非肌层浸润性膀胱癌的灌注治疗进展
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的随访才能明确其疗效，而目前这些药物无论
０倍，而排出较慢，
能在肿瘤细胞中保持高浓度，减少每次灌注保 留时间，并且其能选择性作用于肿瘤细胞，减少 对正常组织的毒性。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ（４ｌ等将ＮＭＩＢ Ｃ患 者分成三组，进行ＴＨＰ（３０ｍｇ／３０ｍ１）灌注，分
别保留３０ｍｉｎ、１ｈ和２ｈ，发现三组间ＴＨＰ在肿
维持灌注相比诱导灌注能够再减少ｌ ４％的肿瘤 复发率【１２】。Ｓｈｅｌｌｅｙｔｌ４】的研究则对比了ＭＭＣ与
Ｂ
ＣＧ治疗中级别和高级别Ｔａ／Ｔ ｌ肿瘤方面的疗
Ｃ Ｇ才能显示
已足够，无需维持灌注Ｉ…，而中危和高危患者则 须维持灌注化疗。维持灌注化疗通常为每周１
次，持续４～８周，而后每月１次，持续６～１ ２个 月，但维持治疗究竟应持续多长时间、频率如
肿瘤发展，即肿瘤出现进展…。欧洲泌尿外科学 会（ＥＡＵ）将ＮＭＩＢＣ分为低危、中危和高危三 组，其中低危复发和进展几率分别为３７％与０％； 中危４５％与１．８％；高危５４％与ｌ ５％，Ｔｉｓ即属于 高危一组１３】。而欧洲癌症研究与治疗组织
（Ｅ Ｏ Ｒ Ｔ Ｃ）则制定了一个更为精细的评分系统，
３０ｍｌ水中，保持２ｈ。由于该药效果较差且副作用 大，现已少用。
４０ｍＬ水中，灌注保留时间２ｈ。 １．４ＮＭＩＢ Ｃ各种新型化疗药物灌注治疗 随着
研究的进展，各种新的灌注化疗药物不断涌现， 吉西他滨（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）是一种新型的脱氧胞苷类 似物，是一种药物前体，在细胞内转变成磷酸化 代谢物后发挥细胞毒作用，一项Ⅱ期临床研究
显示，在Ｂ Ｃ Ｇ治疗失败并拒绝行膀胱切除术的
通过Ｔ Ｕ Ｒ术后６周的Ｂ Ｃ Ｇ诱导灌注可以降 低肿瘤复发率２０％～６５％，平均４０％【１ ３ｌ，而ＢＣＧ
显降低。最近Ｇｅｅ等１”１的研究发现在Ｂ ＣＧ灌注 的同时服用阿司匹林能够明显提高患者的无瘤 生存率。Ｐａｎ等【２０】的研究也显示在灌注治疗时加
ＵＮＣＯＭＭＯＮ
ＤＩＳＥＡＳＥＳ
万方数据
低。在抗癌机制方面两者相似，均是通过直接嵌 入ＤＮＡ碱基对问抑制ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ，抑制 蛋白质合成，同时还能生成自由基增加其抗癌作 用。阿霉素与表柔比星的副作用主要是化学性膀
胱炎，发生率约占５０％，还有发热、胃肠道反应、 过敏反应等，并有个案报告有膀胱挛缩。阿霉素
用的膀胱内化疗药物，１９６ １年Ｖｅｅｎｅｍａ首次应用 噻替哌膀胱内灌注治疗，取得较好的抗肿瘤疗 效。噻替哌属烷化荆的一种，相对分子量ｌ ８９，其 能与细胞内ＤＮＡ碱基对结合，改变ＤＮＡ结构及 功能，影响癌细胞的分裂，对增殖细胞的各个时 期均有影响。但大部分对照研究发现其对ＮＭＩＢ
Ｃ
Ｃａｎｃｅｒ，ＮＭＩＢ Ｃ）和肌层侵润性膀胱癌两种，
１．２阿霉素类
阿霉素类药物属于蒽环类抗生素
抗癌药，包括阿霉素（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ，ＡＤＭ），表柔
比星（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ，ＥＰＩ）和吡柔比星（Ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ，
Ｔ Ｈ Ｐ）等，目前临床上多使用和远期复发及进
展的概率【１｜。 虽然ＮＭＩＢ Ｃ容易复发和进展，但是通过术
抑制肿瘤生长，并能通过使肿瘤细胞凋亡和坏 死来达到抗癌作用。并且吡柔比星进入肿瘤细 胞的速度快，是阿霉素的ｌ
７
活中起重要作用，并且该酶在部分（４０％）膀胱 肿瘤组织中活性较正常组织高，显示出此药物 具有一定的靶向作用。有研究显示低危、中危 ＮＭＩＢＣ患者在接受了６次４ｍｇ的ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ灌 注后２～４周内６７％（３０／４５）的患者获得了组织学 可证明的完全缓解【７】。多西他赛（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）为 紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和 分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿 瘤作用，一项Ｉ期临床研究显示，在ｌ ８位ＮＭＩＢＣ 复发的患者中，通过使用多西他赛为期６周的灌 注，５ ６％（１ ０／ｌ ８）的患者复查膀胱镜并活检均 未发现肿瘤存在，并且其毒副反应较低，显示了 多西他赛在膀胱灌注治疗方面的潜力（８】。虽然目 前膀胱灌注治疗的新药很多，但是由于膀胱肿 瘤的特点决定了各种药物必须经过长期而大量
ＮＭＩＢＣ是指肿瘤侵犯粘膜和（或）粘膜下层，未 侵犯肌层，以往称之为浅表性膀胱癌（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ
ｂｌａｄｄｅｒ
ｃａｎｃｅｒ，ＳＢＣ），在ＴＮＭ分期中属于Ｔｉｓ
（膀胱原位癌）、Ｔａ和Ｔ．期。大多数ＮＭＩＢ Ｃ都可 采用经尿道切除术（ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ， ＴＵＲ）治疗，但却极易复发，ＴＵＲ术后有１０％～ ６７％的患者在１２个月内复发，２４％～８４％的患者 ５年内复发…１。复发可能与新发肿瘤、原发肿瘤 切除不完全以及肿瘤细胞种植有关。并且在复
首先报道了膀胱灌注Ｂ
Ｃ
Ｇ能够预防与治疗膀胱
肿瘤，经过３０余年的研究，ＢＣＧ已成为ＮＭＩＢＣ
灌注治疗中最为有效的药物，不仅能够减低肿瘤 的复发，还能够减少肿瘤进展的风险，但其作用 机制军今仍未完全清楚，可能是通过免疫反应介 导。在使用Ｂ Ｃ Ｇ灌注时患者必须要有一个正常的 免疫系统才能达到最佳疗效，否则不仅疗效会下 降，副作用也会增加。Ｂ ＣＧ灌注分为术后诱导灌 注与维持灌注两种方式，其具体方案至今仍存在 很大争议。诱导灌注ｌ周１次，共６周，一般于 ＴＵＲ术后２周开始，由于Ｂ Ｃ Ｇ毒性较大故不能 术后立即灌注。而维持灌注则是在诱导灌注治疗
２
疗组２６
５
８位患者进展率为９．８％，非Ｂ
Ｃ
Ｇ治疗
组２２０５患者进腰率为ｌ ３．８％，Ｂ ＣＧ降低了２７％
的进展概率。在Ｂｏｈｌｅ等【１６】的荟萃分析中ＢＣＧ治 疗组ｌ ２７ ７位患者进展率为７．７％，而ＭＭ Ｃ治疗 组１１ ３３位患者进展率为９．４％，中位随访期２６个
月，Ｂ Ｃ Ｇ相比ＭＭ Ｃ降低了２３％的肿瘤进展率。
进展率，但仍存在一定争议，而膀胱灌注化疗则
不能降低肿瘤的进展率。Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ等【Ｉ ５】的荟攀分
析对比了ＢＣＧ治疗ＮＭＩＢＣ组与非ＢＣＧ治疗组
间进展率的区别，中位随访期３ ６个月，Ｂ Ｃ Ｇ治
比单纯ＴＵＲ组仪能降低３％的肿瘤复发率，提示 维持灌注治疗能够明显延长患者的无瘤生存时 间。虽然膀胱灌注化疗能够有效降低ＮＭＩＢ Ｃ的 复发率，但却不能降低肿瘤的进展率，因此对于 高危ＮＭＩＢＣ患者最好使用ＢＣＧ灌注免疫治疗。
星。阿霉素与表柔比星相对分子量均为５ ８ ０，表 柔比星为阿霉素的衍生物，两者区别仅是氨基糖
４
１端的羟基由顺式变成了反式，这种改变使得
后膀胱灌注治疗可以有效降低和延缓肿瘤的复 ：亟垫堡耋；叠：墨塑
档
ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＲＡＲＥ ＡＮＤ Ｖ０１．１６ Ｎｏ．４ ２００９
表柔比星的骨髓毒性和心脏毒性较阿霉素明显降
发者中ｌ ６％～２５％伴有恶性程度增加或向浸润性
效果较差，并且由于膀胱粘膜对于分子量＜２００的 物质可以通过自由扩散而吸收，噻替哌的毒副反
应较大，主要有白细胞减少８％～５４％、血小板减 少３％～３ １％、排尿刺激症状ｌ ２％～６９％。因此灌
注时必须密切监测血常规以了解不良反应情况。
ＴＨＴ术后早期灌注剂量为３０ｍｇ加入ｌ ５ｍｌ水中， 保留３０ｍｉｎ；维持灌注剂量３０～６０ｍｇ，加入１５～
综述
非肌层浸润性膀胱癌的灌注治疗进展
万磊－ 蔡志明ｚ
广东汕头５１５０３１； ２．北京大学深圳医院 １．汕头大学医学院，
发、进展，明显提高患者的牛存率与牛活质量，
Ｉ关键词】膀胱癌；非肌层侵润；灌注治疗
【中图分类号】Ｒ７３７．１４ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１ ００９—３２５７（２００９）０４—００４８－０５
瘤组织中浓度均无差别，提示对于Ｔ
Ｈ
Ｐ灌注保
留时间３０ｍｉｎ已经足够。此外还有资料显示２０
ｍｇ的ＴＨＰ与更高剂量的ＴＨＰ灌注，在预防膀
胱肿瘤复发上没有差异【５ｌ。ＴＨＰ的毒副作用主要
是膀胱刺激征及血尿，全身症状少见。常用灌注
剂量为３ ０ ｍ ｇ加入３ ０ ｍ ｌ水中，灌注保留时间
３０ｒａｉｎ。
１．３丝裂霉素Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ，ＭＭＣ）ＭＭＣ 也为抗生素类抗癌药物，相对分子量３ ３ ４，属于 烷化剂的一种，对多种肿瘤均有效果，其作用原
ＮＭＩＢＣ常用免疫灌注治疗 ２．１卡介苗（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ，ＢＣＧ）
ＢＣＧ是牛型结核杆菌的减毒株，１９７６年Ｍｏｒａｌｅｓ
两个荟萃分析均表明了Ｂ
Ｃ
Ｇ能够降低肿瘤的进
展率，ｆ日．都必须通过Ｂ Ｃ Ｇ维持灌注治疗方能起 效，单纯Ｂ Ｃ Ｇ诱导灌注与灌注化疗均不能有效 降低肿瘤进展率。 虽然Ｂ Ｃ Ｇ灌注治疗较灌注化疗效果更好，但 其毒副作用也更多，最主要的是膀胱刺激征和
首选灌注药物，但对采用何种灌注治疗方案仍存 在较大分歧【５｜。ＭＭ Ｃ的毒副作用主要是膀胱局部 反应，为尿急、尿频、尿痛、血尿、膀胱区不适 等，全身反应少见，但有约６％的患者会阴部及手 掌会出现皮疹。常用灌注剂量为４０ｍｇ加入２０～
分为术后早期灌注与维持灌注两种。早期灌注 是指在ＴＵＲ术后２４小时内进行１次化疗灌注，
效，发现仅在治疗高级别肿瘤时Ｂ
其优越性，中级别时效果与膀胱灌注化疗相同。 因此针对高危ＮＭＩＢＣ应首选ＢＣＧ治疗。在肿瘤 进展方面，不少研究认为Ｂ
Ｃ
Ｇ能够降低肿瘤的
何，目前尚未有统一说法，有待进一步研究。 Ｈａｌｌ等…ｌ的荟雒分析表明，在随访期为２～７年
时，ＭＭ Ｃ维持治疗组相比单纯ＴＵＲ组能够降 低ｌ ８％的ＮＭＩ Ｂ Ｃ复发率，而术后早期灌注组相
及表柔比星的常用灌注剂量为５０ｍｇ加入５０ｍｌ水 中，灌注保留时间２ｈ。 吡柔比星是新一代半合成蒽环类抗肿瘤药 物，相对分子量６６４，是任阿霉素的氨基糖４， 端增加了一个吡喃环，抗癌活性明显提高，可以 通过直接嵌入ＤＮＡ碱基对问干扰转录过程，阻 止ｍＲＮＡ合成，抑制ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ，干扰
ＤＮＡ合成，在细胞分裂的Ｇ２期阻断细胞周期，
其中时间非常苇要，如果灌注时间＞２ ４ ｈ，肿瘤
复发几率就会增加ｌ倍…】，
ｆ且怀疑存在膀胱穿孔
者不宜灌注，以避免化疗药物进入腹腔引起严
罕少疾病杂志
２００９年０８月第１６卷第４期
４９
万方数据
重的并发症。通过术后早期灌注化疗能够使肿 瘤的复发率降低３ ９％，对于评分为低危的
ＮＭＩＢ Ｃ患者进行ＴＵＲ术＋术后早期灌注化疗就
３０位ＮＭＩＢＣ患者中，使用吉西他滨治疗完全反 应率达到５ ０％，１年内无瘤牛存率为２ １％，提示 吉西他滨可以作为拒绝行膀胱切除术患者的一 种替代治疗【６】。Ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ（Ｅ０９）是ＭＭＣ的吲 哚苯眦类似物，也为无活性的前体药，必须通过 细胞内的还原酶才能激活。Ｄ Ｔ一黄递酶
（ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ）在ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ的激
后第３、６、ｌ ２、１ ８、２４、３０、３６个月分别进行ｌ
全身流感样症状，其巾膀胱刺激征约占９ １％，少
见的为血尿和结核菌感染等。并且患者年龄越
大，副作用也越多，这可能与老年人免疫系统功 能减弱有关，故有人建议７ ０岁以ｋ患者应慎用
Ｂ Ｃ Ｇ，８ Ｏ岁以上应禁用Ｂ Ｃ Ｇ。由于不少患者因
不能耐受Ｂ Ｃ Ｇ副作用Ｉ面放弃治疗，如何降其副
作用也成为我们必须要解决的问题，Ｃ０１０ｍｂｅｌ
等ｆ
【１
１７
Ｉ的研究显示加用氧氟沙星能够有效降低
ＢＣＧ的副作用而不影响其疗效。而Ａｇｒａｗａｌ等 ８】的研究显示采用ｌ／３常规剂量的Ｂ Ｃ Ｇ治疗 ＮＭＩＢ Ｃ，疗效与常规剂量相同，并且副作用明
周１次，共３周的免疫强化治疗。但由于Ｂ Ｃ Ｇ毒 性较大且维持灌注时间较长，约２／３的患者在前 ６个月就放弃治疗，仅有ｌ ６％的患者能够完成整 个疗程。但大部分学者认为Ｂ Ｃ Ｇ至少应维持灌注 １年方能有较佳的疗效。
理是使细胞的ＤＮＡ解聚，同时阻碍ＤＮＡ的复制，
随访时间还是治疗病例数均较小，需进一步临 床研究。 总之，膀胱灌注化疗药物种类繁多，但直到 目前为止也未发现哪种化疗药物更具优势，现
最为常用的药物是ＴＨＰ和ＭＭＣｌ９１。灌注的方法
从而抑制肿瘤细胞分裂，为细胞周期非特异性药
物。目前９ ５％的英国泌尿外科医师将ＭＭ Ｃ作为
因此在Ｔ Ｕ Ｒ术后进行膀胱灌注治疗是极为再要
的，目前的灌注治疗主要分为化疗药物灌注治
疗和免疫灌注治疗两种。
１
ＮＭＩＢＣ常用化疗药物灌注治疗 噻替哌是最早使
１．１噻替哌（Ｔｈｉｏｔｅｐａ，ＴＨＴ） 膀胱癌为泌尿生殖系统常见肿瘤，分为非肌 层浸润性膀胱癌（ｎｏｎ－ｍｕｓｃｌｅ
ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ
０倍，而排出较慢，
能在肿瘤细胞中保持高浓度，减少每次灌注保 留时间，并且其能选择性作用于肿瘤细胞，减少 对正常组织的毒性。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ（４ｌ等将ＮＭＩＢ Ｃ患 者分成三组，进行ＴＨＰ（３０ｍｇ／３０ｍ１）灌注，分
别保留３０ｍｉｎ、１ｈ和２ｈ，发现三组间ＴＨＰ在肿
维持灌注相比诱导灌注能够再减少ｌ ４％的肿瘤 复发率【１２】。Ｓｈｅｌｌｅｙｔｌ４】的研究则对比了ＭＭＣ与
Ｂ
ＣＧ治疗中级别和高级别Ｔａ／Ｔ ｌ肿瘤方面的疗
Ｃ Ｇ才能显示
已足够，无需维持灌注Ｉ…，而中危和高危患者则 须维持灌注化疗。维持灌注化疗通常为每周１
次，持续４～８周，而后每月１次，持续６～１ ２个 月，但维持治疗究竟应持续多长时间、频率如
肿瘤发展，即肿瘤出现进展…。欧洲泌尿外科学 会（ＥＡＵ）将ＮＭＩＢＣ分为低危、中危和高危三 组，其中低危复发和进展几率分别为３７％与０％； 中危４５％与１．８％；高危５４％与ｌ ５％，Ｔｉｓ即属于 高危一组１３】。而欧洲癌症研究与治疗组织
（Ｅ Ｏ Ｒ Ｔ Ｃ）则制定了一个更为精细的评分系统，
３０ｍｌ水中，保持２ｈ。由于该药效果较差且副作用 大，现已少用。
４０ｍＬ水中，灌注保留时间２ｈ。 １．４ＮＭＩＢ Ｃ各种新型化疗药物灌注治疗 随着
研究的进展，各种新的灌注化疗药物不断涌现， 吉西他滨（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）是一种新型的脱氧胞苷类 似物，是一种药物前体，在细胞内转变成磷酸化 代谢物后发挥细胞毒作用，一项Ⅱ期临床研究
显示，在Ｂ Ｃ Ｇ治疗失败并拒绝行膀胱切除术的
通过Ｔ Ｕ Ｒ术后６周的Ｂ Ｃ Ｇ诱导灌注可以降 低肿瘤复发率２０％～６５％，平均４０％【１ ３ｌ，而ＢＣＧ
显降低。最近Ｇｅｅ等１”１的研究发现在Ｂ ＣＧ灌注 的同时服用阿司匹林能够明显提高患者的无瘤 生存率。Ｐａｎ等【２０】的研究也显示在灌注治疗时加
ＵＮＣＯＭＭＯＮ
ＤＩＳＥＡＳＥＳ
万方数据
低。在抗癌机制方面两者相似，均是通过直接嵌 入ＤＮＡ碱基对问抑制ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ，抑制 蛋白质合成，同时还能生成自由基增加其抗癌作 用。阿霉素与表柔比星的副作用主要是化学性膀
胱炎，发生率约占５０％，还有发热、胃肠道反应、 过敏反应等，并有个案报告有膀胱挛缩。阿霉素
用的膀胱内化疗药物，１９６ １年Ｖｅｅｎｅｍａ首次应用 噻替哌膀胱内灌注治疗，取得较好的抗肿瘤疗 效。噻替哌属烷化荆的一种，相对分子量ｌ ８９，其 能与细胞内ＤＮＡ碱基对结合，改变ＤＮＡ结构及 功能，影响癌细胞的分裂，对增殖细胞的各个时 期均有影响。但大部分对照研究发现其对ＮＭＩＢ
Ｃ
Ｃａｎｃｅｒ，ＮＭＩＢ Ｃ）和肌层侵润性膀胱癌两种，
１．２阿霉素类
阿霉素类药物属于蒽环类抗生素
抗癌药，包括阿霉素（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ，ＡＤＭ），表柔
比星（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ，ＥＰＩ）和吡柔比星（Ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ，
Ｔ Ｈ Ｐ）等，目前临床上多使用和远期复发及进
展的概率【１｜。 虽然ＮＭＩＢ Ｃ容易复发和进展，但是通过术
抑制肿瘤生长，并能通过使肿瘤细胞凋亡和坏 死来达到抗癌作用。并且吡柔比星进入肿瘤细 胞的速度快，是阿霉素的ｌ
７
活中起重要作用，并且该酶在部分（４０％）膀胱 肿瘤组织中活性较正常组织高，显示出此药物 具有一定的靶向作用。有研究显示低危、中危 ＮＭＩＢＣ患者在接受了６次４ｍｇ的ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ灌 注后２～４周内６７％（３０／４５）的患者获得了组织学 可证明的完全缓解【７】。多西他赛（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）为 紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和 分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿 瘤作用，一项Ｉ期临床研究显示，在ｌ ８位ＮＭＩＢＣ 复发的患者中，通过使用多西他赛为期６周的灌 注，５ ６％（１ ０／ｌ ８）的患者复查膀胱镜并活检均 未发现肿瘤存在，并且其毒副反应较低，显示了 多西他赛在膀胱灌注治疗方面的潜力（８】。虽然目 前膀胱灌注治疗的新药很多，但是由于膀胱肿 瘤的特点决定了各种药物必须经过长期而大量
ＮＭＩＢＣ是指肿瘤侵犯粘膜和（或）粘膜下层，未 侵犯肌层，以往称之为浅表性膀胱癌（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ
ｂｌａｄｄｅｒ
ｃａｎｃｅｒ，ＳＢＣ），在ＴＮＭ分期中属于Ｔｉｓ
（膀胱原位癌）、Ｔａ和Ｔ．期。大多数ＮＭＩＢ Ｃ都可 采用经尿道切除术（ｔｒａｎｓｕｒｅｔｈｒａｌ ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ， ＴＵＲ）治疗，但却极易复发，ＴＵＲ术后有１０％～ ６７％的患者在１２个月内复发，２４％～８４％的患者 ５年内复发…１。复发可能与新发肿瘤、原发肿瘤 切除不完全以及肿瘤细胞种植有关。并且在复
首先报道了膀胱灌注Ｂ
Ｃ
Ｇ能够预防与治疗膀胱
肿瘤，经过３０余年的研究，ＢＣＧ已成为ＮＭＩＢＣ
灌注治疗中最为有效的药物，不仅能够减低肿瘤 的复发，还能够减少肿瘤进展的风险，但其作用 机制军今仍未完全清楚，可能是通过免疫反应介 导。在使用Ｂ Ｃ Ｇ灌注时患者必须要有一个正常的 免疫系统才能达到最佳疗效，否则不仅疗效会下 降，副作用也会增加。Ｂ ＣＧ灌注分为术后诱导灌 注与维持灌注两种方式，其具体方案至今仍存在 很大争议。诱导灌注ｌ周１次，共６周，一般于 ＴＵＲ术后２周开始，由于Ｂ Ｃ Ｇ毒性较大故不能 术后立即灌注。而维持灌注则是在诱导灌注治疗
２
疗组２６
５
８位患者进展率为９．８％，非Ｂ
Ｃ
Ｇ治疗
组２２０５患者进腰率为ｌ ３．８％，Ｂ ＣＧ降低了２７％
的进展概率。在Ｂｏｈｌｅ等【１６】的荟萃分析中ＢＣＧ治 疗组ｌ ２７ ７位患者进展率为７．７％，而ＭＭ Ｃ治疗 组１１ ３３位患者进展率为９．４％，中位随访期２６个
月，Ｂ Ｃ Ｇ相比ＭＭ Ｃ降低了２３％的肿瘤进展率。
进展率，但仍存在一定争议，而膀胱灌注化疗则
不能降低肿瘤的进展率。Ｓｙｌｖｅｓｔｅｒ等【Ｉ ５】的荟攀分
析对比了ＢＣＧ治疗ＮＭＩＢＣ组与非ＢＣＧ治疗组
间进展率的区别，中位随访期３ ６个月，Ｂ Ｃ Ｇ治
比单纯ＴＵＲ组仪能降低３％的肿瘤复发率，提示 维持灌注治疗能够明显延长患者的无瘤生存时 间。虽然膀胱灌注化疗能够有效降低ＮＭＩＢ Ｃ的 复发率，但却不能降低肿瘤的进展率，因此对于 高危ＮＭＩＢＣ患者最好使用ＢＣＧ灌注免疫治疗。
星。阿霉素与表柔比星相对分子量均为５ ８ ０，表 柔比星为阿霉素的衍生物，两者区别仅是氨基糖
４
１端的羟基由顺式变成了反式，这种改变使得
后膀胱灌注治疗可以有效降低和延缓肿瘤的复 ：亟垫堡耋；叠：墨塑
档
ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＲＡＲＥ ＡＮＤ Ｖ０１．１６ Ｎｏ．４ ２００９
表柔比星的骨髓毒性和心脏毒性较阿霉素明显降
发者中ｌ ６％～２５％伴有恶性程度增加或向浸润性
效果较差，并且由于膀胱粘膜对于分子量＜２００的 物质可以通过自由扩散而吸收，噻替哌的毒副反
应较大，主要有白细胞减少８％～５４％、血小板减 少３％～３ １％、排尿刺激症状ｌ ２％～６９％。因此灌
注时必须密切监测血常规以了解不良反应情况。
ＴＨＴ术后早期灌注剂量为３０ｍｇ加入ｌ ５ｍｌ水中， 保留３０ｍｉｎ；维持灌注剂量３０～６０ｍｇ，加入１５～
综述
非肌层浸润性膀胱癌的灌注治疗进展
万磊－ 蔡志明ｚ
广东汕头５１５０３１； ２．北京大学深圳医院 １．汕头大学医学院，
发、进展，明显提高患者的牛存率与牛活质量，
Ｉ关键词】膀胱癌；非肌层侵润；灌注治疗
【中图分类号】Ｒ７３７．１４ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１ ００９—３２５７（２００９）０４—００４８－０５
瘤组织中浓度均无差别，提示对于Ｔ
Ｈ
Ｐ灌注保
留时间３０ｍｉｎ已经足够。此外还有资料显示２０
ｍｇ的ＴＨＰ与更高剂量的ＴＨＰ灌注，在预防膀
胱肿瘤复发上没有差异【５ｌ。ＴＨＰ的毒副作用主要
是膀胱刺激征及血尿，全身症状少见。常用灌注
剂量为３ ０ ｍ ｇ加入３ ０ ｍ ｌ水中，灌注保留时间
３０ｒａｉｎ。
１．３丝裂霉素Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ，ＭＭＣ）ＭＭＣ 也为抗生素类抗癌药物，相对分子量３ ３ ４，属于 烷化剂的一种，对多种肿瘤均有效果，其作用原
ＮＭＩＢＣ常用免疫灌注治疗 ２．１卡介苗（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ，ＢＣＧ）
ＢＣＧ是牛型结核杆菌的减毒株，１９７６年Ｍｏｒａｌｅｓ
两个荟萃分析均表明了Ｂ
Ｃ
Ｇ能够降低肿瘤的进
展率，ｆ日．都必须通过Ｂ Ｃ Ｇ维持灌注治疗方能起 效，单纯Ｂ Ｃ Ｇ诱导灌注与灌注化疗均不能有效 降低肿瘤进展率。 虽然Ｂ Ｃ Ｇ灌注治疗较灌注化疗效果更好，但 其毒副作用也更多，最主要的是膀胱刺激征和
首选灌注药物，但对采用何种灌注治疗方案仍存 在较大分歧【５｜。ＭＭ Ｃ的毒副作用主要是膀胱局部 反应，为尿急、尿频、尿痛、血尿、膀胱区不适 等，全身反应少见，但有约６％的患者会阴部及手 掌会出现皮疹。常用灌注剂量为４０ｍｇ加入２０～
分为术后早期灌注与维持灌注两种。早期灌注 是指在ＴＵＲ术后２４小时内进行１次化疗灌注，
效，发现仅在治疗高级别肿瘤时Ｂ
其优越性，中级别时效果与膀胱灌注化疗相同。 因此针对高危ＮＭＩＢＣ应首选ＢＣＧ治疗。在肿瘤 进展方面，不少研究认为Ｂ
Ｃ
Ｇ能够降低肿瘤的
何，目前尚未有统一说法，有待进一步研究。 Ｈａｌｌ等…ｌ的荟雒分析表明，在随访期为２～７年
时，ＭＭ Ｃ维持治疗组相比单纯ＴＵＲ组能够降 低ｌ ８％的ＮＭＩ Ｂ Ｃ复发率，而术后早期灌注组相
及表柔比星的常用灌注剂量为５０ｍｇ加入５０ｍｌ水 中，灌注保留时间２ｈ。 吡柔比星是新一代半合成蒽环类抗肿瘤药 物，相对分子量６６４，是任阿霉素的氨基糖４， 端增加了一个吡喃环，抗癌活性明显提高，可以 通过直接嵌入ＤＮＡ碱基对问干扰转录过程，阻 止ｍＲＮＡ合成，抑制ＤＮＡ拓扑异构酶Ⅱ，干扰
ＤＮＡ合成，在细胞分裂的Ｇ２期阻断细胞周期，
其中时间非常苇要，如果灌注时间＞２ ４ ｈ，肿瘤
复发几率就会增加ｌ倍…】，
ｆ且怀疑存在膀胱穿孔
者不宜灌注，以避免化疗药物进入腹腔引起严
罕少疾病杂志
２００９年０８月第１６卷第４期
４９
万方数据
重的并发症。通过术后早期灌注化疗能够使肿 瘤的复发率降低３ ９％，对于评分为低危的
ＮＭＩＢ Ｃ患者进行ＴＵＲ术＋术后早期灌注化疗就
３０位ＮＭＩＢＣ患者中，使用吉西他滨治疗完全反 应率达到５ ０％，１年内无瘤牛存率为２ １％，提示 吉西他滨可以作为拒绝行膀胱切除术患者的一 种替代治疗【６】。Ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ（Ｅ０９）是ＭＭＣ的吲 哚苯眦类似物，也为无活性的前体药，必须通过 细胞内的还原酶才能激活。Ｄ Ｔ一黄递酶
（ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｄｉａｐｈｏｒａｓｅ）在ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ的激
后第３、６、ｌ ２、１ ８、２４、３０、３６个月分别进行ｌ
全身流感样症状，其巾膀胱刺激征约占９ １％，少
见的为血尿和结核菌感染等。并且患者年龄越
大，副作用也越多，这可能与老年人免疫系统功 能减弱有关，故有人建议７ ０岁以ｋ患者应慎用
Ｂ Ｃ Ｇ，８ Ｏ岁以上应禁用Ｂ Ｃ Ｇ。由于不少患者因
不能耐受Ｂ Ｃ Ｇ副作用Ｉ面放弃治疗，如何降其副
作用也成为我们必须要解决的问题，Ｃ０１０ｍｂｅｌ
等ｆ
【１
１７
Ｉ的研究显示加用氧氟沙星能够有效降低
ＢＣＧ的副作用而不影响其疗效。而Ａｇｒａｗａｌ等 ８】的研究显示采用ｌ／３常规剂量的Ｂ Ｃ Ｇ治疗 ＮＭＩＢ Ｃ，疗效与常规剂量相同，并且副作用明
周１次，共３周的免疫强化治疗。但由于Ｂ Ｃ Ｇ毒 性较大且维持灌注时间较长，约２／３的患者在前 ６个月就放弃治疗，仅有ｌ ６％的患者能够完成整 个疗程。但大部分学者认为Ｂ Ｃ Ｇ至少应维持灌注 １年方能有较佳的疗效。
理是使细胞的ＤＮＡ解聚，同时阻碍ＤＮＡ的复制，
随访时间还是治疗病例数均较小，需进一步临 床研究。 总之，膀胱灌注化疗药物种类繁多，但直到 目前为止也未发现哪种化疗药物更具优势，现
最为常用的药物是ＴＨＰ和ＭＭＣｌ９１。灌注的方法
从而抑制肿瘤细胞分裂，为细胞周期非特异性药
物。目前９ ５％的英国泌尿外科医师将ＭＭ Ｃ作为
因此在Ｔ Ｕ Ｒ术后进行膀胱灌注治疗是极为再要
的，目前的灌注治疗主要分为化疗药物灌注治
疗和免疫灌注治疗两种。
１
ＮＭＩＢＣ常用化疗药物灌注治疗 噻替哌是最早使
１．１噻替哌（Ｔｈｉｏｔｅｐａ，ＴＨＴ） 膀胱癌为泌尿生殖系统常见肿瘤，分为非肌 层浸润性膀胱癌（ｎｏｎ－ｍｕｓｃｌｅ
ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ