第八章-镇痛药
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❖ 麻醉性镇痛药——连续使用后易产生身体依赖性、 能成瘾癖的药品
❖联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物
毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
4
一、天然活性成分
5
1、吗啡的发现
❖ 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 ❖ 1805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 ❖ 1925年才阐明其化学结构 ❖ 1952年全合成成功 ❖ 1968年证明其绝对构型。
❖ 羟考酮, R = Me
15
3）其他部位的修饰
❖ 在双氢吗啡酮的5位引 入甲基得到米托帮 （Metopon），其镇 痛作用与成瘾性分化
较为显著，镇痛作用
比吗啡强3倍，而且成
瘾性小。
H3C
N 16
9
1
14
HO 3
13 15
O
6
CH3
O
米托帮
16
4）吗啡的N-CH3
Байду номын сангаас
❖ 吗啡的N-CH3去除后活性丧失；
一定的依赖性 ❖ 对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃 ❖ 结构比吗啡简单，更容易合成
左啡诺(Levorphanol), 镇痛作用约为吗啡的4倍
布托啡诺（Butophanol） 是μ受体拮抗剂，κ受体 激动剂，成瘾性小，具有
激动-拮抗双重作用 23
2、苯并吗喃类化合物
❖ 吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物 ❖ C、D环不是镇痛活性所必需的 ❖ 镇痛活性和成瘾性并不一定共存 ❖ 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较
19
❖ 将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化 合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇得到埃托 啡等，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R′延长而增大， R′为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增 长时，作用减弱
20
高效镇痛药
H3C N
COH3H
CH2CH2CH3
6
2、吗啡的化学结构
❖ 含5个手性中心（5R，6S，9R， 13S和14R），B/C环呈顺式， C/D环呈反式，C/E环呈顺式
❖ 3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 ❖ 6-醇羟基：中性，易脱水 ❖ 醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水 ❖ N-CH3：碱性，可用于成盐 ❖ 7,8-双键：可用于还原成饱和环
被大基团取代
N上甲基
活性下降，苯乙基吗啡除外
被烯丙基取代 烯丙吗啡（部分激动剂）
羟基吗啡酮 被烯丙基取代 纳洛酮 被环丙甲基取代 纳曲酮
专一拮抗剂
被环丁甲基取代 纳布啡，镇痛作用增加
17
4）吗啡的N-CH3
纳洛酮(Naloxone) 纳曲酮
18
5、从蒂巴因的结构修饰
蒂巴因
❖ 以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成 的化合物，其镇痛作用与吗啡相当
低的成瘾性和较小的依赖性
14
3）其他部位的修饰
❖ 在氢吗啡酮分子中14位 引入羟基称为羟吗啡酮 （Oxymorphone）镇痛 作用强于吗啡，但副作
用也增大；将羟吗啡酮
的3位羟基甲基化得到 羟考酮（Oxycodone）
1
RO 3
H3C N 16
9
HO 14
13 15
O
6O
❖ 羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强 于吗啡，但副作用也增大；
第八章 镇痛药
Analgesics
1
镇痛药（Analgesics）
❖Agents that decrease pain are referred to as Analgesics or as Analgetics.
❖There are a number of classes of drugs to be used to relieve pain.
键氢化还原，6位醇羟基
氧化成酮称为氢吗啡酮
（Hydromorphinone）， 镇痛作用为吗啡8-10倍；
1
将氢吗啡酮的3位羟基甲
基化得到氢可酮
（Hydrocodone）。
RO 3
H3C N 16
9
14
13 15
6
O
O
❖ 氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡8~10倍； ❖ 氢可酮: R = Me；
HO
O
OMe
2000-10000倍
埃托啡（Etorphine）
H3C N
COH3H
CH2CH2CH3
HO
O
OMe
1.2万倍
二氢埃托啡（Dihydroetorphine）
21
三、吗啡结构的简化 和合成镇痛药
22
1、吗啡烃类化合物
❖ 吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物 ❖ 比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和
12
2）吗啡6位醇羟基
❖ 吗啡6位醇羟基醚化或酯化 镇痛作用增强，成瘾性加 强。
❖ 将吗啡分子中两个羟基酯 化，其二乙酸酯称为海洛 因（Heroin，2.4倍）镇痛 作用强于吗啡。
❖ 异可待因 R = Me 5倍 ❖ 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍
海洛因
13
3）其他部位的修饰
❖ 将吗啡结构中7、8位双
7
吗啡的构象
B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式
8
3、吗啡的化学性质
1）吗啡的氧化
由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶 液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡 （Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine）、 N-氧化吗啡
伪吗啡
N-氧化吗啡
9
3、吗啡的化学性质
2）吗啡的脱水重排
H3C N
HCl或 H3PO4
H3C N
HO
O
OH
HNO3
HO
OH
阿朴吗啡
H3C
N H
吗啡在酸性水溶液 中加热，经脱水重 排，生成阿扑吗啡 （Apomorphine）， 其对呕吐中枢有显 著兴奋作用，临床 用作催吐剂
O
O
10
4、吗啡的结构改造 吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作 用 临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。
缺点是有成瘾性及呼吸抑制作用，故忌持续 应用。
11
1）吗啡3位酚羟基醚化
❖ 吗啡3位酚羟基醚化常 可导致镇痛活性降低, 临床上主要用于镇咳。
❖ 甲基化得到可待因 （Codeine, 15/100)
❖ 乙基化得到乙基吗啡 （Ethylmorphine, 10/100）
❖ 可待因 R = CH3， ❖ 乙基吗啡 R = C2H5，
2
镇痛药
❖ 是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消 除的药物
不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等 锐痛， 作用强
吗啡 合成镇痛药 吗啡样镇痛作用的肽类物质
又称为阿片类镇痛药药物（Opioid Analgesics）
3
麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics)
❖联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物
毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
4
一、天然活性成分
5
1、吗啡的发现
❖ 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 ❖ 1805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 ❖ 1925年才阐明其化学结构 ❖ 1952年全合成成功 ❖ 1968年证明其绝对构型。
❖ 羟考酮, R = Me
15
3）其他部位的修饰
❖ 在双氢吗啡酮的5位引 入甲基得到米托帮 （Metopon），其镇 痛作用与成瘾性分化
较为显著，镇痛作用
比吗啡强3倍，而且成
瘾性小。
H3C
N 16
9
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HO 3
13 15
O
6
CH3
O
米托帮
16
4）吗啡的N-CH3
Байду номын сангаас
❖ 吗啡的N-CH3去除后活性丧失；
一定的依赖性 ❖ 对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃 ❖ 结构比吗啡简单，更容易合成
左啡诺(Levorphanol), 镇痛作用约为吗啡的4倍
布托啡诺（Butophanol） 是μ受体拮抗剂，κ受体 激动剂，成瘾性小，具有
激动-拮抗双重作用 23
2、苯并吗喃类化合物
❖ 吗啡分子中去掉C、D环后的衍生物 ❖ C、D环不是镇痛活性所必需的 ❖ 镇痛活性和成瘾性并不一定共存 ❖ 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较
19
❖ 将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化 合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇得到埃托 啡等，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R′延长而增大， R′为正丙基时镇痛作用最强，为吗啡的59倍，碳链再增 长时，作用减弱
20
高效镇痛药
H3C N
COH3H
CH2CH2CH3
6
2、吗啡的化学结构
❖ 含5个手性中心（5R，6S，9R， 13S和14R），B/C环呈顺式， C/D环呈反式，C/E环呈顺式
❖ 3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 ❖ 6-醇羟基：中性，易脱水 ❖ 醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水 ❖ N-CH3：碱性，可用于成盐 ❖ 7,8-双键：可用于还原成饱和环
被大基团取代
N上甲基
活性下降，苯乙基吗啡除外
被烯丙基取代 烯丙吗啡（部分激动剂）
羟基吗啡酮 被烯丙基取代 纳洛酮 被环丙甲基取代 纳曲酮
专一拮抗剂
被环丁甲基取代 纳布啡，镇痛作用增加
17
4）吗啡的N-CH3
纳洛酮(Naloxone) 纳曲酮
18
5、从蒂巴因的结构修饰
蒂巴因
❖ 以蒂巴因为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成 的化合物，其镇痛作用与吗啡相当
低的成瘾性和较小的依赖性
14
3）其他部位的修饰
❖ 在氢吗啡酮分子中14位 引入羟基称为羟吗啡酮 （Oxymorphone）镇痛 作用强于吗啡，但副作
用也增大；将羟吗啡酮
的3位羟基甲基化得到 羟考酮（Oxycodone）
1
RO 3
H3C N 16
9
HO 14
13 15
O
6O
❖ 羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强 于吗啡，但副作用也增大；
第八章 镇痛药
Analgesics
1
镇痛药（Analgesics）
❖Agents that decrease pain are referred to as Analgesics or as Analgetics.
❖There are a number of classes of drugs to be used to relieve pain.
键氢化还原，6位醇羟基
氧化成酮称为氢吗啡酮
（Hydromorphinone）， 镇痛作用为吗啡8-10倍；
1
将氢吗啡酮的3位羟基甲
基化得到氢可酮
（Hydrocodone）。
RO 3
H3C N 16
9
14
13 15
6
O
O
❖ 氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡8~10倍； ❖ 氢可酮: R = Me；
HO
O
OMe
2000-10000倍
埃托啡（Etorphine）
H3C N
COH3H
CH2CH2CH3
HO
O
OMe
1.2万倍
二氢埃托啡（Dihydroetorphine）
21
三、吗啡结构的简化 和合成镇痛药
22
1、吗啡烃类化合物
❖ 吗啡分子中去掉D环（呋喃环）后的衍生物 ❖ 比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和
12
2）吗啡6位醇羟基
❖ 吗啡6位醇羟基醚化或酯化 镇痛作用增强，成瘾性加 强。
❖ 将吗啡分子中两个羟基酯 化，其二乙酸酯称为海洛 因（Heroin，2.4倍）镇痛 作用强于吗啡。
❖ 异可待因 R = Me 5倍 ❖ 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍
海洛因
13
3）其他部位的修饰
❖ 将吗啡结构中7、8位双
7
吗啡的构象
B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式
8
3、吗啡的化学性质
1）吗啡的氧化
由于吗啡结构中存在酚羟基，易被氧化。吗啡盐类水溶 液放置后，可被氧化而变色，生成毒性较大的双吗啡 （Dimorphine）或称之为伪吗啡（Pseudomorphine）、 N-氧化吗啡
伪吗啡
N-氧化吗啡
9
3、吗啡的化学性质
2）吗啡的脱水重排
H3C N
HCl或 H3PO4
H3C N
HO
O
OH
HNO3
HO
OH
阿朴吗啡
H3C
N H
吗啡在酸性水溶液 中加热，经脱水重 排，生成阿扑吗啡 （Apomorphine）， 其对呕吐中枢有显 著兴奋作用，临床 用作催吐剂
O
O
10
4、吗啡的结构改造 吗啡作用于阿片受体而发挥镇痛、镇咳、镇静作 用 临床主要用于抑制剧烈疼痛，亦用于麻醉前给药。
缺点是有成瘾性及呼吸抑制作用，故忌持续 应用。
11
1）吗啡3位酚羟基醚化
❖ 吗啡3位酚羟基醚化常 可导致镇痛活性降低, 临床上主要用于镇咳。
❖ 甲基化得到可待因 （Codeine, 15/100)
❖ 乙基化得到乙基吗啡 （Ethylmorphine, 10/100）
❖ 可待因 R = CH3， ❖ 乙基吗啡 R = C2H5，
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镇痛药
❖ 是对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消 除的药物
不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等 锐痛， 作用强
吗啡 合成镇痛药 吗啡样镇痛作用的肽类物质
又称为阿片类镇痛药药物（Opioid Analgesics）
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麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics)