药物毒理学生物药物安全性评价_PPT幻灯片
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生物技术药物的定义
广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或其 他生物技术生产的药物。
狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是 指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起 始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备， 并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品 质量制成的生物活性制剂。
均应实施该实验。
免做：与已知有效成分完全相同，并已进行过毒理学 评价的药品
不 一
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然 状态下相同的产品
定 临床上使用生理剂量的激素类产品
临床上给药次数及给药时间受限制的疫苗
3. 慢性毒性实验（重复给药）：临床上长期使用的药品， 亚急性毒性实验结果不能充分的评价其安全性的实验。
疫苗
疫苗（vaccine）：指含有抗原、能够诱导人 体产生主动免疫的制剂，它可以保护机体免受 感染原、毒素以及感染原引起的抗原性物质的 损伤。
疫苗是一种特殊的药物，它不是用于治疗 疾病，而是用于预防疾病。
生物技术疫苗
类百度文库型：
灭活疫苗 传统疫苗 减毒疫苗
新型疫苗
亚单位疫苗 基因工程疫苗 血清类免疫制剂
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然状态下相同
的产品
免 做
临床上使用生理剂量的激素类产品
虽有特定的性质，但在允许范围内并对人已进行过适
当的安全性评价
原则上应选择两种以上的动物，实验重点为掌握中毒症 状及随时间推移的变化及剂量反应关系上，不要求测定LD50.
生物技术药物的临床前安全性 评价 2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分
最近两年，同步
其它国家：古巴，日本，新加坡等。 中国：生物技术行业整体水平已接近，部分领域 达到国际先进水平。
生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。 2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构 或功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不 同的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。 3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性 和毒性作用。
8.免疫原性实验：监测抗体及抗体的中和能力。 9.安全药理学实验 10.毒代动力学研究
非临床安全性研究的比较
生物技术药物 药理作用可用于相关动物
筛选 可以用单一种属 有免疫原性 不要求遗传毒性 不要求致癌实验
小分子药物 代谢参数用于相关动物筛
选 要求啮齿和非啮齿类 一般没有免疫原性 要求遗传毒性 要求致癌实验
生物技术药物的临床前安全性评价
一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作 用方式及药理作用，药代动力学等。
2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质呈 现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应明 确选择动物种属及动物的数量。
3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参考 药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。
6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应 实施该实验。
生物技术药物的临床前安全性评 价
7.致癌性实验：大部分不适宜用啮齿类动物，鼓励使用 转基因动物模型。 有效成分与人无关 在前期研究中有肿瘤细胞增殖样作用 在前期研究中发现毒性作用方式特殊或在体 内长期蓄积 临床上长期用于无生命威胁疾病的药品 该药品中含未知杂质
生物技术疫苗主要是指基因工程疫苗
基因工程疫苗
优点：可删除细菌和病毒中抗原物质的基因 或基因片断。可大量生产
生产过程：将病原体的某个或某几个抗原基 因转入适当的宿主细胞，进行表达，获得的 表达产物就可以作为疫苗。
多肽疫苗、重组载体疫苗、 DNA疫苗
疫苗的临床前安全性评价的内容
长期毒性试验
动物 应符合国家有关规定的等级要求，来源、
生物技术药物的分类
基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重 组活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋 白、嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性
物质 合成或半合成生化药物
生物技术药物的发展现状
发达国家生物技术增长速度约25%~30%，是 整个经济增长平均数的8~10倍左右。
超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域， 并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、 技术含量最高的领域。
2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元， 其中22个产品年销售额超过10亿美元。
生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
生物技术药物的临床前安全性评
价4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用
的药品原则上应实施该实验。
不 与人型自然状态下相同的的单一多肽或蛋白质
一 定
临床上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使 用哺乳类细胞的实验。
生物技术药物的临床前安全性评价
4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成 抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗 体的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进 行实验。
5.有些情况下一些毒性试验可省略。
6.可参考化学药品毒性试验指导原则。
生物技术药物的临床前安全性评 价安全性实验要求
1.急性毒性实验（单剂量）：原则上所有新的有效成分均应实 施该实验。
品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质 量合格证
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会 导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放 大自身免疫反应或过敏反应。
生物技术药物的临床前安全性评价
目的：
1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、 程度以及可逆性；
2.推测人体使用的安全起始剂量以及随后的 剂量递增方案；
3.确定临床监测的安全性参数。
生物技术药物的特殊性
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱 导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或 不相关(如部分抗肿瘤药物) 。
广义:生物技术药物一般是指利用DNA重组技术或其 他生物技术生产的药物。
狭义：生物技术药物（biotechnology drugs）是 指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作起 始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备， 并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品 质量制成的生物活性制剂。
均应实施该实验。
免做：与已知有效成分完全相同，并已进行过毒理学 评价的药品
不 一
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然 状态下相同的产品
定 临床上使用生理剂量的激素类产品
临床上给药次数及给药时间受限制的疫苗
3. 慢性毒性实验（重复给药）：临床上长期使用的药品， 亚急性毒性实验结果不能充分的评价其安全性的实验。
疫苗
疫苗（vaccine）：指含有抗原、能够诱导人 体产生主动免疫的制剂，它可以保护机体免受 感染原、毒素以及感染原引起的抗原性物质的 损伤。
疫苗是一种特殊的药物，它不是用于治疗 疾病，而是用于预防疾病。
生物技术疫苗
类百度文库型：
灭活疫苗 传统疫苗 减毒疫苗
新型疫苗
亚单位疫苗 基因工程疫苗 血清类免疫制剂
已证明与人型的单一多肽或蛋白质在自然状态下相同
的产品
免 做
临床上使用生理剂量的激素类产品
虽有特定的性质，但在允许范围内并对人已进行过适
当的安全性评价
原则上应选择两种以上的动物，实验重点为掌握中毒症 状及随时间推移的变化及剂量反应关系上，不要求测定LD50.
生物技术药物的临床前安全性 评价 2. 亚急性毒性实验（重复给药）：原则上所有有效成分
最近两年，同步
其它国家：古巴，日本，新加坡等。 中国：生物技术行业整体水平已接近，部分领域 达到国际先进水平。
生物技术药物的特殊性
1.结构确证不完全性：分子量较大，空间结构复杂。 2.种属特异性：不同种属的动物的同类受体在结构 或功能上可能存在差异，导致活性的差异，甚至不 同的反应。需要采用相关动物进行安全性评价。 3.多功能性：受体的广泛分布导致广泛的药理活性 和毒性作用。
8.免疫原性实验：监测抗体及抗体的中和能力。 9.安全药理学实验 10.毒代动力学研究
非临床安全性研究的比较
生物技术药物 药理作用可用于相关动物
筛选 可以用单一种属 有免疫原性 不要求遗传毒性 不要求致癌实验
小分子药物 代谢参数用于相关动物筛
选 要求啮齿和非啮齿类 一般没有免疫原性 要求遗传毒性 要求致癌实验
生物技术药物的临床前安全性评价
一般性要求
1.毒性研究应以下列为基础：理化性质，生物学特性，作 用方式及药理作用，药代动力学等。
2.动物种属的选择：尽可能选择与人接近或对活性物质呈 现特异性的生理或药理反应的动物（相关种属）。应明 确选择动物种属及动物的数量。
3.给药途径、次数及周期：应尽可能与临床一致并应参考 药代动力学生物利用度的结果和药品的总量。
6.局部刺激实验：临床上局部使用的药品及血液制品均应 实施该实验。
生物技术药物的临床前安全性评 价
7.致癌性实验：大部分不适宜用啮齿类动物，鼓励使用 转基因动物模型。 有效成分与人无关 在前期研究中有肿瘤细胞增殖样作用 在前期研究中发现毒性作用方式特殊或在体 内长期蓄积 临床上长期用于无生命威胁疾病的药品 该药品中含未知杂质
生物技术疫苗主要是指基因工程疫苗
基因工程疫苗
优点：可删除细菌和病毒中抗原物质的基因 或基因片断。可大量生产
生产过程：将病原体的某个或某几个抗原基 因转入适当的宿主细胞，进行表达，获得的 表达产物就可以作为疫苗。
多肽疫苗、重组载体疫苗、 DNA疫苗
疫苗的临床前安全性评价的内容
长期毒性试验
动物 应符合国家有关规定的等级要求，来源、
生物技术药物的分类
基因工程药物：应用基因工程或蛋白质工程制造的重 组活性蛋白、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋 白、嵌合蛋白、可溶性受体等
基因药物：治疗基因、反义核酸和核酶等 天然生化药物：动物、植物、微生物来源的天然活性
物质 合成或半合成生化药物
生物技术药物的发展现状
发达国家生物技术增长速度约25%~30%，是 整个经济增长平均数的8~10倍左右。
超过60%的生物技术研究成果集中在医药领域， 并使生物技术药物成为制药产业中发展最快、 技术含量最高的领域。
2006年的全球生物制药销售已超过600亿美元， 其中22个产品年销售额超过10亿美元。
生物技术药物的发展现状
同一产品，欧盟与美国批准时间比较
发展初期，晚5~6年 90年代后期，晚约一年
生物技术药物的临床前安全性评
价4.生殖毒性实验：临床上孕妇、妊娠及授乳期可能使用
的药品原则上应实施该实验。
不 与人型自然状态下相同的的单一多肽或蛋白质
一 定
临床上使用生理剂量的激素类产品
5.致突变实验：已证明与人型在自然状态下相同的单一多 肽或蛋白质及疫苗不一定要求该实验。应优先考虑使 用哺乳类细胞的实验。
生物技术药物的临床前安全性评价
4.重复给药时，必须检查抗体是否产生，以及形成 抗体后药理效应影响方面的分析，搞清楚产生抗 体的抗源来源。选择不易产生抗体的实验动物进 行实验。
5.有些情况下一些毒性试验可省略。
6.可参考化学药品毒性试验指导原则。
生物技术药物的临床前安全性评 价安全性实验要求
1.急性毒性实验（单剂量）：原则上所有新的有效成分均应实 施该实验。
品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质 量合格证
免疫毒性和免疫原性评价意义重大,如免疫抑制可能会 导致感染或对肿瘤的防御能力降低;免疫增强可能会放 大自身免疫反应或过敏反应。
生物技术药物的临床前安全性评价
目的：
1.确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、 程度以及可逆性；
2.推测人体使用的安全起始剂量以及随后的 剂量递增方案；
3.确定临床监测的安全性参数。
生物技术药物的特殊性
4.免疫原性：指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋 巴细胞的性质。免疫原性是药物本身具有的性质, 其诱 导的抗体反应常可以影响对药物毒性的客观评价。
5.免疫毒性:指受试品引起免疫抑制或增强、过敏反应或 自身免疫反应,可能与药理活性相关(如抗排斥药物) 或 不相关(如部分抗肿瘤药物) 。