药
1. ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓 度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。
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二、 ABCC2
1. ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2），或小管多种有机阴离子转运体（canalicular multispecific organic anion transporter，cMOAT）；
功能意义研究
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848 C>T of OCT1 on the PK of metformin
Plasma metformin concentration (ng/ml)
2500.00 2000.00 1500.00
P=0.038
四、OATP1B1
OATP1B1全称有机阴离子转运多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基 因名SLCO1B1），特异性存在于肝脏，对多种内、外源性物质摄取 进入肝脏细胞具有重要作用 。
基因名称
染色体 定位
组织分布
SLCO1B1 12p12 窦状隙基底 侧肝细胞膜
底物
抑制剂
甲状腺激素（T4和 吉非罗奇，利福 T3），前列腺素E2， 平，HIV蛋白酶 甲氨喋呤, 普伐他丁, 抑制剂，黄酮类 西伐他汀，匹伐他汀，
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ABCC2与多药耐药
1. ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓 度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。
纳米药物载体入胞及转运ppt课件
1 内吞机制
网格蛋白介导内吞(CME)
• 最基本胞吞方式 • 研究最为透彻 • 动力蛋白依赖
受体介导的CME
150nm 100nm
表面受体：LDLR、EGFR、TfR、 Lectins
配体修饰的纳米粒及病毒颗粒
非受体介导的CME：液相胞吞
非特异性的电荷、亲疏水性作用引发胞吞 效率较受体依赖型低
Herve’ Hillaireau, Patrick Couvreur. Cell. Mol. Life Sci. 2009,966, 2873–2896 Ruth Duncan, et al. Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 2380−2402
组织器官
细胞
亚细胞
分子
靶向传递的不同层次
4
一 背景介绍 2 纳米药物传递系统
胞外传递
• 聚集、扩散、流体力学特性 • RES、血管、胞外基质
细胞传递
• 细胞膜：内吞 • 胞内转运、释放
细胞内吞、转运机制研究不断完善，进步与争议并存 纳米药物内吞、转运研究滞后
5
A.T. Florence, Journal of Controlled Release, 2012, 164, 115–124
Seminar II
纳米药物载体入胞及转运
——载体设计的机遇与挑战
：
1
主要内容
一 背景介绍 二 纳米药物入胞 三 纳米药物胞内转运 四 展望
2
一 背景介绍
1 纳米药物
纳米囊
胶束
纳米 药物
脂质体
聚合物
无机纳米
组成：载体+药物 尺寸：1-1000nm 静脉给药
弥补裸药缺陷
转运体
肝脏摄入
小肠吸收
胆汁分泌
药物转运体在体内的分布
肾脏排泌
转运体分类
根据对底物的转运方向，主要可以将转运体分为摄入转运体和外排转运体： 摄入转运体负责将内外源性物质摄入细胞内，包括有机阴离子转运多肽 家族（OATP）、有机阴离子转运体家族（OAT）、有机阳离子转运体家族 （OCT）。 外排型转运体主要是多药耐药蛋白（MDR）、多药耐药相关蛋白 （MRP）、乳腺癌耐药相关蛋白（BCRP）以及胆盐分泌蛋白（BSEP）等。
➢ 因此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。
ABCC2与多药耐药
1. ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓度和减轻细胞毒 作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。
2. ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系，高表达者化疗效果不佳，甚至 无效，而低表达则疗效较好。
3. ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞等癌细胞上过表达，是造成肿瘤细 胞多药耐药的主要原因之一。
4. 肿瘤细胞过表达ABCC2，促进化疗药物的排出可能是自我保护的一种方式 。
三、OATP1B1
OATP1B1全称有机阴离子转运多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基因名 SLCO1B1），特异性存在于肝脏，对多种内、外源性物质摄取进入肝脏细 胞具有重要作用 。
药物转运体
转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。
当药物代谢对药物体内过程影响较小 时，转运成为药动学特征的重要原因。 药物转运多是药物的透膜位移过程。
药物反应的个体差异
药物代谢酶
基因多态性 药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
转运体与药物研究PPT课件
药物透膜方式：
被动转运 (Passive transport) 载体介导转运 (Carrier-mediated transport) o 介导药物摄取 o 介导药物外排 膜动转运(Membrane mobile transport )
OUTLINE
1、转运体的分类 2、转运体的功能 3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
OUTLINE
1、转运体的分类 2、转运体的功能 3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
顶侧钠离子依赖型胆酸转运体
K K K, H U
BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞; B：脑； U：广泛分布; He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮 细胞；K： 肾
1.转运体的分类
质子/多肽转运体(POT)
hPepT1
寡肽转运体1
hPepT2
寡肽转运体2
A
Intestine
A
Intestine
随着人类基因组学与蛋白组学研究的进展，有研究预测人类约 15％的基因与转运体相关，估计Slc至少包括2300个成员。而现 在仅发现了仅不到10％，并且其中大部分的功能尚不明确。
1.转运体的分类
1.转运体的分类
缩写 可溶性物质载体(Slc)
NTCP OATP1A2 OATP1B1
OATP1B3
OCT1 OCT2 OAT1 MATE1 PGT ABST
转运体与药物研究
Transporters & Pharmaceutical Research
引言
转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。
当药物代谢对药物体内过程 影响较小时，转运成为药动 学特征的重要原因。 药物转运多是药物的透膜位 移过程。
被动转运 (Passive transport) 载体介导转运 (Carrier-mediated transport) o 介导药物摄取 o 介导药物外排 膜动转运(Membrane mobile transport )
OUTLINE
1、转运体的分类 2、转运体的功能 3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
OUTLINE
1、转运体的分类 2、转运体的功能 3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
顶侧钠离子依赖型胆酸转运体
K K K, H U
BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞; B：脑； U：广泛分布; He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮 细胞；K： 肾
1.转运体的分类
质子/多肽转运体(POT)
hPepT1
寡肽转运体1
hPepT2
寡肽转运体2
A
Intestine
A
Intestine
随着人类基因组学与蛋白组学研究的进展，有研究预测人类约 15％的基因与转运体相关，估计Slc至少包括2300个成员。而现 在仅发现了仅不到10％，并且其中大部分的功能尚不明确。
1.转运体的分类
1.转运体的分类
缩写 可溶性物质载体(Slc)
NTCP OATP1A2 OATP1B1
OATP1B3
OCT1 OCT2 OAT1 MATE1 PGT ABST
转运体与药物研究
Transporters & Pharmaceutical Research
引言
转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。
当药物代谢对药物体内过程 影响较小时，转运成为药动 学特征的重要原因。 药物转运多是药物的透膜位 移过程。
药物在体内的转运和代谢转化.ppt
5、肝在激素代谢中的作用
激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化，降解或
失去活性的过程称为激素的灭活。
* 主要方式：生物转化
二、肝脏疾患时可能出现的临床现 象及其产生原因
第二节
药物代谢转化作用
一、药物代谢转化的概念
生物转化是指非营养物质在体内，经过氧化、 还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物 质获得极性基团，增加水溶性，而易随胆汁 排出体外的过程。
H3COC N
SO2NH2
氨 苯 磺 胺
乙 酰 氨 苯 磺 胺
4、与谷胱甘肽结合反应
H
O H
谷 胱 甘 肽 S-转 移 酶
+ GSH
HSG OH H
环氧萘
S-二氢萘醇谷胱甘肽
5、甘氨酸结合反应
胆酸 ＋ 甘氨酸
甘氨胆酸
6、甲基化反应
S-腺苷同型半胱氨酸
CONH2 SAM
CONH2
N
甲基转移酶
+
N
CH3
内源：激素、胆色素、胺等 非营养性物质
外源：药物、毒物、食品添加剂等
药物的代谢转化即药物的生物转化 进行部位：肝（主要）、肠等
酶促反应类型的特点
多样性：氧化、还原、水解、结合 连续性：两相反应
第一相：氧化、还原、水解 第二相：结合
产物特性（结果、作用、意义）
极性加强 双重性：失活与激活
空腹状态 肝糖原分解↑
饥饿状态 以糖异生为主 ※脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖
2、肝在脂类代谢中的作用
作用：在脂类的消化、吸收、合成、分 解与运输均具有重要作用。
回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？
药学-第17章-药物在体内的转运及代谢变化PPT课件
-
32
3．生物转化中最常见的一种结合物是：
A. 乙酰基
B．甲基
C．谷胱甘肽 D．葡萄糖醛酸
E．硫酸
4．在生物转化中活性硫酸供体是：
A． H2S04 C．半胱氨酸
B．胱氨酸 D. 牛磺酸
E． 3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸
(PAPS)
-
33
5、参与生物转化的氧化反应的最重要 的酶是： A．胺氧化酶 B．加单氧酶 C、加双氧酶 D. 醇脱氢酶 E．水解酶
1. 药物吸收 2. 药物分布 3. 药物消除
-
38
五、对寻找新药的意义 1. 低效转化为高效 2. 短效转化为长效 3. 合成生理活性前体物 4. 其他
六、对某些发病机制的解释 七、为合理用药提供依据
-
39
第十七章 药物在体内的转运和代谢变化
-
1
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
一、药物体内过程
药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过 程的动态变化，称为药物的体内过程。
药物在体内吸收、分布及排泄过程称为药物转运 （trans-portation of drug） 药物的代谢变化过程称为生物转化
（biotransformation） 药物的代谢和排泄合称为消除（elimination）
-
27
5、谷胱甘肽结合： 卤代化合物和环氧化合物+ GSH
胞液谷胱甘肽S-转移酶
含GSH的结合产物 6、甘氨酸结合：
含羧基的外来化合物+甘氨酸
线粒体酰基转移酶
甘氨酸结合物
-
28
N 异烟肼
乙酰辅酶A
4. 谷胱甘肽结合反应
N 乙酰异烟肼
辅酶A
环氧萘
药物的跨膜转运ppt课件
2
Membrane
3
脂质双分子层
• 构成：由双嗜性脂质分子两两相对排列成 双分子层
• 脂质以磷脂类为主(总量的70%以上)、胆固 醇(一般低于30%)和少量糖脂。
• 2. 特点：液态（同层横向移动的流动性） 稳定性（可自动形成和维持，能承受较
大张力。） • 3. 功能：屏障作用和传递信息
4
蛋白质(55%)
3、F-type：由多亚基构成，位于细菌质膜，线粒体内膜
和植物细胞的类囊体膜上。顺H+浓度梯度转运质子。
利用释放的能量合成ATP，也叫H+-ATP合成酶。
21
ABC 超家族
• ABC超家族（ABC superfamily）:分布
广泛，庞大的蛋白家族，有两个跨膜结构域和 两个原生质侧的ATP结合区（ATP binding cassette），故名ABC转运器。
• 吞噬作用：胞吞物为固体。（单核、巨噬、 中性粒C）
• 吞饮作用：胞吞物为液体。（液相和受体 介导入胞）
29
• 液相入胞---指细胞外液及其所含的溶质连续 不断地进入胞内，是细胞本身固有的活动，进 入细胞的溶质量和溶质的浓度成正比。
• 受体介导入胞---指通过被转运物与膜受体的 特异结 合，选择性地促进其进入细胞的一种 入胞方式。
与生物电的形成密切相关； • 3.建立Na+浓度是能储备。是营养物质跨越
小肠和肾小管上皮细胞等跨膜主动转运的 能量来源。
25
原发性与继发性的比较
区别 转运方向 膜蛋白质 能量来源
举例
原发性
继发性
低浓度向高浓 低浓度向高浓
度转运
度转运
生物泵 转运体蛋白质
生物泵 钠泵等生物泵
Membrane
3
脂质双分子层
• 构成：由双嗜性脂质分子两两相对排列成 双分子层
• 脂质以磷脂类为主(总量的70%以上)、胆固 醇(一般低于30%)和少量糖脂。
• 2. 特点：液态（同层横向移动的流动性） 稳定性（可自动形成和维持，能承受较
大张力。） • 3. 功能：屏障作用和传递信息
4
蛋白质(55%)
3、F-type：由多亚基构成，位于细菌质膜，线粒体内膜
和植物细胞的类囊体膜上。顺H+浓度梯度转运质子。
利用释放的能量合成ATP，也叫H+-ATP合成酶。
21
ABC 超家族
• ABC超家族（ABC superfamily）:分布
广泛，庞大的蛋白家族，有两个跨膜结构域和 两个原生质侧的ATP结合区（ATP binding cassette），故名ABC转运器。
• 吞噬作用：胞吞物为固体。（单核、巨噬、 中性粒C）
• 吞饮作用：胞吞物为液体。（液相和受体 介导入胞）
29
• 液相入胞---指细胞外液及其所含的溶质连续 不断地进入胞内，是细胞本身固有的活动，进 入细胞的溶质量和溶质的浓度成正比。
• 受体介导入胞---指通过被转运物与膜受体的 特异结 合，选择性地促进其进入细胞的一种 入胞方式。
与生物电的形成密切相关； • 3.建立Na+浓度是能储备。是营养物质跨越
小肠和肾小管上皮细胞等跨膜主动转运的 能量来源。
25
原发性与继发性的比较
区别 转运方向 膜蛋白质 能量来源
举例
原发性
继发性
低浓度向高浓 低浓度向高浓
度转运
度转运
生物泵 转运体蛋白质
生物泵 钠泵等生物泵
药物代谢动力学精品PPT课件 (2)
③滤过，直径小于膜孔(分子量﹤100)水溶性药 物
借助膜两侧的流动静压和渗透压差通过膜孔
一、药物的跨膜转运
●
一、药物的跨膜转运
2.主动转运 药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运 需要载体，需要能量，有竞争性和饱和性
3.膜动转运 胞饮 胞吐
药物的体内过程
吸收
分布
排泄
生物转化
药物的体内过程
一、吸收 1.吸收是药物从用药部位进入血循环的过程 2.影响吸收的因素
血浆浓度的动态变化
3.时量曲线下面积（AUC) 反映药物进入体循环的相对量
4.生物利用度 ①药物吸收进入血液循环的速度和程度 A，进入体循环药量 D，给药剂量；
5.清除率（CL） ①单位时间内多少容积的药物从体内被消除 干净
写在最后
成功的基础在于好的学习习惯
The foundation of success lies in good habits
药物的体内过程
二.药物分布 药物从血循环系统到达细胞间液及细胞内
液的过程。影响包括 1.药物与血浆蛋白结合
药物 血浆蛋白
结合物
①结合型药物无药理活性 ②饱和性 ③竞争性 ④可逆性
药物的体内过程
2.局部器官的血流量，先向血流量大的器官 分布
3.药物与组织的亲和力，碘 甲状腺，钙 骨骼
4.药物的理化性质和体液的pH 脂溶性或水溶性小分子血易透过血管壁
3.胆汁生排物泄转：化肝肠循环
胆道
药物
无活性结合物
胆囊
肝脏
门静脉 肠道吸收
酶
原型药物
小肠
肠道
4.其他途径
第二节 血浆药物浓度动
态变化
（一）.时量，时效曲线
借助膜两侧的流动静压和渗透压差通过膜孔
一、药物的跨膜转运
●
一、药物的跨膜转运
2.主动转运 药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运 需要载体，需要能量，有竞争性和饱和性
3.膜动转运 胞饮 胞吐
药物的体内过程
吸收
分布
排泄
生物转化
药物的体内过程
一、吸收 1.吸收是药物从用药部位进入血循环的过程 2.影响吸收的因素
血浆浓度的动态变化
3.时量曲线下面积（AUC) 反映药物进入体循环的相对量
4.生物利用度 ①药物吸收进入血液循环的速度和程度 A，进入体循环药量 D，给药剂量；
5.清除率（CL） ①单位时间内多少容积的药物从体内被消除 干净
写在最后
成功的基础在于好的学习习惯
The foundation of success lies in good habits
药物的体内过程
二.药物分布 药物从血循环系统到达细胞间液及细胞内
液的过程。影响包括 1.药物与血浆蛋白结合
药物 血浆蛋白
结合物
①结合型药物无药理活性 ②饱和性 ③竞争性 ④可逆性
药物的体内过程
2.局部器官的血流量，先向血流量大的器官 分布
3.药物与组织的亲和力，碘 甲状腺，钙 骨骼
4.药物的理化性质和体液的pH 脂溶性或水溶性小分子血易透过血管壁
3.胆汁生排物泄转：化肝肠循环
胆道
药物
无活性结合物
胆囊
肝脏
门静脉 肠道吸收
酶
原型药物
小肠
肠道
4.其他途径
第二节 血浆药物浓度动
态变化
（一）.时量，时效曲线
药物在体内的过程和药代课件
• 4）增加剂量并不能缩短达到Css的时间。
•药物在体内的过程和药代
•30
药动学的基本概念
2. 零级消除动力学(zero order kinetics)：其特点为血浆中的药物在单位 时间内按恒量消除，其消除速率与血药 浓度无关。多为药量过大，超过机体最 大消除能力所致。其特点如下：
1）某些药物剂量过大，机体对其 消除能力有限，体内药物浓度以最大速 率衰减。其时量曲线以普通坐标表示时 为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线；
4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由
型药物增加。
•药物在体内的过程和药代
•11
药物的体内过程
（三）分布(distribution):
影响药物在体内分布的因素：
1. 药物的理化性质；
2. 体液的pH和药物的解离度；
3. 细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。
• 药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一 性酶—肝微粒体混合功能氧化酶。
•药物在体内的过程和药代
•13
药物的体内过程
• 肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶， 包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II （NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药 物的生物转化。
• 细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的 氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名。
• 肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其 活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠 等。
• 肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其 活性降低，如异烟肼、保泰松等。
•药物在体内的过程和药代
•16
药物的体内过程
（五）排泄(excretion)：
•药物在体内的过程和药代
•30
药动学的基本概念
2. 零级消除动力学(zero order kinetics)：其特点为血浆中的药物在单位 时间内按恒量消除，其消除速率与血药 浓度无关。多为药量过大，超过机体最 大消除能力所致。其特点如下：
1）某些药物剂量过大，机体对其 消除能力有限，体内药物浓度以最大速 率衰减。其时量曲线以普通坐标表示时 为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线；
4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由
型药物增加。
•药物在体内的过程和药代
•11
药物的体内过程
（三）分布(distribution):
影响药物在体内分布的因素：
1. 药物的理化性质；
2. 体液的pH和药物的解离度；
3. 细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。
• 药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一 性酶—肝微粒体混合功能氧化酶。
•药物在体内的过程和药代
•13
药物的体内过程
• 肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶， 包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II （NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药 物的生物转化。
• 细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的 氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名。
• 肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其 活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠 等。
• 肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其 活性降低，如异烟肼、保泰松等。
•药物在体内的过程和药代
•16
药物的体内过程
（五）排泄(excretion)：
药理学 4.药物代谢动力学 PPT课件
影响药物生物转化的因素
1．药酶的诱导 2．药酶的抑制 3．遗传的多态性
药物代谢酶的活性可被诱导或抑制
药酶诱导 (Induction)： 苯巴比妥、利福平，环境 污染物等
无诱导 苯巴比妥诱导
苯并芘诱导
药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药 物代谢酶被抑制。
一、药物的转运
药物的转运方式 药物的吸收、分布和排 泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物 膜的转运（跨膜转运）。 1. 被动转运(passive transport) 2. 主动转运(active transport) 3. 其他转运方式。
被动转运
1．被动转运 指药物自生物膜浓度高的一 侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括 简单扩散(simple diffusion)和滤过(filtration)。
四、生物利用度 bioavailability
F为血管外给药时，制剂中药物被吸收 进入体循环的程度（相对量）和速度。 (1)生物利用度的程度:
绝对生物利用度: F ＝
AUC(ev) AUC(iv)
×100％
×100%
相对生物利用度: F ＝
AUC(test)
AUC(standard)
主动转运
2．主动转运 指药物不依赖膜两侧浓度 差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓 度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的 高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运 或上山转运。 少数药物和生命活动的关键离子（如 Na+、Ca２+、K+）依赖机体特有的载体转 运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行 主动转运形成浓度势能。
二、药物的体内过程
(一)吸收 药物的吸收是指药物由 给药部位进入血液循环的过程。
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BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞；B：脑；U：广泛分布（肝、胎盘、心肺、肾、 脾、小肠）；He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；K： 肾
1.转运体的分类
ABC转运体
MRD1/P-gp BSEP MDR3 ABCA1 MRP1 MRP2 MRP3 MRP4 MRP5 MRP6
多药耐药基因/P-糖蛋白 胆盐分泌蛋白 多药耐药基因/P-糖蛋白
顶侧钠离子依赖型胆酸转运体
K K K, H U
BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞; B：脑； U：广泛分布; He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮 细胞；K： 肾
1.转运体的分类
质子/多肽转运体(POT)
hPepT1
寡肽转运体1
hPepT2
寡肽转运体2
A
Intestine
A
Intestine
转运体与药物研究
Transporters & Pharmaceutical Research
引言
转运(Transport):包括药物吸收、分布与排泄等过程。
当药物代谢对药物体内过程 影响较小时，转运成为药动 学特征的重要原因。 药物转运多是药物的透膜位 移过程。
引言
药物体内过程和药物效应产生多与药物的透膜 密切相关。
1.转运体的分类
可溶性物质载体(Solute Carriers, Slc) 已发现48个亚家族，364个成员。
ABC转运体(ABC Transporters) 已发现7个亚家族，49个成员。 其中P-糖蛋白（P-gp）属于B亚家族，MRPs属于C亚家族。
质子/寡肽转运体(POT) 现仅发现2个成员。
药物透膜方式：
被动转运 (Passive transport) 载体介导转运 (Carrier-mediated transport) o 介导药物摄取 o 介导药物外排 膜动转运(Membrane mobile transport )
OUTLINE
1、转运体的分类 2、转运体的功能 3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
多药耐药相关蛋白1 多药耐药相关蛋白2 多药耐药相关蛋白3 多药耐药相关蛋白4 多药耐药相关蛋白5 多药耐药相关蛋白6
ห้องสมุดไป่ตู้
A A A A BL A BL A
BL, A
U H H H, Si, Mo U H, Si, K H, CH K U U
BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞；B：脑；；K：肾；U：广泛分布（肝、胎盘、心 肺、肾、脾、小肠）；He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；Mo：单核细胞
OUTLINE
1、转运体的分类 2、转运体的功能 3、转运体的底物 4、药物研究中的转运体研究
随着人类基因组学与蛋白组学研究的进展，有研究预测人类约 15％的基因与转运体相关，估计Slc至少包括2300个成员。而现 在仅发现了仅不到10％，并且其中大部分的功能尚不明确。
1.转运体的分类
1.转运体的分类
缩写 可溶性物质载体(Slc)
NTCP OATP1A2 OATP1B1
OATP1B3
OCT1 OCT2 OAT1 MATE1 PGT ABST
全称
极性
组织分布
钠离子依赖性牛胆磺酸协转运多肽 有机阴离子转运多肽1A 2 有机阴离子转运多肽1B 1
BL
H
BL
H (very low), B
BL
H
有机阴离子转运多肽1B3
BL
H
有机阳离子转运体1
BL
H, He, M
有机阳离子转运体2
BL
有机阴离子转运体
BL
多药和毒化和物外排蛋白1
A
前列腺素转运体
BL