药物毒理学生物药物安全性评价_PPT幻灯片
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药物研发中的毒理学评价与安全性研究
药物研发中的毒理学评价与安全性研究在药物研发过程中，毒理学评价和安全性研究是不可或缺的环节。
这些研究旨在评估候选药物对生物体的毒性以及确定其安全性，为药物的进一步开发和临床应用提供重要的依据。
本文将介绍药物研发中的毒理学评价和安全性研究的重要性、方法以及在不同阶段的应用。
毒理学评价是对药物潜在毒性的系统评价，旨在提供药物给药后可能引起的不良反应、毒性机制和剂量关系等信息。
其主要目标是确保新药物在使用过程中的安全性，避免对人体及环境造成潜在的危害。
毒理学评价通常包括体外试验和体内试验两个方面。
在体外试验方面，通常使用细胞实验和动物细胞体外毒性评价等方法。
细胞实验主要通过培养人类细胞，观察药物在细胞水平上是否产生毒性作用以及其对细胞功能的影响。
这些实验可以快速筛选药物候选者，有助于排除具有潜在毒性的药物。
另外，动物细胞体外毒性评价也可以通过以动物为模型，评估药物在细胞水平对不同细胞类型的毒性。
而在体内试验方面，常用的方法包括急性毒性实验和亚慢性毒性实验。
急性毒性实验主要评估给药后的急性毒性反应，包括观察动物行为和体征的变化、药物对不同器官的毒性作用等。
亚慢性毒性实验则通过连续给药一段时间，观察动物在药物作用下的生理和病理变化，评估药物对不同器官系统的长期毒性。
除了毒性评价外，药物的安全性研究也是非常重要的一环。
安全性研究通常包括药物代谢动力学、药物相互作用以及特殊人群的安全性评价等内容。
药物代谢动力学研究主要评估药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄，以及药物的半衰期、药物浓度与疗效之间的关系。
药物相互作用研究则评估药物与其他药物、食物或化合物之间的相互作用，了解其对药物吸收、代谢和排泄的影响。
特殊人群的安全性评价主要针对儿童、孕妇和老年人等特殊人群进行研究，以确保药物对这些人群的安全性。
毒理学评价和安全性研究在药物研发的不同阶段都扮演着重要的角色。
在药物发现的早期阶段，毒理学评价帮助筛选出具有潜在毒性的化合物，以保证后续研究的安全性。
药物对免疫系统的毒性作用-药物毒理学 ppt课件
反应；自身免疫性疾病
齐多夫定 AIDS治疗药 骨髓毒性大 体液免疫和细胞介导免疫作用 大麻素类 临床应用：青光眼；癌症患者化疗
时止吐 体液免疫和细胞介导免疫作用
4.免疫抑制的毒物 ➢ 工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、
苯并（a)芘等） ➢ 农药（有机磷等） ➢ 金属（铅、砷、汞、镉等）
当抗原多于抗体时，形成小的可溶性复合 物，不被吞噬，往往透过血管壁，沉积于 微血管或肾小球的基底膜上，在补体的协 同下，吸引中性粒细胞，吞噬复合物，这 些白细胞可释放水解酶，催化基底膜与胶 原纤维蛋白降解，造成组织炎症反应。
主要有：
白介素、干扰素、造血生长因子、肿 瘤坏死因子等
主要的细胞因子有：白细胞介素、干扰素、造血 生长因子、肿瘤坏死因子等。
二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediated
disease）
1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况
免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity） 3.影响因素：药物化学结构、给药途径和剂 量、及个体药代基因多态性。
植患者的预处理。 与DNA烷化作用而阻断细胞复制 免疫毒理学研究应用： 免疫抑制实验的阳性对照药 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答
糖皮质激素 淋巴细胞减少 抑制T细胞功能 硫唑嘌呤 应用于同种异体移植排斥反应 抑制嘌呤生物合成
环孢素A 骨髓性少见，但肝肾毒性大 选择性地抑制T细胞活化 临床应用：防治器官移植抗排斥
与该反应有关的免疫球蛋白有IgM和IgG类，
非那西丁→对氨苯乙醚通过羟化→高铁血 红蛋白→溶血，溶血的毒性代谢物，血红 蛋白氧化偶联红细胞膜蛋白修饰，造成红
齐多夫定 AIDS治疗药 骨髓毒性大 体液免疫和细胞介导免疫作用 大麻素类 临床应用：青光眼；癌症患者化疗
时止吐 体液免疫和细胞介导免疫作用
4.免疫抑制的毒物 ➢ 工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、
苯并（a)芘等） ➢ 农药（有机磷等） ➢ 金属（铅、砷、汞、镉等）
当抗原多于抗体时，形成小的可溶性复合 物，不被吞噬，往往透过血管壁，沉积于 微血管或肾小球的基底膜上，在补体的协 同下，吸引中性粒细胞，吞噬复合物，这 些白细胞可释放水解酶，催化基底膜与胶 原纤维蛋白降解，造成组织炎症反应。
主要有：
白介素、干扰素、造血生长因子、肿 瘤坏死因子等
主要的细胞因子有：白细胞介素、干扰素、造血 生长因子、肿瘤坏死因子等。
二、药源性免疫介导疾病 （drug-induced immune-mediated
disease）
1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况
免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity） 3.影响因素：药物化学结构、给药途径和剂 量、及个体药代基因多态性。
植患者的预处理。 与DNA烷化作用而阻断细胞复制 免疫毒理学研究应用： 免疫抑制实验的阳性对照药 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答
糖皮质激素 淋巴细胞减少 抑制T细胞功能 硫唑嘌呤 应用于同种异体移植排斥反应 抑制嘌呤生物合成
环孢素A 骨髓性少见，但肝肾毒性大 选择性地抑制T细胞活化 临床应用：防治器官移植抗排斥
与该反应有关的免疫球蛋白有IgM和IgG类，
非那西丁→对氨苯乙醚通过羟化→高铁血 红蛋白→溶血，溶血的毒性代谢物，血红 蛋白氧化偶联红细胞膜蛋白修饰，造成红
生药的安全性评价ppt医学课件
生药的安全性评价
1
第一节 生药内源性有害物质的检测 ▪ 一、生药主要内源性有害物质
1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分
2
1. 肝毒性成分
肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrro1izidine alkaloids ，HPAs) 是目前已知的植物性肝毒成 分，其共同结构特征是 1 , 2 位具双键的不饱和 necine 酯，如：
13
3、其它毒性成分
（2）阿托品类生物碱：白花曼 陀罗、茛菪、小天仙子等含 茛菪碱、东茛菪碱和阿托品 生物碱，其中毒机理主要为 抗M－胆碱能反应，对周围神 经则为抑制交感神经机能， 对中枢神经系统则为兴奋作 用，严重者转入中枢抑制致 嗜睡、昏迷。致死原因主要 是因脑中枢缺氧，脑水肿而 压迫脑干，使呼吸中枢抑制 或麻痹，呼吸和循环衰竭。14
24
3、其它毒性成分
▪ （4）强心苷类：
▪ 在医药上多用为强心药，夹
竹桃、罗布麻、万年青、杠柳 等中草药均含强心苷，中毒剂 量：①刺激延脑呕吐中枢，引 起胃肠道反应；②抑制窦房结， 并直接抑制心脏房室传导组织； ③增加心肌兴奋性，引起心率 失常，甚至室颤；④抑制脑细 胞对氧的利用；⑤减少肾脏血 流量。
▪ 1、黄曲霉素 ▪ 是黄曲霉和寄生曲霉产生的一类代谢
产物。可用薄层色谱法和高效液相色谱法 测定。 ▪ 2、二氧化硫 ▪ 药材加工时硫磺熏蒸处理，漂白、杀菌。 可用酸蒸馏碘滴定法和离子色谱法测定。
23
小结
▪ 本章主要学习生药中内源性及外源 性有害物质及其检测方法。内源性物 质主要肝毒性（如野百合碱）、和肾 毒性物质（如马兜铃酸），等；外源 性主要有重金属和有害元素。
16
（5）毒性成分为毒蛋白的中药
1
第一节 生药内源性有害物质的检测 ▪ 一、生药主要内源性有害物质
1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分
2
1. 肝毒性成分
肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrro1izidine alkaloids ，HPAs) 是目前已知的植物性肝毒成 分，其共同结构特征是 1 , 2 位具双键的不饱和 necine 酯，如：
13
3、其它毒性成分
（2）阿托品类生物碱：白花曼 陀罗、茛菪、小天仙子等含 茛菪碱、东茛菪碱和阿托品 生物碱，其中毒机理主要为 抗M－胆碱能反应，对周围神 经则为抑制交感神经机能， 对中枢神经系统则为兴奋作 用，严重者转入中枢抑制致 嗜睡、昏迷。致死原因主要 是因脑中枢缺氧，脑水肿而 压迫脑干，使呼吸中枢抑制 或麻痹，呼吸和循环衰竭。14
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3、其它毒性成分
▪ （4）强心苷类：
▪ 在医药上多用为强心药，夹
竹桃、罗布麻、万年青、杠柳 等中草药均含强心苷，中毒剂 量：①刺激延脑呕吐中枢，引 起胃肠道反应；②抑制窦房结， 并直接抑制心脏房室传导组织； ③增加心肌兴奋性，引起心率 失常，甚至室颤；④抑制脑细 胞对氧的利用；⑤减少肾脏血 流量。
▪ 1、黄曲霉素 ▪ 是黄曲霉和寄生曲霉产生的一类代谢
产物。可用薄层色谱法和高效液相色谱法 测定。 ▪ 2、二氧化硫 ▪ 药材加工时硫磺熏蒸处理，漂白、杀菌。 可用酸蒸馏碘滴定法和离子色谱法测定。
23
小结
▪ 本章主要学习生药中内源性及外源 性有害物质及其检测方法。内源性物 质主要肝毒性（如野百合碱）、和肾 毒性物质（如马兜铃酸），等；外源 性主要有重金属和有害元素。
16
（5）毒性成分为毒蛋白的中药
药物毒理学生物药物安全性评价
此试验。 • 免疫原性试验和保护力试验
佐剂
佐剂：非特异性免疫增强剂，可以增加抗原在体 内的潴留时间、增强机体对抗原的处理和提呈能 力或刺激淋巴细胞增殖分化，从而增强了机体对 抗原的免疫应答或引导特异的免疫反应。
使用佐剂的疫苗需在长期毒性试验、免疫原性试 验和保护力试验中设立模拟疫苗对照组。
疫苗类非临床安全研究注意问题
选择相关种属的动物，动物或模型对表达的基因 产物和基因转运系统的生物反应要与在人体上期 望出现的反应相关。 4. 给药途径：采用临床拟给药途径或类似于临床的 给药途径。
基因类药物非临床安全性评价
5.剂量选择：设置多个剂量组，包括从无明显毒性 反应到明显毒性反应剂量；设置阴性对照组；动 物种属间剂量的换算可根据体表面积和体重。
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
生物技术药物的发展现状
国外：
美国，生物技术产 业化，在世界上处于领 先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重 要的表达或生产系统。
欧盟国家，生物技 术工业紧跟美国，处于 蓬勃发展的开始阶段。
其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
58%
生物技术药物的发展现状
毒性实验前要完成免疫原性研究，确定相关 动物和免疫程序
考虑相关动物、免疫途径、剂量、暴露的频 率和时程、终点评价的时间
重点考虑免疫毒性，根据疫苗的特性确定免 疫学指标。
疫苗类非临床安全评价注意问题
• 一般不对剂量反应关系进行评价，但在前期 实验中要确定在动物中引起最高抗体反应的 剂量，尽可能选用临床拟用最高剂量。如果 注射的总体积受到限制，可以采用多点注射 的方式。
生物/基因类药物安全性评价
主讲人：
生物技术药物的定义
佐剂
佐剂：非特异性免疫增强剂，可以增加抗原在体 内的潴留时间、增强机体对抗原的处理和提呈能 力或刺激淋巴细胞增殖分化，从而增强了机体对 抗原的免疫应答或引导特异的免疫反应。
使用佐剂的疫苗需在长期毒性试验、免疫原性试 验和保护力试验中设立模拟疫苗对照组。
疫苗类非临床安全研究注意问题
选择相关种属的动物，动物或模型对表达的基因 产物和基因转运系统的生物反应要与在人体上期 望出现的反应相关。 4. 给药途径：采用临床拟给药途径或类似于临床的 给药途径。
基因类药物非临床安全性评价
5.剂量选择：设置多个剂量组，包括从无明显毒性 反应到明显毒性反应剂量；设置阴性对照组；动 物种属间剂量的换算可根据体表面积和体重。
时间: 2009-08-24 来源: 医药经济报
生物技术药物的发展现状
国外：
美国，生物技术产 业化，在世界上处于领 先地位。哺乳动物细胞 成为生物技术药物最重 要的表达或生产系统。
欧盟国家，生物技 术工业紧跟美国，处于 蓬勃发展的开始阶段。
其它国家 20%
欧盟 22%
美国 (北美)
58%
生物技术药物的发展现状
毒性实验前要完成免疫原性研究，确定相关 动物和免疫程序
考虑相关动物、免疫途径、剂量、暴露的频 率和时程、终点评价的时间
重点考虑免疫毒性，根据疫苗的特性确定免 疫学指标。
疫苗类非临床安全评价注意问题
• 一般不对剂量反应关系进行评价，但在前期 实验中要确定在动物中引起最高抗体反应的 剂量，尽可能选用临床拟用最高剂量。如果 注射的总体积受到限制，可以采用多点注射 的方式。
生物/基因类药物安全性评价
主讲人：
生物技术药物的定义
安全性评价及生殖毒性
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
2019/9/9
15
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性
药物特别容易损害DNA或影响快速生 长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。
DNA损害 蛋白质损伤
2019/9/9
34
二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH）
2019/9/9
35
三、女性生殖毒理学 女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
交配 受 胚胎形成及
2019/9/9
29
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性
作用。
2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或 功能畸形。
2019/9/9
30
4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺
陷发生率明显增加的物质。
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2019/9/9
12
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
2019/9/9
15
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或超敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性
药物特别容易损害DNA或影响快速生 长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸。
DNA损害 蛋白质损伤
2019/9/9
34
二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH）
2019/9/9
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三、女性生殖毒理学 女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
交配 受 胚胎形成及
2019/9/9
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一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性
作用。
2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。 3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或 功能畸形。
2019/9/9
30
4、致畸剂 具有致畸性并使出生缺
陷发生率明显增加的物质。
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
2019/9/9
12
长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
药物的安全性评价ppt课件
二、我国的新药研制情况
时间
数量（种）
速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
1.5
70年代
86
8.6
.
三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性
内容：1、确定药物的安全剂量范围
2、毒性表现和毒性作用部位
安全性评价的风险：
1、新药本身：认识不够、经验缺乏、超出现有 评价手段的预测能力。
.
后果
替马沙星
20世纪90 溶血性贫血、
年代
肾功能衰竭
盐酸苯丙胺醇 西立伐他汀钠
2000年以 来
2000年以 来
血压升高、 心律失常、 过敏
横纹肌溶解
.
影响范围
英国 英美等7个国家 美国、中国等 德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
J. A.m. Soc. Nephrol. 13: 431-436, 2002
Renal fibrosis
Normal kidney slide
.
Fibrosis kidney slide
五、生物/基因类药物的安全性
生物类药物：生化药物、生物技术药物和 生物制品
生物药物的特殊性 结构确证不完全性； 种属特异性； 多功能性； 免疫原性
物 微核试验与2-4周的药代动力学试验的结合评价
.
二、免疫毒理学评价问题
试验的重复性差 种株差异明显 免疫反应的复杂性和差异性 研究方法复杂 影响因素多
.
三、替代法的研究
“三R”：取代（replace）、减少 （reduce）、优化（refine）
药物安全性评价
❖ 结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
药物安全性评价
药物的基本要求
药物毒理学和安全性评价研究
药物毒理学和安全性评价研究药物毒理学是药物安全性评价的重要组成部分。
毒理学研究的目的是确定药物对人体的有害作用，包括毒性反应、副作用、毒性代谢等方面。
随着临床试验、药物研发的不断推进，药物的毒理学安全性评价越来越受到重视。
本文将从药物毒理学和安全性评价的角度出发，探讨相关的研究进展及其意义。
一、药物毒理学研究药物毒理学是一门综合学科，需要多个领域的知识支撑。
药物的毒性反应可能涉及到药物的化学成分、药理学效应、生物代谢、免疫学反应、遗传学和环境因素等多方面的因素。
毒理学研究的主要任务是确定药物毒性发生的机制、药物对组织器官的损伤及其程度以及损伤的可逆性等方面的问题。
现代毒理学研究主要包括预测、识别、监测和评价药物的毒性反应。
预测研究主要是通过计算机模拟、结构分析、基因芯片等技术手段预测药物分子的毒性作用。
识别研究主要是通过体内毒性试验及中毒症状的检测，来识别药物毒性的发生及病理学改变的种类和程度。
监测研究主要是通过分析、评价、监测药物对体内排泄、代谢的影响，发现药物在体内相应的代谢产物的产生与消除的情况。
评价研究主要是对药物毒性及药物毒性机理进行评价。
二、药物安全性评价药物安全性评价是为了保证药物的安全使用，在药物上市后的生命周期内对药物的安全性进行监测、评价和管理。
药物上市后的安全性评价包括不良反应监测、药物风险评估、安全性信号监测等方面的内容。
药物不良反应监测是通过收集、统计、分析药物使用过程中发生的不良反应，评估这些不良反应的严重程度和频率，并提供相关的预防措施和处理措施。
药物风险评估是为了评估药物使用过程中可能产生的风险和危险，包括潜在药物风险的识别、评价、预测其严重程度，以及制定和实施相应的预防和治疗措施。
安全性信号监测是指对药物安全性问题的监控。
药物安全性评价是药物研究中的一个非常重要的环节，可以为药物研发提供重要的参考和指导。
临床试验过程中，药物的毒性作用和安全性评价是决定药物是否能够上市的重要因素之一。
药物毒理学实验演示课件
350 ~ 1050克 >1050克
6. 注意事项
6.1 正确捉拿小白鼠，防止咬伤；
6.2 注意肌肉注射方法，给药剂量力求准确；
二. 实验原理
选择健康的实验动物，根据体重按随机分组方法， 根据LD50计算的设计原则将动物分成数个染毒组。一 次或24h后，观察动物所产生的警醒毒性反应及其严 重程度，中毒死亡的情况等，根据各组动物死亡数计 算半数致死量（LD50）。据此分析受试动物毒性反应 与剂量的关系，并根据LD50值对药物进行毒性分级。
表2：结果记录表
组别
注射浓度（mg/kg）
Hale Waihona Puke 动物数 死亡数 死亡率备注
1
1000
4
2
850
4
3
720
4
4
660
4
5
520
4
4. 计算LD50
4.1计算方法：目测机率单位法、加权机率单 位法(Bliss 法)、寇氏法、序贯法。
4.2 Bliss 法是目前推荐使用的方法。此法对 剂量分组无严格要求，不需要剂量组有0%和 100%死亡率，是目前公认最准确的测定方法。
安全范围 是指药物的最小有效量与最小中毒量之间的范围，它表示药 物的安全性，一般安全范围越大，用药越安全。药理学用上95%有效剂量 （ED95）到5%中毒剂量（LD5）的距离来表示。
实验一 急性毒性试验
• （一） 药物LD50的测定
一、实验目的
（1）理念——是药三分毒; （2）了解一些常规药物毒理学的试验方法， 及评价指标; （3）掌握药物急性毒性试验的试验设计方 法、LD50的测定及计算方法。
亚慢性毒性 是指实验动物连续多日接触较大剂量的外来化合物所出 现的中毒效应。所谓较大剂量，是指小于急性LD50的剂量。“多日”的确 切天数，至今尚无完全统一的认识。一般认为在环境毒理学与食品毒理学 中所要求的连续接触为3～6个月，而在工业毒理学中认为1～3月即可。
6. 注意事项
6.1 正确捉拿小白鼠，防止咬伤；
6.2 注意肌肉注射方法，给药剂量力求准确；
二. 实验原理
选择健康的实验动物，根据体重按随机分组方法， 根据LD50计算的设计原则将动物分成数个染毒组。一 次或24h后，观察动物所产生的警醒毒性反应及其严 重程度，中毒死亡的情况等，根据各组动物死亡数计 算半数致死量（LD50）。据此分析受试动物毒性反应 与剂量的关系，并根据LD50值对药物进行毒性分级。
表2：结果记录表
组别
注射浓度（mg/kg）
Hale Waihona Puke 动物数 死亡数 死亡率备注
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720
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4
660
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4. 计算LD50
4.1计算方法：目测机率单位法、加权机率单 位法(Bliss 法)、寇氏法、序贯法。
4.2 Bliss 法是目前推荐使用的方法。此法对 剂量分组无严格要求，不需要剂量组有0%和 100%死亡率，是目前公认最准确的测定方法。
安全范围 是指药物的最小有效量与最小中毒量之间的范围，它表示药 物的安全性，一般安全范围越大，用药越安全。药理学用上95%有效剂量 （ED95）到5%中毒剂量（LD5）的距离来表示。
实验一 急性毒性试验
• （一） 药物LD50的测定
一、实验目的
（1）理念——是药三分毒; （2）了解一些常规药物毒理学的试验方法， 及评价指标; （3）掌握药物急性毒性试验的试验设计方 法、LD50的测定及计算方法。
亚慢性毒性 是指实验动物连续多日接触较大剂量的外来化合物所出 现的中毒效应。所谓较大剂量，是指小于急性LD50的剂量。“多日”的确 切天数，至今尚无完全统一的认识。一般认为在环境毒理学与食品毒理学 中所要求的连续接触为3～6个月，而在工业毒理学中认为1～3月即可。
药物毒理学-药物的安全性评价试验方法1
1、生殖细胞的遗传损伤危害
• 对后代产生致死性或非致死性的影响。 非致死性效应表现为后代出现显性或隐 形遗传性疾病。
2、体细胞遗传损伤的危害
• 只影响接触到该诱变剂的个体。体 细胞突变可能与肿瘤、衰老有关。
•
二、遗传损伤的类型
• 基因突变：基因中DNA 序列的改变 • 染色体畸变：染色体结构的改变
第十五章
药物遗传毒性作用
遗传毒理学：研究理化因素引起遗传物质（DNA）
改变，预测并防止潜在的有害效应。
一、遗传改变产生和潜在结果
突变：指有机体遗传物质发生变化引起遗传信息 的变化，并发生新的表型效应。
自发突变：在自然条件下发生的突变。
诱发突变：由人工利用物理因素或化学药剂诱发 的突变称为诱发突变。
（三）围产期试验：检测药物对胚胎发育 后期、母代分娩过程、哺乳和新生幼仔 是否有影响。
实验方法： 1、动物：小鼠或大鼠 2、剂量与给药途径：高中低剂量组 临床给药途径 3、给药时间：大鼠、小鼠于妊娠第15天开始给 药，至分娩后21天（小鼠）和28天（大鼠） 4、对照组：阴性对照、阳性对照 5、观察与报告：观察动物一般状态、记录胎仔 数、一般发育状况、外观畸形等
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用， 发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
生殖毒性的评价
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为不发情，发情周期紊乱或各种形式的性
原理：利用一组鼠伤寒沙门氏菌突变型菌株，
即一系列组氨酸缺陷型菌株，在加入哺乳动物 肝微粒体酶活化的条件下，测定化学物质诱导 回复突变成野生型菌株的能力。当营养缺陷型 细菌回复突变为野生型时，细菌不能合成组氨 酸到能合成组氨酸，从而能在不加组氨酸的培 养基上生长。
药物的安全性评价.ppt
后果
替马沙星
20世纪90 溶血性贫血、
年代
肾功能衰竭
盐酸苯丙胺醇 西立伐他汀钠
2000年以 来
2000年以 来
血压升高、 心律失常、 过敏
横纹肌溶解
影响范围
英国 英美等7个国家 美国、中国等 德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
2 Clematis armandii (川木通) , Akebia quinata Mu Tong (白木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis (關木通)
33 Mu Tong (木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis (關木通)
Long Dan Xie Gan Wan (龍膽瀉肝丸)
French Japan UK
China
Hong Kong
1994 1995 1999 1999-2001
2004
7 Stephania tetrandra (漢防己) ⇒ Aristolochia fangchi (廣防己)
10 Akenia quinata (白木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis(關木通)
雷公藤、木通、益母草、大黄、草乌、苍 耳子、苦楝皮和天花粉。
由于广防己、关木通和青木香的肾脏毒性， 2005年版药典未收载这3种中药。
Country
Belgium
Aristolochic acid nephropathy
Year
1990-92
No. of Cases
70
Cause
药理学教学化学治疗药物PPT课件
本课程的目的和意义
目的
掌握化学治疗药物的基本概念、分类、作用机制、临床应用 和不良反应等方面的知识，为临床合理用药提供理论依据和 实践指导。
意义
提高医药工作者的专业素养和临床用药水平，促进临床用药 的规范化、合理化和科学化，保障患者用药安全有效。同时 ，为推动化学治疗药物的研发和应用提供人才支持和智力保 障。
抗肿瘤药物
细胞毒类药物
通过直接破坏肿瘤细胞DNA结构 或抑制其合成，阻止肿瘤细胞增
殖。
激素类药物
通过调节体内激素水平，抑制肿瘤 细胞生长或诱导其分化。
靶向治疗药物
针对肿瘤细胞特异性靶点设计，具 有高选择性和低毒性的特点。
免疫调节药物
免疫抑制剂
通过抑制机体免疫反应，降低免 疫细胞对移植器官的排斥反应。
通过抑制细菌蛋白质合成 发挥杀菌作用，对静止期 细菌有较强作用。
抗生素类药物
青霉素类抗生素
通过抑制细菌细胞壁合成 发挥杀菌作用，具有高效、 低毒、临床应用广泛等特 点。
头孢菌素类抗生素
通过破坏细菌细胞壁并抑 制其合成，对革兰氏阳性 菌和革兰氏阴性菌均有良 好的抗菌作用。
氨基糖苷类抗生素
通过抑制细菌蛋白质合成 发挥杀菌作用，对静止期 细菌有较强作用。
合成抗菌药物
喹诺酮类药物
通过抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构 酶Ⅳ，阻碍细菌DNA复制而导致细菌 死亡。
磺胺类药物
硝基咪唑类药物
通过破坏细菌DNA结构或抑制其合成 而发挥抗菌作用。
通过抑制细菌生长所必需的叶酸合成 而发挥抗菌作用。
合成抗菌药物
喹诺酮类药物
通过抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构 酶Ⅳ，阻碍细菌DNA复制而导致细菌 死亡。
生物技术药物临床实验安全性评价PPT学习课件
23
快速报告内容（一）
严重药物不良反应快速报告的要素： 最底限度要求：
1、患者信息 2、可疑药物名称； 3、报告来源； 4、严重且非预期的事件或结果； 5、因果关系初步评价 6、报告人信息
24
快速报告内容（二）
详细随访资料：
1、患者详情 2、怀疑的药物 3、其他治疗 4、怀疑的药物不良反应的详情 5、事件（怀疑的药物不良反应）报告人详情 6、管理和申办者或公司详情
8
药品注册管理办法
第二十六条
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试 验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制 定给药方案提供依据。
II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初 步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也 包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定 提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的， 采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
25
研发阶段安全性更新报告 申请人向药监部门提供的简明安全性文件，年度总结
及报告 药物警戒前瞻计划：由三部分构成 安全性说明 药物警戒计划 上市后安全性研究
26
安全性数据的总结和评价
用药/暴露的程度 不良事件的描述和分析 与安全性有关的临床实验室检查、生命体征和体格检
治疗的生物制品，注意用药部位以外的部位。
29
4.预防性疫苗临床实验的安全性评价
遵循GCP 参照疫苗临床实验技术指导原则 关注特殊性 适用人群为健康个体 多用于儿童
30
临床实验安全性一般考虑
目的：了解新疫苗一般和严重的不良反应，以及 发生不良反应是否可以接受。
1期临床实验： 遵循先低剂量、后中、高剂量的原则。 若该疫苗免疫接种对象为儿童或婴幼儿，必须遵
快速报告内容（一）
严重药物不良反应快速报告的要素： 最底限度要求：
1、患者信息 2、可疑药物名称； 3、报告来源； 4、严重且非预期的事件或结果； 5、因果关系初步评价 6、报告人信息
24
快速报告内容（二）
详细随访资料：
1、患者详情 2、怀疑的药物 3、其他治疗 4、怀疑的药物不良反应的详情 5、事件（怀疑的药物不良反应）报告人详情 6、管理和申办者或公司详情
8
药品注册管理办法
第二十六条
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试 验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制 定给药方案提供依据。
II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初 步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也 包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定 提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的， 采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
25
研发阶段安全性更新报告 申请人向药监部门提供的简明安全性文件，年度总结
及报告 药物警戒前瞻计划：由三部分构成 安全性说明 药物警戒计划 上市后安全性研究
26
安全性数据的总结和评价
用药/暴露的程度 不良事件的描述和分析 与安全性有关的临床实验室检查、生命体征和体格检
治疗的生物制品，注意用药部位以外的部位。
29
4.预防性疫苗临床实验的安全性评价
遵循GCP 参照疫苗临床实验技术指导原则 关注特殊性 适用人群为健康个体 多用于儿童
30
临床实验安全性一般考虑
目的：了解新疫苗一般和严重的不良反应，以及 发生不良反应是否可以接受。
1期临床实验： 遵循先低剂量、后中、高剂量的原则。 若该疫苗免疫接种对象为儿童或婴幼儿，必须遵
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6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应 实施该实验。
生物技术药物的临床前安全性评 价
7.致癌性实验：大部分不适宜用啮齿类动物，鼓励使用 转基因动物模型。 有效成分与人无关 在前期研究中有肿瘤细胞增殖样作用 在前期研究中发现毒性作用方式特殊或在体 内长期蓄积 临床上长期用于无生命威胁疾病的药品 该药品中含未知杂质
超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域， 并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、 技术含量最高的领域。
2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元， 其中22个产品年销售额超过10亿美元。
生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
生物技术药物的临床前安全性评
价4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用
的药品原则上应实施该实验。
不 与人型自然状态下相同的的单一多肽或蛋白质
一 定
临床上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使 用哺乳类细胞的实验。
生物技术药物的特殊性
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱 导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或 不相关(如部分抗肿瘤药物) 。
8.免疫原性实验：监测抗体及抗体的中和能力。 9.安全药理学实验 10.毒代动力学研究
非临床安全性研究的比较
生物技术药物 药理作用可用于相关动物
筛选 可以用单一种属 有免疫原性 不要求遗传毒性 不要求致癌实验
小分子药物 代谢参数用于相关动物筛
选 要求啮齿和非啮齿类 一般没有免疫原性 要求遗传毒性 要求致癌实验
生物技术药物的定义
广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或其 他生物技术生产的药物。
狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是 指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起 始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备， 并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品 质量制成的生物活性制剂。
生物技术药物的临床前安全性评价
一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作 用方式及药理作用，药代动力学等。
2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质呈 现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应明 确选择动物种属及动物的数量。
3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参考 药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。
疫苗
疫苗（vaccine）：指含有抗原、能够诱导人 体产生主动免疫的制剂，它可以保护机体免受 感染原、毒素以及感染原引起的抗原性物质的 损伤。
疫苗是一种特殊的药物，它不是用于治疗 疾病，而是用于预防疾病。
生物技术疫苗
类 型：
灭活疫苗 传统疫苗 减毒疫苗
新型疫苗
亚单位疫苗 基因工程疫苗 血清类免疫制剂
品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质 量合格证
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会 导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放 大自身免疫反应或过敏反应。
生物技术药物的临床前安全性评价
目的：
1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、 程度以及可逆性；
2.推测人体使用的安全起始剂量以及随后的 剂量递增方案；
3.确定临床监测的安全性参数。
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然状态下相同
的产品
免 做
临床上使用生理剂量的激素类产品
虽有特定的性质，但在允许范围内并对人已进行过适
当的安全性评价
原则上应选择两种以上的动物，实验重点为掌握中毒症 状及随时间推移的变化及剂量反应关系上，不要求测定LD50.
生物技术药物的临床前安全性 评价 2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分
生物技术疫苗主要是指基因工程疫苗
基因工程疫苗
优点：可删除细菌和病毒中抗原物质的基因 或基因片断。可大量生产
生产过程：将病原体的某个或某几个抗原基 因转入适当的宿主细胞，进行表达，获得的 表达产物就可以作为疫苗。
多肽疫苗、重组载体疫苗、 DNA疫苗
疫苗的临床前安全性评价的内容
长期毒性试验
动物 应符合国家有关规定的等级要求，来源、
最近两年，同步
其它国家：古巴，日本，新加坡等。 中国：生物技术行业整体水平已接近，部分领域 达到国际先进水平。
生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。 2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构 或功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不 同的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。 3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性 和毒性作用。
均应实施该实验。
免做：与已知有效成分完全相同，并已进行过毒理学 评价的药品
不 一
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然 状态下相同的产品
定 临床上使用生理剂量的疫苗
3. 慢性毒性实验（重复给药）：临床上长期使用的药品， 亚急性毒性实验结果不能充分的评价其安全性的实验。
生物技术药物的临床前安全性评价
4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成 抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗 体的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进 行实验。
5.有些情况下一些毒性试验可省略。
6.可参考化学药品毒性试验指导原则。
生物技术药物的临床前安全性评 价安全性实验要求
1.急性毒性实验（单剂量）：原则上所有新的有效成分均应实 施该实验。
生物技术药物的分类
基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重 组活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋 白、嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性
物质 合成或半合成生化药物
生物技术药物的发展现状
发达国家生物技术增长速度约25%~30%，是 整个经济增长平均数的8~10倍左右。
生物技术药物的临床前安全性评 价
7.致癌性实验：大部分不适宜用啮齿类动物，鼓励使用 转基因动物模型。 有效成分与人无关 在前期研究中有肿瘤细胞增殖样作用 在前期研究中发现毒性作用方式特殊或在体 内长期蓄积 临床上长期用于无生命威胁疾病的药品 该药品中含未知杂质
超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域， 并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、 技术含量最高的领域。
2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元， 其中22个产品年销售额超过10亿美元。
生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
生物技术药物的临床前安全性评
价4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用
的药品原则上应实施该实验。
不 与人型自然状态下相同的的单一多肽或蛋白质
一 定
临床上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使 用哺乳类细胞的实验。
生物技术药物的特殊性
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱 导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或 不相关(如部分抗肿瘤药物) 。
8.免疫原性实验：监测抗体及抗体的中和能力。 9.安全药理学实验 10.毒代动力学研究
非临床安全性研究的比较
生物技术药物 药理作用可用于相关动物
筛选 可以用单一种属 有免疫原性 不要求遗传毒性 不要求致癌实验
小分子药物 代谢参数用于相关动物筛
选 要求啮齿和非啮齿类 一般没有免疫原性 要求遗传毒性 要求致癌实验
生物技术药物的定义
广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或其 他生物技术生产的药物。
狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是 指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起 始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备， 并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品 质量制成的生物活性制剂。
生物技术药物的临床前安全性评价
一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作 用方式及药理作用，药代动力学等。
2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质呈 现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应明 确选择动物种属及动物的数量。
3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参考 药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。
疫苗
疫苗（vaccine）：指含有抗原、能够诱导人 体产生主动免疫的制剂，它可以保护机体免受 感染原、毒素以及感染原引起的抗原性物质的 损伤。
疫苗是一种特殊的药物，它不是用于治疗 疾病，而是用于预防疾病。
生物技术疫苗
类 型：
灭活疫苗 传统疫苗 减毒疫苗
新型疫苗
亚单位疫苗 基因工程疫苗 血清类免疫制剂
品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质 量合格证
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会 导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放 大自身免疫反应或过敏反应。
生物技术药物的临床前安全性评价
目的：
1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、 程度以及可逆性；
2.推测人体使用的安全起始剂量以及随后的 剂量递增方案；
3.确定临床监测的安全性参数。
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然状态下相同
的产品
免 做
临床上使用生理剂量的激素类产品
虽有特定的性质，但在允许范围内并对人已进行过适
当的安全性评价
原则上应选择两种以上的动物，实验重点为掌握中毒症 状及随时间推移的变化及剂量反应关系上，不要求测定LD50.
生物技术药物的临床前安全性 评价 2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分
生物技术疫苗主要是指基因工程疫苗
基因工程疫苗
优点：可删除细菌和病毒中抗原物质的基因 或基因片断。可大量生产
生产过程：将病原体的某个或某几个抗原基 因转入适当的宿主细胞，进行表达，获得的 表达产物就可以作为疫苗。
多肽疫苗、重组载体疫苗、 DNA疫苗
疫苗的临床前安全性评价的内容
长期毒性试验
动物 应符合国家有关规定的等级要求，来源、
最近两年，同步
其它国家：古巴，日本，新加坡等。 中国：生物技术行业整体水平已接近，部分领域 达到国际先进水平。
生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。 2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构 或功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不 同的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。 3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性 和毒性作用。
均应实施该实验。
免做：与已知有效成分完全相同，并已进行过毒理学 评价的药品
不 一
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然 状态下相同的产品
定 临床上使用生理剂量的疫苗
3. 慢性毒性实验（重复给药）：临床上长期使用的药品， 亚急性毒性实验结果不能充分的评价其安全性的实验。
生物技术药物的临床前安全性评价
4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成 抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗 体的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进 行实验。
5.有些情况下一些毒性试验可省略。
6.可参考化学药品毒性试验指导原则。
生物技术药物的临床前安全性评 价安全性实验要求
1.急性毒性实验（单剂量）：原则上所有新的有效成分均应实 施该实验。
生物技术药物的分类
基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重 组活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋 白、嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性
物质 合成或半合成生化药物
生物技术药物的发展现状
发达国家生物技术增长速度约25%~30%，是 整个经济增长平均数的8~10倍左右。