表观遗传学 第三章 组蛋白修饰课件
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蛋白质的修饰和表达ppt课件
一般用变性剂如巯基乙醇，将二硫键还原 成游离的巯基，再通过巯基修饰的方法对 其进行修饰，如经过羧甲基化处理，以防 止重新氧化成二硫键。
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10
（五）其他侧链基团的修饰
1、组氨酸残基的咪唑基可以通过氮原子的 烷基化或碳原子的亲核取代来进行修饰。
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11
2、酪氨酸残基的修饰既可以是酚羟基的修 饰，也可以是芳香环上的取代反应。
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12
3、精氨酸残基含一个胍基，精氨酸残基的 强碱性，使其很难与大多数试剂发生修饰 反应，但可以和二羰基化合物发生反应。
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13
4、色氨酸吲哚基可以发生取代反应或者被 氧化裂解。N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）可以 使吲哚基团氧化成羟吲哚衍生物，但专一
性较差，酪氨酸残基也可与该试剂发生反 应。
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还可以保护蛋白质不易被蛋白酶水解。
修饰后，分子量增加，肾小球滤过减少。
这些均有助于蛋白质类药物循环半衰期的 延长。
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22
修饰时，先对PEG进行活化，活化的PEG 可与蛋白质分子侧链上的各种化学基团反
应而与蛋白质相偶联，蛋白质分子上与 PEG进行偶联பைடு நூலகம்基团主要是氨基、巯基和 羧基。
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16
（一）亲和标记
亲和标记是一类位点专一性的化学修饰， 试剂可以专一性标记于酶的活性部位上， 使酶不可逆的失活，因此又称为专一性的 不可逆抑制作用。
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17
这类抑制剂可分为两类：
一类是Ks型的不可逆抑制剂，它是根据底 物的结构设计的，它具有和底物结构相似 的结合集团，同时还具有和活性部位氨基 酸残基的侧链基团反应的活性基团。
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（五）其他侧链基团的修饰
1、组氨酸残基的咪唑基可以通过氮原子的 烷基化或碳原子的亲核取代来进行修饰。
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2、酪氨酸残基的修饰既可以是酚羟基的修 饰，也可以是芳香环上的取代反应。
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3、精氨酸残基含一个胍基，精氨酸残基的 强碱性，使其很难与大多数试剂发生修饰 反应，但可以和二羰基化合物发生反应。
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4、色氨酸吲哚基可以发生取代反应或者被 氧化裂解。N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）可以 使吲哚基团氧化成羟吲哚衍生物，但专一
性较差，酪氨酸残基也可与该试剂发生反 应。
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还可以保护蛋白质不易被蛋白酶水解。
修饰后，分子量增加，肾小球滤过减少。
这些均有助于蛋白质类药物循环半衰期的 延长。
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修饰时，先对PEG进行活化，活化的PEG 可与蛋白质分子侧链上的各种化学基团反
应而与蛋白质相偶联，蛋白质分子上与 PEG进行偶联பைடு நூலகம்基团主要是氨基、巯基和 羧基。
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（一）亲和标记
亲和标记是一类位点专一性的化学修饰， 试剂可以专一性标记于酶的活性部位上， 使酶不可逆的失活，因此又称为专一性的 不可逆抑制作用。
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这类抑制剂可分为两类：
一类是Ks型的不可逆抑制剂，它是根据底 物的结构设计的，它具有和底物结构相似 的结合集团，同时还具有和活性部位氨基 酸残基的侧链基团反应的活性基团。
分子遗传学表观遗传学课件
DNA甲基化的机制
DNA甲基化是一种常见的表观遗传修饰方式，通过甲基化酶的催化作用，在 DNA分子上添加甲基基团，从而影响基因的转录和表达。
组蛋修饰的作用
组蛋白修饰是通过酶催化和其他蛋白质相互作用改变组蛋白结构和功能的过程，调控基因的表达和染色质状态。
诱导多能干细胞的实验方法
诱导多能干细胞是通过改变细胞环境和基因表达方式，将成体细胞重新编程 为具备多能性的干细胞，可能用于再生医学和疾病治疗。
分子遗传学表观遗传学课 件
这份课件将深入介绍分子遗传学和表观遗传学的基本概念和原理，并探讨其 在疾病治疗和干细胞研究中的应用。
分子遗传学的介绍
分子遗传学是研究基因与生物表型之间关系的学科，通过分析DNA和RNA的结 构与功能，揭示遗传信息的传递和表达机制。
表观遗传学的介绍
表观遗传学关注的是基因活性可变的遗传现象，包括DNA甲基化和组蛋白修饰等，这些变化可以通过环境和生活方 式影响。
表观遗传学在疾病治疗中的前景
研究表明，表观遗传变化与许多疾病的发生和发展有关，例如癌症和神经系统疾病。通过干预表观遗传机制，我们 或许可以开发出新的治疗方法。
总结和讨论
本课件对分子遗传学和表观遗传学的主要概念和应用进行了介绍，并展望了 表观遗传学在未来的疾病治疗中的潜力。感谢您的关注和聆听。
表观遗传学 第三章 组蛋白修饰
表观遗传学第三章组 蛋白修饰
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目录 /目录
01
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04
组蛋白修饰的 酶类
02
表观遗传学概 述
05
组蛋白修饰的 作用机制
03
组蛋白修饰的 种类
06
组蛋白修饰与 疾病的关系
01 添加章节标题
02 表观遗传学概述
表观遗传学的定义
表观遗传学是研究基因型未发生变化但基因的表达却发生了可遗传变化的科学。 表观遗传学主要关注DN甲基化、组蛋白修饰和非编码RN等对基因表达的影响。 表观遗传学在生物体发育、肿瘤发生和神经科学等领域有广泛应用。 表观遗传学可以通过研究基因表达的可遗传变化来揭示遗传信息与环境因素之间的相互作用。
sirtuins两类具 有不同的生物学 功能和底物特异
性。
研究意义：组蛋 白去乙酰化酶在 多种生物学过程 中发挥重要作用 如细胞分化、肿 瘤发生等是当前 表观遗传学研究
的热点之一。
组蛋白甲基化酶
定义：能够催化组蛋白甲基化反应的酶类
作用机制：通过甲基化组蛋白的特定位点 调控基因的表达
种 类 ： 包 括H MTs 和 HM Ts e 等
研究意义：组蛋 白泛素化在表观 遗传学中具有重 要的研究意义对 于理解生物发育、 细胞分化和疾病 发生机制等方面 具有重要意义。
04 组蛋白修饰的酶类
组蛋白乙酰化酶
定义：组蛋白乙 酰化酶是一类能 将乙酰基团转移 至组蛋白特定位 点的酶
作用：调控基因 表达影响细胞分 化、发育和肿瘤 发生等过程
种 类 ： 包 括 H Ts 和 K Ts 等 不 同 亚 型具有不同的底 物特异性和功能
与其他修饰的关系：组蛋白磷酸化可以与其他修饰如甲基化、乙酰化等相互影响共同参与基 因表达的精细调控。
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组蛋白修饰的 酶类
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表观遗传学概 述
05
组蛋白修饰的 作用机制
03
组蛋白修饰的 种类
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组蛋白修饰与 疾病的关系
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02 表观遗传学概述
表观遗传学的定义
表观遗传学是研究基因型未发生变化但基因的表达却发生了可遗传变化的科学。 表观遗传学主要关注DN甲基化、组蛋白修饰和非编码RN等对基因表达的影响。 表观遗传学在生物体发育、肿瘤发生和神经科学等领域有广泛应用。 表观遗传学可以通过研究基因表达的可遗传变化来揭示遗传信息与环境因素之间的相互作用。
sirtuins两类具 有不同的生物学 功能和底物特异
性。
研究意义：组蛋 白去乙酰化酶在 多种生物学过程 中发挥重要作用 如细胞分化、肿 瘤发生等是当前 表观遗传学研究
的热点之一。
组蛋白甲基化酶
定义：能够催化组蛋白甲基化反应的酶类
作用机制：通过甲基化组蛋白的特定位点 调控基因的表达
种 类 ： 包 括H MTs 和 HM Ts e 等
研究意义：组蛋 白泛素化在表观 遗传学中具有重 要的研究意义对 于理解生物发育、 细胞分化和疾病 发生机制等方面 具有重要意义。
04 组蛋白修饰的酶类
组蛋白乙酰化酶
定义：组蛋白乙 酰化酶是一类能 将乙酰基团转移 至组蛋白特定位 点的酶
作用：调控基因 表达影响细胞分 化、发育和肿瘤 发生等过程
种 类 ： 包 括 H Ts 和 K Ts 等 不 同 亚 型具有不同的底 物特异性和功能
与其他修饰的关系：组蛋白磷酸化可以与其他修饰如甲基化、乙酰化等相互影响共同参与基 因表达的精细调控。
表观遗传学简述ppt课件.pptx
总结
表观遗传学信息提供了何时、何地、以何种方式去 执行DNA遗传信息的指令，它通过有丝分裂和减数 分裂将遗传信息从上一代传递给下一代。
决定表观遗传学过程的主要因素为DNA的甲基化、 组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控,这4个 因素的相互关系以及它们如何共同来调节染色质 结构还有待进一步研究。
甲基转移作用通常发生在 5′-胞嘧啶位置上, 具有调 节基因表达和保护DNA该 位点不受特定限制酶降解 的作用。
2、组蛋白修饰
组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白,是一类 小分子碱性蛋白质,有5种类型:H1、H2A、H2B、H3、 H4,它们富含带正电荷的碱性氨基酸,能够同DN中带 负电荷的磷酸基团相互作用。
小组成员及分工
谢吕欣：表观遗传学最新研究进展资料查找 陈绪：表观遗传学作用机制资料查找、PPT报告 庞锡泉：表观遗传学前沿方向资料查找 金丽菁：PPT制作、文献资料汇总整理
THANK YOU FOR WATCHING
染色质重塑是指 在能量驱动下核 小体的置换或重 新排列,它改变了 核小体在基因启 动子区的排列,增 加了基础转录装 置和启动子的可 接近性。染色质 重塑主要包括2 种类型:
依赖共 价结合 反应的 化学修
饰
利用ATP水解所产生的能量使核小体 结构发生如下4种突变：(1)核小体在 DNA上的滑动；（2）DNA和核小体的 解离；（3）将组蛋白八聚体从染色 质上去除；（4）组蛋白变异体和经 典组蛋白间的置换
表观遗传学的前沿研究与进展
1.非编码RNA的进展
随着复杂性的增加，非蛋白质编码序列日益成为多细 胞生物的基因组的主导者，其相反与蛋白质编码基因， 相当的稳定。它能够在大多数哺乳动物基因组，甚至 所有真核生物细胞和组织中表达，越来越多的证据表 明，非编码ＲＮＡ的表达涉及到基因表达的调控。
表观遗传学课件(带目录)
表观遗传学课件一、引言表观遗传学是研究基因表达调控机制的一门学科，它涉及到基因序列不发生变化，但基因表达却发生了可遗传的改变。
这种调控机制对于生物体的生长发育、细胞分化、疾病发生等过程具有重要作用。
本文将对表观遗传学的基本概念、调控机制及其在疾病中的应用进行详细阐述。
二、表观遗传学的基本概念1.基因表达调控：基因表达调控是指生物体通过一系列机制，控制基因在特定时间和空间的表达水平。
基因表达调控是生物体生长发育、细胞分化、环境适应等生命现象的基础。
2.表观遗传修饰：表观遗传修饰是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等机制调控基因表达的过程。
3.表观遗传学的研究内容：表观遗传学主要研究基因表达调控的分子机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA调控等。
三、表观遗传学的调控机制1.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的催化下，将甲基基团转移至DNA分子的过程。
DNA甲基化通常发生在基因的启动子区域，抑制基因表达。
2.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指在组蛋白分子上发生的一系列化学修饰，如乙酰化、磷酸化、甲基化等。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的结合状态，从而调控基因表达。
3.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使基因的表达状态发生改变的过程。
染色质重塑可以通过改变核小体结构、DNA甲基化、组蛋白修饰等方式实现。
4.非编码RNA调控：非编码RNA是指不具有编码蛋白质功能的RNA分子，包括miRNA、lncRNA、circRNA等。
这些RNA分子可以通过与mRNA结合、调控转录因子活性等方式调控基因表达。
四、表观遗传学在疾病中的应用1.癌症：表观遗传学在癌症研究中的应用主要涉及肿瘤发生、发展和治疗。
研究发现，癌细胞的表观遗传修饰模式发生改变，导致肿瘤相关基因的表达异常。
通过研究这些表观遗传修饰，可以为癌症的早期诊断、预后评估和治疗提供新靶点。
表观遗传学修饰—组蛋白修饰
表观遗传学修饰—组蛋白修饰（1.生物工程学院，天津300457；）摘要：表观遗传学对于生物性状的传递有重要的意义，而组蛋白修饰对于基因的转录、表达有极其重要的影响，比如甲基化、乙酰化、磷酸化等，这些组蛋白的修饰都对基因的表达有着不同的调控机制，本文间介了组蛋白修饰的几种类型及其机制，以及组蛋白修饰与肿瘤的关系。
关键词：表观遗传学；组蛋白修饰；甲基化；中图分类号：文献标志码：文章编号：1672-6510（0000）00-0000-00表换遗传学又称“拟遗传学”、“表遗传学”、“外遗传学”以及“后遗传学”，研究在没有细胞核DNA 序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变。
这些改变包括DNA的修饰(如甲基化修饰)、组蛋白的各种修饰等。
也指生物发育过程中包含的程序的研究。
在这两种情况下，研究的对象都包括在DNA序列中未包含的基因调控信息如何传递到下一代这个问题。
组蛋白的翻译后修饰不仅与染色体的重塑和功能紧密相关，而且在决定细胞命运、细胞生长以及致癌作用的过程中发挥着重要的作用[1]，如组蛋白磷酸化就在有丝分裂、细胞死亡、DNA损伤修复、DNA复制和重组过程中发挥着直接的作用[2]。
组蛋白的修饰主要包括：甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化等。
1组蛋白的修饰结构基础真核生物约146bp的DNA缠绕核心组蛋白八聚体（各两分子的H2A, H2B, H3, H4）构成了染色体的基本单位核小体，核小体再通过DNA 和组蛋白H1连接构成染色质纤维。
组蛋白不仅在染色体组装方面有着重要的作用，而且组蛋白的翻译后修饰在调控基因动态表达方面也有着重要的作用。
组蛋白翻译后修饰多发生在组蛋白的N-端尾部，包括甲基化、乙酰化、磷酸化、ADP-核糖基化、泛素化和小分子泛素化修饰[3]，这些修饰有助于其他蛋白质与DNA的结合，从而产生协同或者拮抗作用来调控基因转录。
例如，乙酰化使组蛋白尾部正电荷减少，从而削弱了与带负电荷DNA骨架的作用，而促进染色质呈开放状态[4],甲基化激活或抑制基因功能主要依赖于修饰的位点，主要与赖氨酸残基的单甲基化、双甲基化或三甲基化有关[5]。
组蛋白的修饰作用ppt课件
组蛋白的修饰作用
1
一、组蛋白的定义：
组蛋白是染色体的结构蛋白，与DNA构成核小体。它分为 H1、H2A、H2B、H3和H4等5种。
2
二、组蛋白的特征：
1、进化上的极端保守性： 其保守程度比较：H1<H2A 、H2B<H3 、H4；
2、无组织特异性： 鸟、鱼、两栖类的红细胞染色体不含H1而含H5，精细胞
DNA复制和重组过程发挥着直接的作用。组蛋白H1被细胞周期 蛋白依赖的激酶磷酸化是其主要的修饰作用。组蛋白H1的磷酸 化能够影响DNA二级结构的改变和染色体凝集状态的改变。另 外，组蛋白H1的磷酸化需要DNA复制，并且激活DNA复制的蛋 白激酶也促进组蛋白H1的磷酸化。因此，组蛋白H1的磷酸化与 DNA复制存在一个协同发生的机制。
12
直到1996年，James Brownell 和David Allis 成功的纯化和鉴定 了一种组蛋白乙酰转移酶（Histone acetyltransferase HAT ），该 酶是从供体乙酰辅酶A上将乙酰基团转移到核心组蛋白上。
进一步研究得出HAT的两种作用机制： 1）使组蛋白H1、H2A、H4的氨基末端乙酰化，形成α-乙酰丝氨 酸；通常组蛋白在细胞质内合成后输入细胞核之前发生这一修 饰作用。 2）在组蛋白H2A、H2B、H3 和 H4 的氨基末端区域的某些专一位 置形成N6-乙酰赖氨酸。通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上。如下 图1所示：
由组蛋白甲基化的特定模式识别及结合核小体的蛋白质共同产 生的，并进一步修饰染色质或直接影响转录。
2、组蛋白的甲基化对促进DNA甲基化具有一定的作用。 DNA甲基化在转录水平可影响基因表达、参与真核生物胚胎发 育调节、参与基因组印记和X染色体失活及影响DNA与蛋白质 的相互作用。
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一、组蛋白的定义：
组蛋白是染色体的结构蛋白，与DNA构成核小体。它分为 H1、H2A、H2B、H3和H4等5种。
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二、组蛋白的特征：
1、进化上的极端保守性： 其保守程度比较：H1<H2A 、H2B<H3 、H4；
2、无组织特异性： 鸟、鱼、两栖类的红细胞染色体不含H1而含H5，精细胞
DNA复制和重组过程发挥着直接的作用。组蛋白H1被细胞周期 蛋白依赖的激酶磷酸化是其主要的修饰作用。组蛋白H1的磷酸 化能够影响DNA二级结构的改变和染色体凝集状态的改变。另 外，组蛋白H1的磷酸化需要DNA复制，并且激活DNA复制的蛋 白激酶也促进组蛋白H1的磷酸化。因此，组蛋白H1的磷酸化与 DNA复制存在一个协同发生的机制。
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直到1996年，James Brownell 和David Allis 成功的纯化和鉴定 了一种组蛋白乙酰转移酶（Histone acetyltransferase HAT ），该 酶是从供体乙酰辅酶A上将乙酰基团转移到核心组蛋白上。
进一步研究得出HAT的两种作用机制： 1）使组蛋白H1、H2A、H4的氨基末端乙酰化，形成α-乙酰丝氨 酸；通常组蛋白在细胞质内合成后输入细胞核之前发生这一修 饰作用。 2）在组蛋白H2A、H2B、H3 和 H4 的氨基末端区域的某些专一位 置形成N6-乙酰赖氨酸。通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上。如下 图1所示：
由组蛋白甲基化的特定模式识别及结合核小体的蛋白质共同产 生的，并进一步修饰染色质或直接影响转录。
2、组蛋白的甲基化对促进DNA甲基化具有一定的作用。 DNA甲基化在转录水平可影响基因表达、参与真核生物胚胎发 育调节、参与基因组印记和X染色体失活及影响DNA与蛋白质 的相互作用。
表观遗传PPT课件
or silencing
RNA
源或入侵的核酸
RNA
piRNA Piwi-interacting 27~30nt 单链RNA
Piwi成员 调 控 染 色 质 结 构 和 转
RNA
座子沉默
LncRNA Long nocoding >200nt 单链RNA
调节X染色体失活和印
RNA
迹基因表达
非编码RNA干扰
表观遗传与疾病
表观遗传病(epigenetic diseases)包括中枢神 经系统发育紊乱、免疫性疾病、复杂代谢性疾 病和癌症等。
分类：一类是在发育的重新编程过程中造成的 特定基因表观遗传修饰的异常，也称表观突变 (epimutation)；另一类与表观遗传修饰的分子 结构与功能相关的蛋白质编码基因有关。
外源性dsRNAs通过转换成20~23 nt的siRNAs特异 性地沉默靶基因。
作用原理：利用指导链识别靶点RNA分子，随后 RNA诱导沉默复合体(RNA-induced silencing complex, RISC)可以通过抑制转录或翻译、促进异 染色质形成、以及加速RNA或DNA降解等机制，实 现对各种靶基因的表达调控。
基因组印迹的调控机制
以Prader-Willi 综合征(PWS)为例。
15q11-q13
错误表达导致启动子甲基化及沉默
表达缺失
注：上方为母源表达基因，下方为父源表达基因，箭头示基因转录方向。 实心方块示印迹中心，实心圆圈示甲基化。
表观遗传的调控功能
X染色体失活
Lyon假说：X 染色体失活发生在胚胎发育早期； 小鼠实验：受精期，雌性合子的两条X染色体均有活性，
表观遗传的调控功能
X染色体失活的调控机制
组蛋白的修饰ppt课件
组蛋白赖氨酸甲基化 组蛋白精氨酸甲基化
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4
组蛋白上的甲基化修饰
组蛋白赖氨酸甲基化 组蛋白精氨酸甲基化
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5
组蛋白赖氨酸甲基化修饰位点
组 蛋 白 赖 氨 酸 甲 基 化 主 要 发 生 在 组 蛋 白 H3 和H4上。目前研究较多的有6个位点, 其中 有5个存在于H3组蛋白,它们分别位于N-末端 (H3K4、H3K9、H3K27 和H3K36)和球状区域 中(H3K79),另一个位于H4组蛋白赖氨酸N 末 端的K20，还可发生在H1的N端。
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12
组蛋白精氨酸甲基化
催化组蛋白精氨酸去甲基酶主要有两个：一个是肽基精氨
酸去亚胺基酶4（peptide
arginine
deiminase
4,PADI/PAD4）,它能将蛋白质内单甲基化的精氨酸脱去加
甲基和亚胺基，进而转化为瓜氨酸，因此这一过程常被称
为ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚胺基化(demination)或瓜氨酸化（citrullination）
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14
组蛋白 赖氨酸甲基 化似乎是基 因表达调控 较为稳定的 修饰，作用 也较复杂。
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15
组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化 及DNA 甲基化的联系
关于组蛋白修饰与DNA甲基化之间的相互作用, 目 前 有 以 下 几 种 推 测 : 甲 基 化 的 CpG 连 接 蛋 白 (MBD)募集组蛋白去乙酰化酶复合物,使得组蛋 白尾端便于被HMTs甲基化;染色体上,组蛋白被 高度乙酰化,含有MBD的HMTs可直接结合组蛋白 并将其甲基化;甲基化的组蛋白尾端可募集 DNMTs,导致DNA甲基化,使基因长期沉默。
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组蛋白上的甲基化修饰
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组蛋白赖氨酸甲基化修饰位点
组 蛋 白 赖 氨 酸 甲 基 化 主 要 发 生 在 组 蛋 白 H3 和H4上。目前研究较多的有6个位点, 其中 有5个存在于H3组蛋白,它们分别位于N-末端 (H3K4、H3K9、H3K27 和H3K36)和球状区域 中(H3K79),另一个位于H4组蛋白赖氨酸N 末 端的K20，还可发生在H1的N端。
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组蛋白精氨酸甲基化
催化组蛋白精氨酸去甲基酶主要有两个：一个是肽基精氨
酸去亚胺基酶4（peptide
arginine
deiminase
4,PADI/PAD4）,它能将蛋白质内单甲基化的精氨酸脱去加
甲基和亚胺基，进而转化为瓜氨酸，因此这一过程常被称
为ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚胺基化(demination)或瓜氨酸化（citrullination）
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组蛋白甲基化与组蛋白乙酰化 及DNA 甲基化的联系
关于组蛋白修饰与DNA甲基化之间的相互作用, 目 前 有 以 下 几 种 推 测 : 甲 基 化 的 CpG 连 接 蛋 白 (MBD)募集组蛋白去乙酰化酶复合物,使得组蛋 白尾端便于被HMTs甲基化;染色体上,组蛋白被 高度乙酰化,含有MBD的HMTs可直接结合组蛋白 并将其甲基化;甲基化的组蛋白尾端可募集 DNMTs,导致DNA甲基化,使基因长期沉默。
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组蛋白修饰及其功能(乙酰化,甲基化,磷酸化等)(教学课件)
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7
3. 组蛋白的磷酸化
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8
组蛋白共价修饰间的关系
组蛋白的其他修饰方式 相对而言，组蛋白的甲基化修饰方式是最稳定的，所以最适合作为稳定的表观遗传信息。而 乙酰化修饰具有较高的动态，另外还有其他不稳定的修饰方式，如磷酸化、腺苷酸化、泛素 化、ADP核糖基化等等。这些修饰更为灵活的影响染色质的结构与功能，通过多种修饰方式 的组合发挥其调控功能。
谢谢大家
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14
专业 课件
12
组蛋白密码学说的完善： 1. 更好地开发新药。研究组蛋白密码对药物开发具有战略 意义，多种组蛋白修饰酶已成为相关疾病治疗的靶目标。比如，组蛋白去乙酰酶 （HDACs）抑制剂已应用于临床治疗多种肿瘤； 2. 深入探讨遗传调控和表观遗传调控相互作用的网络与不同生物学表型之间的关系； 3. 在控制真核基因选择性表达的网络体系内进一步深入理解染色质结构、调控序列以 及调控蛋白之间交互作用的内在机制； 4. 建立基因表达的调控网络数据库及其分析系统。总之，随着越来越多组蛋白核心结 构区域和修饰方式的确定，组蛋白密码在基因调控过程中的作用会越来越明确。
研究表明，组蛋白精氨酸甲基化是一种相对动态 的标记，精氨酸甲基化与基因激活相关，而H3和H4精 氨酸的甲基化丢失与基因沉默相关。相反，赖氨酸甲 基化似乎是基因表达调控中一种较为稳定的标记。
专业 课件
6
组蛋白甲基化的调节机制
1. H3-K9甲基化与异染色质的形成：人们曾针对异染色质的形成提出过一个模型:首先组蛋白 脱乙酰酶使H3中的K9、K14脱乙酰化,然后Suv39h1或Clr4对H32K9进行甲基化,H32K9的甲基 化再影响DNA的甲基化,随后甲基化的H32K9做为一个结合位点招募HP1或Swi6蛋白的定位, 最后HP1/Swi6通过它们的shadow染色质结合区域定位在C末端,进而形成异染色质的多聚体。 2. H32K9甲基化对常染色体中基因表达调控的影响： 3. 组蛋白其他位点上发生甲基化与基因表达的关系：大量实验表明H32K9甲基化的功能与基 因沉默有关，但其它位点甲基化可能存在激活转录作用。 4. 组蛋白甲基化与DNA甲基化：H32K9的甲基化可以直接或间接影响DNA 的甲基化，DNA 甲基化可能是组蛋白甲基化的间接结果
2024版表观遗传学(研究生课件)
表观遗传学(研究生课件)目录•表观遗传学概述•表观遗传现象及其机制•表观遗传学研究方法与技术•表观遗传学在生物学领域的应用•表观遗传学在医学领域的应用•表观遗传学前沿研究及未来展望PART01表观遗传学概述表观遗传学的定义与发展表观遗传学定义研究基因表达或细胞表现型的变化，在不改变DNA序列的情况下，通过可遗传的方式传递给后代。
发展历程从经典的遗传学理论到表观遗传学概念的提出，经历了对基因表达调控机制的逐步深入认识。
表观遗传学与遗传学的关系与经典遗传学的联系表观遗传学是遗传学的一个分支，研究基因表达的变化及其遗传规律。
与经典遗传学的区别表观遗传学强调基因表达的变化是可逆的，且受环境因素影响较大，而经典遗传学主要研究基因序列的遗传变异。
研究意义和应用前景研究意义揭示生物体基因表达调控的复杂机制，有助于深入理解生物多样性和复杂性。
应用前景在医学、农业、生物技术等领域具有广泛的应用前景，如疾病诊断与治疗、作物改良、生物制药等。
PART02表观遗传现象及其机制在DNA 分子中，通过添加甲基基团(-CH3)到胞嘧啶碱基上，形成5-甲基胞嘧啶的过程。
DNA 甲基化的定义参与基因表达的调控，维护染色体的稳定性，以及参与X 染色体失活等。
DNA 甲基化的作用移除DNA 分子上甲基基团的过程。
DNA 去甲基化的定义激活被甲基化沉默的基因，参与胚胎发育和细胞分化等过程。
DNA 去甲基化的作用DNA 甲基化与去甲基化组蛋白修饰的定义通过对组蛋白进行乙酰化、甲基化、磷酸化等共价修饰，改变染色质的结构和功能。
染色质重塑的定义通过改变染色质的结构和组成，使其从紧密的状态转变为松散的状态，从而暴露DNA序列并使其易于转录。
组蛋白修饰的作用参与基因表达的调控，影响DNA的复制、修复和重组等过程。
染色质重塑的作用参与基因表达的调控，影响细胞的分化和发育等过程。
组蛋白修饰与染色质重塑0102非编码RNA的定义不编码蛋白质的RNA分子，包括microRNA、siRNA、lncRNA等。
表观遗传学(共14张PPT)
第五页，共14页。
二、组蛋白修饰
❖ 组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。
❖ 组蛋白的N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其延 伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰 往往与基因的表达调控密切相关。
❖ 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修
饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能
▪ 非甲基化一般与基因活化相关联；
▪ 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相 关联。
第三页，共14页。
二、组蛋白修饰
组蛋白（histones）真核生
物体细胞染色质中的碱性蛋白质，
根 据 氨基酸成分和分子量不同，主 要分成5类H1、H2A、H2B、H3、H4， 由4种组蛋白H2A、H2B、H3和H4， 每一种组蛋白各二个分子，形成一 个组蛋白八聚体，约200bp的DNA分 子盘绕在组蛋白八聚体构成的核心 结构外面，形成了一个核小体。连 接相邻2个核小体的DNA分子上结合 了另一种组蛋白H1染色质就是由一 连串的核小体所组成。
❖RNA干扰是一种重要而普遍表观遗传的现象。
第十一页，共14页。
五、其他表观遗传机制
❖ 除DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和 RNA调控以外，还有遗传印迹、X染色体失活、 等。
❖ 遗传印迹、X染色体失活的本质仍为DNA甲基化 、组蛋白修饰、染色质重塑。
第十二页，共14页。
一、概述
❖染色质免疫沉淀技术
ISW复合物等，这些复
合物及相关蛋白均与转 录激活和抑制、DNA甲
基化、DNA修复及细 胞周期相关。
八聚体转移
八聚体滑动
第十页，共14页。
四、RNA调控
❖ RNA干扰（RNAi）作用是生物体内的一种通过双 链RNA分子在mRNA水平上诱导特异性序列基因 沉默的过程。
二、组蛋白修饰
❖ 组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。
❖ 组蛋白的N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其延 伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰 往往与基因的表达调控密切相关。
❖ 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修
饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能
▪ 非甲基化一般与基因活化相关联；
▪ 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相 关联。
第三页，共14页。
二、组蛋白修饰
组蛋白（histones）真核生
物体细胞染色质中的碱性蛋白质，
根 据 氨基酸成分和分子量不同，主 要分成5类H1、H2A、H2B、H3、H4， 由4种组蛋白H2A、H2B、H3和H4， 每一种组蛋白各二个分子，形成一 个组蛋白八聚体，约200bp的DNA分 子盘绕在组蛋白八聚体构成的核心 结构外面，形成了一个核小体。连 接相邻2个核小体的DNA分子上结合 了另一种组蛋白H1染色质就是由一 连串的核小体所组成。
❖RNA干扰是一种重要而普遍表观遗传的现象。
第十一页，共14页。
五、其他表观遗传机制
❖ 除DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、和 RNA调控以外，还有遗传印迹、X染色体失活、 等。
❖ 遗传印迹、X染色体失活的本质仍为DNA甲基化 、组蛋白修饰、染色质重塑。
第十二页，共14页。
一、概述
❖染色质免疫沉淀技术
ISW复合物等，这些复
合物及相关蛋白均与转 录激活和抑制、DNA甲
基化、DNA修复及细 胞周期相关。
八聚体转移
八聚体滑动
第十页，共14页。
四、RNA调控
❖ RNA干扰（RNAi）作用是生物体内的一种通过双 链RNA分子在mRNA水平上诱导特异性序列基因 沉默的过程。
组蛋白修饰及其功能(乙酰化,甲基化,磷酸化等)PPT演示幻灯片
分子效应：乙酰化可能通过对组蛋白电荷以及相互作用蛋 白的影响，增加组蛋白与DNA的排斥力，来调节基因转录。组 蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构 松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点 特异性结合，激活基因的转录。同时影响泛素与组蛋白的H2A 的结合，导致蛋白质的选择性降解。
9
10
组蛋白修饰的生物学意义
11
尤其是组蛋白乙酰化、甲基化修饰能为相关调控蛋白提供其在组蛋白上的附着位点，改变染色质结 构和活性。一般来说，组蛋白乙酰化能选择性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散，开放某 些基因的转录，增强其表达水平。而组蛋白甲基化既可抑制也可增强基因表达。乙酰化修饰和甲基 化修饰往往是相互排斥的。在细胞有丝分裂和凋亡过程中，磷酸化修饰能调控蛋白质复合体向染色 质集结。
组蛋白修饰及其功能
表观遗传学（epigentics）是研究不改变DNA序列而由于其外 部修饰引起的基因开放与否的学科，涉及的主要机制有DNA甲基 化、组蛋白修饰、基因印记、RNA干扰等。其中研究得最多是 DNA甲基化和组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化，这些修饰与活化或 失活染色质的结构形成相关。
染色质是由许多核小体组成的，大部分真核生物中有5种富含 碱性氨基酸的组蛋白，即H1，H2A，H2B，H3和H4。H2A，H2B， H3和H4各2个分子构成的8聚体是核小体的核心部分，H1的作用是 与线形 DNA结合以帮助后者形成高级结构。
研究表明，组蛋白精氨酸甲基化是一种相对动态 的标记，精氨酸甲基化与基因激活相关，而H3和H4精 氨酸的甲基化丢失与基因沉默相关。相反，赖氨酸甲 基化似乎是基因表达调控中一种
1. H3-K9甲基化与异染色质的形成：人们曾针对异染色质的形成提出过一个模型:首先组蛋白 脱乙酰酶使H3中的K9、K14脱乙酰化,然后Suv39h1或Clr4对H32K9进行甲基化,H32K9的甲基 化再影响DNA的甲基化,随后甲基化的H32K9做为一个结合位点招募HP1或Swi6蛋白的定位, 最后HP1/Swi6通过它们的shadow染色质结合区域定位在C末端,进而形成异染色质的多聚体。 2. H32K9甲基化对常染色体中基因表达调控的影响： 3. 组蛋白其他位点上发生甲基化与基因表达的关系：大量实验表明H32K9甲基化的功能与基 因沉默有关，但其它位点甲基化可能存在激活转录作用。 4. 组蛋白甲基化与DNA甲基化：H32K9的甲基化可以直接或间接影响DNA 的甲基化，DNA 甲基化可能是组蛋白甲基化的间接结果
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组蛋白修饰的生物学意义
11
尤其是组蛋白乙酰化、甲基化修饰能为相关调控蛋白提供其在组蛋白上的附着位点，改变染色质结 构和活性。一般来说，组蛋白乙酰化能选择性的使某些染色质区域的结构从紧密变得松散，开放某 些基因的转录，增强其表达水平。而组蛋白甲基化既可抑制也可增强基因表达。乙酰化修饰和甲基 化修饰往往是相互排斥的。在细胞有丝分裂和凋亡过程中，磷酸化修饰能调控蛋白质复合体向染色 质集结。
组蛋白修饰及其功能
表观遗传学（epigentics）是研究不改变DNA序列而由于其外 部修饰引起的基因开放与否的学科，涉及的主要机制有DNA甲基 化、组蛋白修饰、基因印记、RNA干扰等。其中研究得最多是 DNA甲基化和组蛋白乙酰化、组蛋白甲基化，这些修饰与活化或 失活染色质的结构形成相关。
染色质是由许多核小体组成的，大部分真核生物中有5种富含 碱性氨基酸的组蛋白，即H1，H2A，H2B，H3和H4。H2A，H2B， H3和H4各2个分子构成的8聚体是核小体的核心部分，H1的作用是 与线形 DNA结合以帮助后者形成高级结构。
研究表明，组蛋白精氨酸甲基化是一种相对动态 的标记，精氨酸甲基化与基因激活相关，而H3和H4精 氨酸的甲基化丢失与基因沉默相关。相反，赖氨酸甲 基化似乎是基因表达调控中一种
1. H3-K9甲基化与异染色质的形成：人们曾针对异染色质的形成提出过一个模型:首先组蛋白 脱乙酰酶使H3中的K9、K14脱乙酰化,然后Suv39h1或Clr4对H32K9进行甲基化,H32K9的甲基 化再影响DNA的甲基化,随后甲基化的H32K9做为一个结合位点招募HP1或Swi6蛋白的定位, 最后HP1/Swi6通过它们的shadow染色质结合区域定位在C末端,进而形成异染色质的多聚体。 2. H32K9甲基化对常染色体中基因表达调控的影响： 3. 组蛋白其他位点上发生甲基化与基因表达的关系：大量实验表明H32K9甲基化的功能与基 因沉默有关，但其它位点甲基化可能存在激活转录作用。 4. 组蛋白甲基化与DNA甲基化：H32K9的甲基化可以直接或间接影响DNA 的甲基化，DNA 甲基化可能是组蛋白甲基化的间接结果
组蛋白修饰资料教程
第三章 组蛋白修饰
DNA Packing
1. 如何将10,000公里长的蚕 丝(半径~10-5米)装入一个篮 球中。
2. 蚕丝的体积：3.14*10-3m3 3. 折叠、缠绕…
染色体上不同的区域
Euchromatin: 常染色质； Heterochromatin: 异染色质 E->H或H->E称为染色质重塑 (Chromatin Remodeling) 分子机理：DNA甲基化， 组蛋白修饰，染色质重塑复 合物的协同作用。
内容纲要
一、组蛋白的乙酰化 二、组蛋白的甲基化 三、组蛋白的磷酸化 四、组蛋白的泛素化 五、组蛋白的SUMO化 六、组蛋白密码
一、组蛋白的乙酰化
1. 通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上； 2. 可逆的生化反应：
A. Histone acetyltransferase，HAT (>30) B. Histone deacetylase, HDAC (18) 3. 分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋白与
joining(NHEJ) A) 完整的DNA序列； B)双链断裂； C) NHEJ因子: (D) 修复因子与(E) 染色质重塑因子； F) 染色质重塑的构型 G) 增大NHEJ局部浓度； H) 直至修复
HDACs
1. Class I：HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 (定位于细 胞核)
A. 基因转录活化 B. 基因转录沉默 C. X染色体失活 D. 异染色质致密状态(heterochromatin compaction)
精氨酸和赖氨酸甲基化的过程
赖氨酸甲基化
1. Mono-, di- or tri- methylation 2. H3K9 & H3K27的tri- methylation是沉默的异染色质的 主要特征 3. H3K9的di- methylation对于常染色质的基因表达是必 需的 4. H4K20的tri- methylation是癌症中的一个普遍现象 5. 有丝分裂期间，在动粒(centromere)附近的H3K9的
DNA Packing
1. 如何将10,000公里长的蚕 丝(半径~10-5米)装入一个篮 球中。
2. 蚕丝的体积：3.14*10-3m3 3. 折叠、缠绕…
染色体上不同的区域
Euchromatin: 常染色质； Heterochromatin: 异染色质 E->H或H->E称为染色质重塑 (Chromatin Remodeling) 分子机理：DNA甲基化， 组蛋白修饰，染色质重塑复 合物的协同作用。
内容纲要
一、组蛋白的乙酰化 二、组蛋白的甲基化 三、组蛋白的磷酸化 四、组蛋白的泛素化 五、组蛋白的SUMO化 六、组蛋白密码
一、组蛋白的乙酰化
1. 通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上； 2. 可逆的生化反应：
A. Histone acetyltransferase，HAT (>30) B. Histone deacetylase, HDAC (18) 3. 分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋白与
joining(NHEJ) A) 完整的DNA序列； B)双链断裂； C) NHEJ因子: (D) 修复因子与(E) 染色质重塑因子； F) 染色质重塑的构型 G) 增大NHEJ局部浓度； H) 直至修复
HDACs
1. Class I：HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 (定位于细 胞核)
A. 基因转录活化 B. 基因转录沉默 C. X染色体失活 D. 异染色质致密状态(heterochromatin compaction)
精氨酸和赖氨酸甲基化的过程
赖氨酸甲基化
1. Mono-, di- or tri- methylation 2. H3K9 & H3K27的tri- methylation是沉默的异染色质的 主要特征 3. H3K9的di- methylation对于常染色质的基因表达是必 需的 4. H4K20的tri- methylation是癌症中的一个普遍现象 5. 有丝分裂期间，在动粒(centromere)附近的H3K9的
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ED, glutamate/aspartate-
rich region;
SM, serine/methionine-rich 学习交流PPT
18
HAT识别底物的分子机制
r A. ‘hit-and-run’
model； r B. & C. attract-and-
hit’ models
r D. ‘targeted action’ model
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13
组蛋白的乙酰化
r 中和赖氨酸的正电荷，C=O具有一定的负电，能够增加
与DNA的斥力，使得DNA结构变得疏松，从而导致基因
的转录活化
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心做bioo
生物w秀w- 专.b w
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14
HATs：转乙酰基酶
生物.com 心做bioo 生物w秀w- 专.b w
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秀 r E. ‘relay’ model: 两个 - 专.b w HAT先后修饰底物
生物w r F. HIV Tat K50被p300 w 修饰后modomain)
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19
人类IFN-β基因的激活
A. DNA code: 序列模
物 om | A. Histone acetyltransferase，HAT (>30) 生 .c | B. Histone deacetylase, HDAC (18) 心做bioo r 3. 分子效应：中和赖氨酸上的正电荷，增加组蛋
白与DNA的排斥力
秀- 专.b w r 4. 生物学功能： 生物w | A. 基因转录活化 w | B. DNA损伤修复
而激活IFN-β
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20
蛋白质乙酰化调控基因转录
r A. 乙酰化转录因子，使之与DNA结 合能力增强；
r B. 转录因子活化的结构域招募HATs
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6
组蛋白修饰
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7
组蛋白修饰 (2)
生物.com 心做bioo 生物w秀w- 专.b w
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8
主要的功能基团
r Acetyl
r Methyl
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r Phosph生ory物l w秀w- 专.b w
表观遗传学
第三章 组蛋白修饰
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1
DNA Packing
r 1. 如何将10,000公里长的蚕
丝(半径~10-5米)装入一个篮
球中。
生物.com r 2. 蚕丝的体积：3.14*10-3m3
r 3. 折叠、缠绕…
心做bioo
生物w秀w- 专.b w
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2
染色体上不同的区域
r Euchromatin: 常染色质； r Heterochromatin: 异染色
体、甲基化模式 B. GCN5结合到启动 子/增强子上
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C. 修饰H4K8和H3K9 D. H3S10被RSK-2磷
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酸化，促使GCN5修
秀- 专.b w 饰H3K14 物 E. SWI/SNF的BRG1 生 w 特异性识别H4K8; w TFIID的TAFII250识
别H3K9和H3K14, 从
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11
内容纲要
r 一、组蛋白的乙酰化
r 二、组蛋白的甲基化 r 三、组蛋白的磷酸化
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r r
四五、、组组蛋蛋白白的的泛SU素M化O心化做bioo
r 六、组蛋生白物密w秀码w- 专.b w
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12
一、组蛋白的乙酰化
r 1. 通常发生在蛋白质的赖氨酸(K)上； r 2. 可逆的生化反应：
r 2. 异染色质：基因表达 沉默的区域，染色体结 构致密
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核小体 生物w秀w- 专.b w
学习交流PPT 常染色质
异染色质 4
组蛋白与核小体
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5
Histone variants
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p300/CBP
具有保守的HAT结构域
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16
Bromodomain
r 1. An acetyl-lysine
binding domain
r 2. HATs修饰底物之后 可能与底物上的乙酰 化赖氨酸结合
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生物w秀w- 专.b w
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17
HATs: MYST(MOZ-Ybf2/Sas3-Sas2-TIP60)
15
Gcn5/PCAF & p300/CBP
Gcn5/PCAF
Br, bromodomain;
物 om Nr, nuclear receptor生 .c interacting box; 做 oo CH, cysteine/histidine-
rich module;
秀 心 bi KIX, phospho-CREB - 专.b w interacting module; 物 Q, glutamine-rich 生 ww domain.
r Ubiquitin
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Epigenetic differences：monozygotic twins
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心做bioo
5m生C 物w秀w- 专.bH4 w乙酰化
H3 乙酰化
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10
组蛋白共价修饰的功能
r 基因转录、DNA损伤修复、DNA复制、染色体凝聚等
生物.com 心做bioo 生物w秀w- 专.b w
Chromo, chromodomain;
具有保守的MYST结构域
Ser, serine-rich domain; CH, cysteine/histidine-rich
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motif; H15, linker histones H1-
心做bioo
and H5-like domain;
秀- 专.b NEMM, N-terminal part of 物 w Enok, MOZ or MORF; 生 ww PHD, PHD zinc finger;
物 om 质 生 .c r E->H或H->称为染色质重塑
做 (Chromatin Remodeling) 心 bioo r 分子机理：DNA甲基化，
秀- 专 w .b 组蛋白修饰，染色质重塑复
合物的协同作用。
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3
常染色质与异染色质
r 1. 常染色质：基因表达
活跃的区域，染色体结 构较为疏松