镇痛药

μ-opioid agonist
Fentanyl, a phenylpiperidine derivative, is a potent opioid analgesic chemically related to pethidine and is primarily a μ-opioid agonist. Fentanyl is used as an analgesic, an adjunct to general anaesthetics, and as an anaesthetic for induction and maintenance.
As for Opioid Analgesics in general, as pentazocine has both opioid agonist and antagonist activity its effects may not be completely reversed by naloxone, but use of the latter is still recommended in pentazocine overdosage.
氢可酮
CH3
COCH3 COCH3 海洛因
COCH3 COCH3 羟考酮
N H
HO
O
OH
N-β-苯乙基去甲吗啡 14倍
（二）合成镇痛药
1、哌啶类
O O
哌替啶
典型的μ受体激动剂，镇痛作 用相当于吗啡的l／6～l／8，作 用时间较短
吗啡
N
N
O O
OH O OH
N
O O
O O
N
N
阿法罗定 作用与吗啡相当
由于吗啡的镇痛作用强，1833年在临床上吗 啡用于减轻或消除疼痛。
但是在使用中发现，以治疗剂量给药，就有呼 吸抑制，血压降低、恶心、呕吐、便秘及嗜睡等 不良反应，如多次连续使用，则易产生耐受和成 瘾的严重毒副作用。 为此，科学家开展了对吗啡结构的修饰和改造。
掌握重点
NCH3 NCH3 H
吗啡的结构特点与 结构优化的方法
Grignard试剂
C RO O OCH3
R‘ CH3
N
CH3 OH C CH2CH2CH3 CH3
HO
O 二氢埃托啡
OCH3
镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精 神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有 较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性 强，滥用潜力很大。
（五）内源性阿片样肽类
N B D A HO E O H C OH
H
HO
O
OH
HO NCH3 R
NCH3
美沙酮的结构，构 效关系，药理作用
O N
CO2C2H5
HO
N O
R
N
N R'
O R
R CH3 C2H5 H R’ H H
O R
'
O
R 可待因 乙基吗啡 异可待因
O R
R’
O
O
H C2H5
CH3
H H
H
氢吗啡酮 羟吗啡酮
HO
O O O O O H H H H H H H H H H2N C C N C C N C C N C C N C C OH CH2 H H CH2 CH2 HC CH3 CH3 OH
N B D A HO E O H C OH
HO O O NH2 HN N H O
O HN
NH
O
HO O
A
N HO H
1、简化吗啡结构发展的合成镇痛药和吗啡拮抗剂； 2、具有激动-拮抗双重作用、成瘾性低的拮抗性镇痛药； 3、高效镇痛药埃托啡等； 4、内源性阿片样镇痛活性多肽物质脑啡肽； 5、体内阿片受体及其亚型（μ、κ、δ、 ORL1 ）。
一 、镇痛药的发展
（一）吗啡结构修饰
N B D A HO E O H C OH N O OH OH
哌替啶
芬太尼 阿芬太尼 舒芬太尼 卡芬太尼
6.0
0.011 0.044
1
550 137 8500 17800
29.0
3.1 47.5 17.9 3.4
4.8
77 1080 25200 10000
0.00071
0.00034
N
O O O N O O
O
N
N OH
瑞芬太尼 μ受体激动剂 作用是芬太尼15-30倍
C9，C13和C14 的绝对构型与 天然吗啡相同，B／C环顺式， 与吗啡构象相似
N OH
HO
μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小
布托啡烷
4、苯吗喃类
N R
R=
C H2
H C
喷他佐辛
R=
C H2
H2 C
非那左辛
O C H2
HO
R=
C H2
H2 C
氟痛新
喷他佐辛，为κ受体激动剂，为μ受体弱拮抗剂镇痛作用约为吗 啡的1/6 非那左辛，为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍 氟痛新，镇痛作用强于喷他佐辛，并具有安定和肌肉松弛作用
N
CH2CH=CH2
HO
O 烯丙吗啡
OH
具有激动- 拮抗双重作用，可以拮抗吗啡的全部生理作用。 单独使用时具有镇痛作用，几乎无成瘾性，但在镇痛剂量下有 严重的焦虑、致幻等精神症状，不作为镇痛药物使用。
N
R
2、拮抗性镇痛药
N CH2 OH
CH3 CH3
HO R= R= CH2
环佐辛 喷他佐辛
HO 布托啡烷
Alfentanil
O N O O
Sufentanil
O N O
N
N N N N
N
S
Carfentanil
N O O O N
R' R N
O N
Phenylpiperidine derivative
Morphine
名称
ED50
(mg/kg)
相对强度
LD50
(mg/kg)
治疗指数 LD50/ED50
脑啡肽
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
P：169
O O O O O H H H H H H H H H H2N C C N C C N C C N C C N C C OH CH2 H H CH2 CH2 HC CH3 CH3 OH
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met
化学结构炯异
化学构象相似
倍他罗定 作用是吗啡的5倍
体内代谢生成有毒物质
O O N R
R＝ CH2CH2CH2HN R＝ CH2CH2
NH2
匹米诺定 阿尼利定
N H
HO
O
OH
N-β-苯乙基去甲吗啡 14倍
芬太尼
N
O
H N
O N
N
Fentanylum ( Fentanyl ) 芬太尼为μ阿片受体激动剂，镇痛作用 Chemical name: N-(1-Phenethyl-4-piperidyl) propionanilide Molecular formula: C22H28N2O =336.5 约为哌替啶的500倍，吗啡的80倍 CAS: 437-38-7 Ph. Eur.: A white or almost white polymorphic powder. Practically insoluble in water; freely soluble in alcohol
N B E H N O OH OH OH
A
HO
D O
C
现常用于镇痛的药物有两大类：
一类是抑制前列腺素合成的解热镇痛药（非甾体类 抗炎药） 另一类是与阿片受体作用的镇痛药。 通常说的镇痛药即指与阿片受体作用的镇痛药。
镇痛药研究方向
寻找副反应小、成瘾性低的镇痛药
Α Β Γ Γ Δ Ε Ζ Κ Μ
α alpha a:lf 阿尔法 β beta bet 贝塔 γ gamma ga:m 伽马 δ delta delt 德尔塔 ε epsilon ep`silon 伊普西龙 δ zeta zat 截塔 ε eta eit 艾塔 κ kappa kap卡帕 μ mu mju 缪
Morphine is the chief alkaloid of opium. It is now commonly obtained from whole opium poppies (Papaver somniferum) which are harvested as poppy straw; a concentrate of poppy straw is known as CPS. Pharmacopoeial description. Ph. Eur.: Colourless, silky needles, cubical masses or a white or almost white, crystalline powder. It is efflorescent in a dry atmosphere. Soluble in water and in glycerol; slightly soluble in alcohol. Protect from light.
第八章 镇痛药
第一节 镇痛药的发展
发展概况
阿片来自罂粟科植物。罂粟的未成熟蒴果被划破后可流出白色浆汁， 浆汁干燥为棕黑色膏状物，即阿片。内含生物碱、三萜类和甾类等成分。 1805年塞图尔从阿片中分离出吗啡，他们发现吗啡对人的中枢神经有一 种奇特的作用：先给人一个短暂的刺激，然后大脑会持续地麻痹一段时间， 在这段时间里，人就会感到飘飘然而不觉任何痛苦。 1923年确定了吗啡 的化学结构，1952年完成了吗啡的全合成。吗啡(Morphine)是鸦片中的 主要生物碱，在医学上，吗啡为麻醉性镇痛药，但久用可产生严重的依赖 性，一旦失去供给，将会产生流汗、颤抖、发热、血压升高、肌肉疼痛和 痉挛等明显的戒断症状。
H
HO
Owenku.baidu.com
OH
HO NCH3 R
NCH3
美沙酮的结构，构 效关系，药理作用
O N
CO2C2H5
HO
N O
R
（三）阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药
1、阿片受体拮抗剂
N CH2CH=CH2 OH
N CH2 OH
HO
O 纳洛酮
O
HO
O 纳曲酮
O
纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即对所有阿片受 体只有拮抗作用，无激动活性。
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln 1 5 10 15 17
强啡肽
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-
左旋吗啡：含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）， B／C环呈顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状 态时的构象成三维的“T”形。
17 16 10 11 1 2 3 4
N
9
15 14 12 13 5
H8
7 6
HO
O
OH
Chemical name: 7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol
Pentazocine
Chemical name: (2R*,6R*,11R*)-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11dimethyl-3-(3-ethylbut-2-enyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol Molecular formula: C19H27NO =285.4 CAS: 359-83-1
N CH2 CH3 C C(CH3)3
CH2CH=C(CH3)2
N CH2 OH
HO
O 纳布啡
OH
HO
O 丁丙诺啡
OH OCH3
（四）高效μ激动剂
N CH3 N CH3 O 甲基乙烯酮 Diels-Alder CH3O O OCH3 CH3O O CCH3 OCH3
蒂巴因
化合物1 N CH3 OH R=CH3, R'=烃基(CnH2n+1,n=1-6) R=CH3, R'=n-C3H7 R=H, R'=n-C3H7 化合物2 化合物3 埃托啡
5、氨基四氢萘类
HO
NH2
地佐辛 具有激动- 拮抗双重作用，成瘾性小
6、环己烷衍生物
OH O
曲马朵 除激动μ阿片受体外还通过抑制单胺重摄取阻断疼痛脉 冲传导，为中枢性镇痛药。用于中重度急、慢性疼痛。
N
掌握重点
NCH3 NCH3 H
吗啡的结构特点与 结构优化的方法
N B D A HO E O H C OH
羟甲芬太尼 动物模型，作用为芬太尼 58倍，为吗啡的15000倍
２. 苯基丙胺类或称氨基酮类
O N
N
O
左旋体镇痛作用强，为μ受体激动剂，作用与吗啡相当
O
N
O
O
O
N
也称达尔丰，其右旋体具有活性，镇痛作用为吗啡的1/15
3、吗啡喃类
N H
N
9
H
14 13
R
OH
B／C环呈顺式，C／D 环呈反式，与吗啡立体 结构相同
7,8 -脱氢-4,5环氧-17-甲基吗啡烷-3,6二醇
Molecular formula: C17H19NO3=285.3 CAS: 57-27-2 (anhydrous morphine); 6009-81-0 (morphine monohydrate)
Morphine Hydrochloride