NAT2基因多态性与异烟肼个体化用药

合集下载

治疗药物检测和药物基因检测对结核病精准治疗的作用

13 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.2·综述·尽管自国际推荐的结核病控制策略（directly observed treatment ＋short course chemotherapy， DOTS）广泛实施以来，全球结核病防治取得了重大进展。

但由于上述相关药物的代谢及转运酶的基因存在多态性，由此所导致的INH的毒性反应以及抗结核药物的多药耐药现象依然广泛存在，进而导致治疗药效的失败和不良反应的发生。

因此，寻找并建立基于药物基因多态性的抗结核药物治疗策略，对于结核病的精准药物治疗具有重要的学术意义和社会价值。

1 药物基因多态性分析及治疗药物监测是实现疾病精准药物治疗的有效途径2015年1月20日，美国前总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。

同年2月26日，美国国立卫生研究院主任弗朗西斯·柯林斯在N Engl J Med发表了《精准医疗时代的兴起》，详细阐述了精准医疗内涵[1]。

精准药物治疗也称个体化治疗，是指医生根据患者的基因型和表型的个体化差异（多态性）而完成的诊断和药物治疗过程。

其中，医生根据药物基因测试或/和治疗药物监测（therapeutic drug monitoring， TDM）结果而做出的诊断，是为个体化差异的患者选择最佳治疗方案和最合适的药物种类及剂量的关键[2]，也是实现精准医疗的有效途径之一。

自Koch-Weser首次提出药物的疗效取决于个体患者血液中的药物浓度而不是给药剂量以来，药物在患者体内的暴露量已成为医生在疾病药物治疗过程中的关注核心[3]。

药物在人体内的暴露量及治疗效果与不良反应不仅仅受环境、饮食、胃肠组治疗药物检测和药物基因检测对结核病精准治疗的作用刘占中1，闫家微2，王亮3，谢士宁1，王春颖4＊（1 徐州医科大学附属徐州传染病医院药剂科，江苏徐州221004；2 徐州医科大学附属徐州传染病医院检验科，江苏徐州221004；3 徐州医科大学医学信息学院，江苏徐州221004；4徐州医科大学附属徐州传染病医院院办，江苏徐州221004）【摘要】据WHO推荐的标准治疗方案，初治结核病患者2个月的强化期采用利福平（rifampin， RIF）＋异烟肼（isoniazid， INH）＋吡嗪酰胺（pyrazinamide， PZA）＋乙胺丁醇（ethambutol， EMB）的四联法则进行治疗。

药物基因组学与个体化给药

药物转运体的基因差别也会导致严重不良反应
35
药物受体与不良反应
β受体阻断药（如美托洛尔、卡维地洛等）作用于β受体，如果突变受体对药物的敏感性增高，就容易出现不良反应。
抑郁症 25mg/次,3次/日
强迫症 75mg/次,3次/日
5mg /日
5mg /日
25 mg/日 25 mg/ 次 ,1 次 / 日
200mg/日
推荐剂量(%) 60% 80% 90%
90%
80% 90% 80% 100% 901%6
代谢酶 /受体
药物代谢酶
CYP2D6在药物治疗中的作用
Gly389 纯合子
低敏感性
比索洛尔美托洛尔阿替洛尔比索洛尔
5mg/次,1日/次
25mg/次,2次/ 日
50mg/次,1日/ 次
5mg/次,1日/次
150%
建议改用其他药物
建议改用其他药物
建议改用其他药物
20
受体
药物代谢酶和受体
β2受体相关基因在药物治疗中的作用
基因型
Gly49 纯合子
ABCA1转运蛋白对氟伐他汀耐药
24
目前在做的抗高血压药物相关基因检测项目
25
药物相关基因与药动学研究
奥美拉唑.
泮托拉唑.
CYP2C19
雷贝拉唑.
兰索拉唑.
基因多态性对它们影响的程度 26
药物相关基因与药动学研究
奥美拉唑
野生纯合子 (wt/wt)基因型
野生杂合子 (wt/m)基因型
突变纯合子 (m/m)基因型
8%，中国人为0.7%，日本人为0.5%，这都是因为不同的基

(整理)药物反应的遗传基础

第十章药物反应的遗传基础药物遗传学(pharmacogenetics)是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。

药物遗传学研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。

图9-1 对不同药物的各种反应方式不同个体对同一药物的反应不同，有的疗效明显，有的疗效不明显，有的甚至出现严重的不良副作用。

例如，1913年Hanzlik调查了300例男性对服用水扬酸钠的药物反应，约有2/3的个体在水扬酸钠摄入量达到65~130克时有不良反应，但少数个体在摄入总量仅为3.25克时即出现不良反应，也有少数人在摄入总量达到130.0左右时才有不良反应。

不同个体间引起药物反应的量相差约10倍。

这种现象称为个体对药物的特应性(idiosyncracy)，特应性的产生主要取决于个体的遗传背景。

即个体遗传组成的差异构成了对药物的吸收、代谢、排出速率和反应性等的差异。

1959年，Vogel提出了药物遗传学的术语，主要从单基因角度研究对药物与遗传之间关系乾，认为药物代谢过程中涉及各种酶和受体，它们都是在基因控制下合成的蛋白质，如果基因突变造成蛋白质功能异常或缺乏，药物代谢过程就要发生改变，从而引起异常的药物反应。

到了20世纪90年代，随着人类基因组计划的提出和不断实施，人们对药物与遗传之间的关系的研究也在不断深化，认为不能仅用单个基因的方法进行研究，而是要从整个基因组的整体角度考虑，因此于1997年提出了药物基因组学(pharmacogenomics)的概念。

药物基因组学以药物效应安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系，利用基因组学的知识，根据不同人群不同个体的遗传特征来设计、制造药物，指导临床用药，最终达到个体化治疗的目的。

第一节药物遗传学一、药物代谢的遗传研究1．药物代谢机体摄入药物后，在体内经过吸收、分布，在靶细胞内发生效应，然后经酶促反应发生生物转化，排出体外的过程称药物代谢过程，也即药物的解毒过程。

异烟肼个体化用药手册

1、《药物基因组学与个体化治疗用药决策》 P220-222； 2、《精准医学：药物治疗纲要》P179-180。
达100-200倍。异烟肼在体内主要由N-乙酰基转移酶2（NAT2）代谢，NAT2酶代谢能力存在多态性，若该酶对异烟肼的代谢快，则异烟肼的血药浓度降低，可能会降低
异烟肼的疗效；若该酶对异烟肼的代谢慢，则异烟
该患者属于慢乙酰化型，对异烟肼代谢较慢，发生肝毒性的风险较高，可按照常规剂量的50%给药。
1、《药物基因组学与个体化治疗用药决策》 P220-222； 2、《精准医学：药物治疗纲要》P179-180
异烟肼疗效、肝毒性的个体差异。因此，NAT2基因多态性检测有助于预测异烟肼的疗效和肝毒性。 NAT2位于人类第8对染色体短臂2区2带（8p22）， NAT2的多态性就是由此区决定的。根据乙酰化代谢
现，不同患者服用异烟肼后两小时血药浓度差异可
NAT2*5为CT 基因型的患者与TT 基因型的患者相比，对异烟肼的代谢减慢，清除率减慢，体内异烟肼及其代谢产物酰肼的浓度较高，发生肝毒性的风险较高。
该患者属于中间乙酰化型，对异烟肼代谢较慢，发生肝毒性的风险较高，可给予常规剂量治疗。
该患者属于快乙酰化型，对异烟肼代谢较快，发生肝毒性的风险较低，但治疗失败的可能性增加，可按照常规剂量的150%给药。
1、《药物基因组学与个体化治疗用药决策》 P220-222； 2、《精准医学：药物治疗纲要》P179-180
致疗效降低；中间乙酰化型（如*4/*5、*4/*6、 *4/*7、*12/*5、*12/*6、*12/*7、*4/*13、*4/*13、 *4/*13）患者对异烟肼代谢速率中等，服用异烟肼后，体内异烟肼及其代谢产物酰肼的浓度中等，发

基因组学在药学中的应用基因多态性与药物反应的关系研究

基因组学在药学中的应用基因多态性与药物反应的关系研究基因组学在药学中的应用——基因多态性与药物反应的关系研究近年来，基因组学的快速发展为药学领域带来了巨大的机遇和挑战。

基因多态性作为一种遗传变异的形式，对药物代谢、药效和药物反应等方面具有重要影响。

本文将探讨基因多态性与药物反应之间的关系以及基因组学在药学中的应用。

I. 基因多态性的定义和类型基因多态性指的是基因座在人群中存在的多种等位基因。

根据其作用机制，基因多态性可分为SNP（单核苷酸多态性）、STR（短串联重复多态性）、CNV（拷贝数变异）等类型。

II. 基因多态性与药物反应的关系基因多态性可以影响药物的代谢过程、药物的靶点作用以及药物的药效和不良反应。

下面将重点讨论基因多态性与药物代谢酶、药靶蛋白以及药物反应之间的关系。

1. 基因多态性与药物代谢酶药物代谢酶是药物在体内代谢和清除的重要环节。

一些药物代谢酶的基因存在多态性，这会导致药物的代谢速度和药物浓度的变化，进而影响药物的疗效和安全性。

例如，CYP2D6基因的多态性与氨氮平、去甲环孢素等药物的代谢速度相关；CYP2C9基因的多态性影响华法林等药物的剂量调整。

2. 基因多态性与药靶蛋白药靶蛋白是药物与人体相互作用的关键环节，基因多态性可以导致药靶蛋白结构和功能的改变，从而影响药物的作用机制和效果。

例如，β受体基因ADRB2的多态性与β受体阻断剂药物治疗哮喘的疗效相关。

3. 基因多态性与药物反应基因多态性可以影响个体对药物治疗的反应以及药物的不良反应。

个体基因差异导致药物在体内的处理方式不同，从而使得治疗效果出现个体间差异。

一些药物的不良反应也与基因多态性密切相关，如乙酰化酶基因NAT2多态性与异烟肼引起的肝脏毒性反应相关。

III. 基因组学在个体化药物治疗中的应用随着基因组学的不断发展，个体化药物治疗正逐渐成为现实。

通过基因组学技术，可以对个体患者的基因信息进行分析，从而更好地预测和优化药物治疗效果，减少药物不良反应。

药物性肝损伤

2
DILI发病率逐年增高，西药制剂中以抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意的是中药引起的肝损害比率逐年升高。在已上市的各类药物中，目前已知有 1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的各种药物所占比例国内外有差异，国外报道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及神经系统药物。
Байду номын сангаас14
三、导致药物性肝损伤的相关因素药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病，医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加以分析和处理。 1.药物本身的因素：有些药物本身就具有肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗炎药是常见的引起DILI的药物。国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药，国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损害的增加。
3
在我国通过总结 2003年-2007年国内发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是导致我国DILI的首要病因（常见药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的实际临床发生率远高于报道率。
6
一、药物性肝损害的发病机制药物在肝脏的代谢药物代谢大致分为3相：第Ⅰ相为非极性（脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应生成极性基团；第Ⅱ相是极性基团与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的代谢产物；第Ш相为药物或代谢产物经肝细胞运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝细胞内运转称为0相。
药物性肝损伤
1
药物性肝损害（Drug-induced liver injury , DILI）

遗传药理学--

2019/10/19
18
编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上，全长7.8kb，包括7个外显子和6个内含子。
CYPlA2基因具有遗传多态性。现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功
能意义，其中CYPlA2*1F可引起CYPlA2诱导性增强，其发生率在中国人群中约为0.67。其他均导致CYPlA2活性降低。
2019/10/19
35
以异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者易发生外周神经病，可因异烟肼蓄积引起肝细胞混合功能氧化酶抑制。
肼屈嗪和普鲁卡因铵在慢乙酰化者中可引起系统性红斑狼疮，可能与自然界产生的胺和肼化合物代谢不全引起。
2019/10/19
36
乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关。
2019/10/19
13
细胞色素P450(CYP450)酶
CYP450
2019/10/19
14
是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶有约50种。
其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即CYP1，CYP2和 CYP3系。
2019/10/19
22
细胞色素P4502C19 ( CYP2C19）
CYP2C19 亦是多态性表达的P450酶。为代谢S-美芬妥英的氧化酶，也称S-美芬妥英4’羟化酶。
CYP2C19基因定位在10号染色体(10q24．110q24.3)，至少存在14种突变基因。
2019/10/19
23
16
2019/10/19
17
细胞色素P4501A2 ( CYP1A2）

临床药理学PPT课件药物基因组学与个体化用药

(%)
(μM)
Vmax (pmol·min-1·mg1pro)
Clint (μl·min-1·mg-1pro)
CYP3A4*1G(20230G>A)
*1A/*1A
65 61.9
1.75 (0.44~8.39)
747.7 (69.4~5035.0) 473.9 (8.27~1673.5)
检测 1 1
1 1 2 2 2 2* 2 2 2 2 2 2
药物或代表药马拉维若(抗逆转录病毒药) Panitumab （EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌）西妥昔单抗达沙替尼华法林硫唑嘌呤伊立替康卡马西平丙戊酸华法林华法林阿托伐他汀拉布立酶阿巴卡韦
6
15 C-KIT 表达
CYP3A5：多种突变
参与临床上约50%药物的代谢
CYP3A
The effect of gene polymorphism on Km, Vmax, and CLint of CYP3A isoforms in HLMs (n=105, median,
range)
Genotype
n Frequency Km
Eradication rate (%)
p = 0.0005 p = 0.042
p = 0.031
100
90
80
70 60
60.0%
50
40
28.6%
30
20
10
0
EM
IM
n=28
n=25
100.0%
PM n=9
Furuta T, et al. Ann Intern Med 1998; 129:1027-30
生物标记

川北医学院成教本科-医学遗传学自习题及答案

《医学遗传学》自学习题一、名词解释1.医学遗传学：是应用遗传学的理论和方法研究人类遗传性疾病和人类疾病发生的遗传学问题的一门综合性学科。

2.两性畸形：两性畸形是在胚胎发育期间分化异常所致的性别畸形，一般根据性染色体、梁色质、性腺及外生殖器的不一致，可分型为男性假两性畸形、女性假两性畸形和真两性畸形。

3.嵌合体：体内同时存在两种或两种以上不同核型细胞系的个体4.先证者：指某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

5.携带者：凡有一个致病基因而未发病的杂合子。

6.分子病：是由遗传基因突变或获得性基因突变是蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病7.先天性代谢缺陷病：指由于基因突变导致酶蛋白缺失或酶活性异常所引起的遗传性代谢紊乱，又称遗传性酶病8.癌家族：指恶性肿瘤特别是腺Ca发病率高的家族,主要发生1~2种Ca,发病年龄早,男女发病机会均等,垂直传递,AD遗传9.癌基因：是一类影响正常细胞生长和发育的基因。

又称转化基因，它们一旦活化便能促使人或动物的正常细胞发生癌变10.家族性癌：指一个家族中多个成员均患有的某种恶性肿瘤11.干系：在某种肿瘤内，某种生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系12.产前诊断：采用羊膜穿刺术或绒毛取样等技术，对羊水、羊水细胞和绒毛进行遗传学检验，对胎儿的染色体、基因进行分析诊断，是预防遗传病患儿出生的有效手段13.遗传咨询：为患者或其家属提供与疾病相关的知识或信息的服务。

14.优生学：是研究使用遗传学的原理和方法以改善人类遗传素质的科学二、填空题1.按研究的技术层次将医学遗传学涉及到的相关学科分为细胞遗传学、生化遗传学和分子遗传学三大类。

2.临床遗传学指研究临床各种遗传病的诊断、预防、治疗的学科，它是医学遗传学的核心内容。

3.研究人类正常性状和病理性状的遗传学基础及其应用的科学称为人类遗传学。

4.经调查，十二指肠溃疡在单卵双生中的同病率为50%，在双卵双生中的同病率为14%，由此可知该病的发生主要由遗传（因素）控制。

临床药理学--第11章遗传药理学与临床合理用药

1.常染色体显性性状醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症等
2.常染色体隐性性状乙酰化多态性、乙醇敏感性增高等
3．X性联隐性性状G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受症。
4．线粒体性状氨基糖苷类诱发性耳聋。
二、多基因变异
多基因形状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或互补的累积效应决定的一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征，如身高、智商、肾上腺素引起的心率加快等。环境因素对多基因性状可产生影响。因此只要不是单基因变异，就包பைடு நூலகம்遗传和环境两种因素。在这种情况下，遗传因素易于测定，并被称为遗传率。
四、药物代谢酶的遗传药理学多态性：表型和基因型
许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传药理学多态性。遗传多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因座上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1％以上。如果发生率低于1％，则称为罕见性状，由自发性突变引起。
3.遗传药理学周宏璥主编
教学目的与要求：
1、掌握遗传药理学的研究内容
2、掌握药物应用出现个体差与群体差异的原因
3、药物反应和代谢的种族差异
大体内容与时间安排，教学方法：
1、药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响5分钟
2、药物代谢酶多态性15分钟
3、药物转运体基因多态及对药物转运的影响10分钟
4、药物受体基因多态及对药物效应的影响10分钟
遗传率的数值是通过对单卵双生子和双卵双生子的比较研究得出的。
5分钟
讲解单基因变异的定义及类型
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
三、产生药物代谢酶变异的原因

什么是药物基因组学

近年来，随着分子生物学、分子遗传学与分子药理学，特别是基因组学的发展，人们逐渐认识到，不同个体对同一药物的不同反应，大多源于基因的差异。

由此，在药物遗传学的基础上，发展形成了药物基因组学这一新学科，在分子和基因水平上研究揭示个体对药物不同反应的机理，为科学合理用药开拓了新的思路和途径。

1、什么是药物基因组学药物基因组学是以药物效应和安全为主要目标，研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，从而研究开发新的药物和合理用药方法的一门新学科。

这个学科以与药物效应有关的基因为靶点，以基因多态性与药效多样性为平台，研究遗传基因及基因变异对药物效应的影响。

它是基于功能基因组学与分子药理学，从基因水平研究人类个体对药物效应不同的分子机理的学科。

药物基因组学的创立，为研究高效、特效药物开辟了新的途径，为患者和特定人群寻找合适的药物及适宜的用药方法展现了新的前景。

2、药物基因组学的诞生药物基因组学是在药物遗传学基础上发展起来的新学科。

早在20世纪50年代，人们就发现，不同的遗传背景会导致药物反应的差异，特别是药物代谢酶基因的差异可引起药物的不良反应。

例如，由胆碱酯酶基因引起的胆碱酯酶缺乏，可使琥珀胆碱的肌松作用时间延长；抗疟药物治疗时的溶血现象与红细胞中编码葡萄糖－6－磷酸脱氢酶的基因有关，葡萄糖－6－磷酸脱氢酶活性降低时可引起抗疟药的溶血作用；外周神经病变的病人，对异烟肼的反应差异与编码药物乙酰代酶的基因有关。

这些发现表明，由于编码药物代谢酶基因的多态性，可导致它所编码的酶具有不同活力，从而引起相关药物的不同反应。

20世纪70年代开始分子遗传变异的研究，杰弗里提出基因中每100个碱基中就有1个呈现变异；到20世纪80 年代后期，科学家们把这些差异引进药物遗传学。

第一个被阐明具有基因多态性的酶是细胞色素P450酶系中CYP2D6。

编码此酶的基因具有多态性，导致病人对药物呈现快代谢和慢代谢两种不同的代谢方式，慢代谢型病人的CYP2D6酶不能很快地分解药物，使病人血液中的活性药物浓度升高，易导致体温过低、惊厥或肾衰。

药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目列举

药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目列举1. 药物代谢酶与转运体基因多态性检测1.1 ALDH2*2多态性检测线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）同时具有乙醛脱氢酶和酯酶活性，参与乙醇、硝酸甘油等药物的代谢。

ALDH2代谢活化硝酸甘油成其活性代谢产物一氧化氮。

ALDH2*2（Glu504Lys，rs671）多态导致所编码蛋白质504位谷氨酸被赖氨酸所取代，携带突变等位基因（ALDH2*2）的个体ALDH2酶活性下降，杂合子个体酶活性仅为野生型个体的10％，突变纯合子个体酶活性缺失。

因此，携带ALDH2*2等位基因的个体酒精代谢能力下降，少量饮酒即出现脸红、心跳加速等不适；代谢硝酸甘油的能力下降，硝酸甘油抗心肌缺血的效应减弱。

亚洲人群中ALDH2*2等位基因的携带率为30~50％。

携带ALDH2*2等位基因的心绞痛患者应尽可能改用其他急救药物，避免硝酸甘油含服无效。

1.2 CYP2C9*3多态性检测CYP2C9是细胞色素P450酶（CYP）第二亚家族中的重要成员，占肝微粒体P450蛋白总量的20％。

CYP2C9参与抗凝血药、抗惊厥药、降糖药、非甾体类解热镇痛抗炎药、抗高血压药以及利尿药等多种药物的羟化代谢，其中华法林、甲苯磺丁脲和苯妥因均为治疗指数较窄的药物。

CYP2C9活性变化可导致这些药物体内浓度出现较大变化，甚至导致严重药物不良反应的发生。

CYPC2C9*2（rs1799853，C430T，Arg144Cys）和CYP2C9*3（rs1057910，A1075C，Ile359Leu）均导致CYP2C9酶活性降低，CYP2C9*3纯合子个体酶活性仅为该位点野生型纯合子基因型个体（携带CYP2C9*1或Arg144/Ile359等位基因）的4~6％。

中国人群中CYPC2C9*2的频率为0％，CYPC2C9*3的频率为3％。

CYP2C9遗传多态性导致其酶活性变化，从而导致药物代谢种族和个体差异现象。

华法林是临床上常用的抗凝药物，是深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换术和肺栓塞等疾病的一线用药，其临床疗效和不良反应存在很大的个体差异，血药浓度过高或敏感性增加可导致严重出血事件。

NAT2基因多态性与抗结核药物(异烟肼利福平吡嗪酰胺)的个体化用药

结核病的药物治疗现状（二）
抗结核药物治疗在临床应用中存在的主要问题
• 《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[》指出：在抗结核治疗过程中以抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)最为多见，危害性最大（部分患者因此被迫终止抗结核治疗）， ATB-DILI也是我国药物性肝损伤常见原因之一，发生率9.5%-10.6%。 [1]
日本肺结核患者NAT2多态性对异烟肼及其代谢产物浓度的影响
试验对象：129名日本肺结核患者，平均年龄32.4岁，测定NAT2基因型。给药方案：异烟肼5mg/kg·d+利福平450mg/d。观察指标：给药两小时后，监测不同基因型者异烟肼、乙酰异烟肼、肼、乙酰肼的血清浓度。
表1：肺结核患者NAT2基因型
RA/I
（乙
酰
）
异烟
肼
与
异
烟
肼
的
比
率
SS
FS
FF
Chen B, Li J H, Xu Y M, et al. The influence of NAT2 genotypes on the plasma concentration of isoniazid and acetylisoniazid in Chinese pulmonary tuberculosis patients.[J]. Clinica Chimica Acta, 2006, 365(1):104-108.
600mg，顿服。儿童剂量为每日10~20 mg/kg。主要不良反应为肝损害和过敏反应。 3. 吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA，Z)：具有独特的杀菌作用。成人每日用药为20~30 mg/kg，儿童每日30~40
mg/kg。常见不良反应为高尿酸血症、肝损害、皮疹、食欲不振、关节痛、恶心。 4. 乙胺丁醇(ethambutol，EMB，E)：成人口服剂量为0.75g/d。不良反应为球后视神经炎，用于儿童时需密切观察

利福平、异烟肼、吡嗪酰胺个体化用药手册

Experimental Pharmacology & 福平治疗结核中加入吡嗪酰胺后肝毒性的危
Physiology, 2012, 39(6):535- 险性会增加。
543.
NAT2基因位于人类第8对染色体短臂2区2带
NAT2*5为CC基因型的患者，与TT基因型者相比，服用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺后，发生肝毒性的风险较高。
NAT2*5为CT基因型的患者，与TT基因型者相比，服用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺后，发生肝毒性的风险较高。
该患者服用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺后，发生肝毒性的风险较高，可考虑酌情减少药物剂量，并根据治疗效果和肝毒性的发生情况调整治疗方案。
profile and anti-TB druginduced hepatotoxicity in patients from Southern Brazil[J]. European Journal of
分类药物名称
基因
多态性
rs号
证据等级
类型
基因型
CC
NAT2*1 3
282 C>T
rs10419 83
2A
毒副作用
CT
TT
AA
NAT2*6
590 G>A
rs17999 30
2A
毒副作用
AG
抗结利福平、异
GG
核治烟肼、吡嗪
疗酰胺 CC
NAT2*5
341 T>C
rs18012
毒副作
80
2A
用
该患者服用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺后，发生肝毒性的风险较高，可考虑酌情减少药物剂量，并根据治疗效果和肝毒性的发生情况调整治疗方案。

异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应PPT课件

Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性几乎为0）伴先天性非球形细胞溶血性贫血特点：无诱因，反复出现慢性溶血
Ⅱ类：酶活性严重缺乏（﹤10%）伴代偿性溶血特点：诱因作用下，可诱发急性溶血
Ⅲ类：酶活性轻度至中度缺乏（10%-60%）特点：伯氨喹啉类药物可致溶血
Ⅳ类：酶活性轻度降低或正常（60%～100%）特点：一般不发生溶血
第一节药物反应的遗传基础
药物的代谢过程：
药物
结构基因
膜蛋白转运
吸收
与血清蛋白结合运输
分布
与靶细胞（受体）相互结合
生物转化（降解、解毒---）
一系列酶促反应
排泄
案例13-1
患者1张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。
此类极为罕见且无临床症状可能引起g6pd缺乏者发生溶血的药物氨基喹啉类伯氨喹啉氯喹扑疟喹啉戊氨喹啉磺胺类氨苯磺胺磺胺醋酰磺胺异恶唑柳氮磺胺吡啶磺胺对甲氧嘧啶硝基呋喃类呋喃妥因呋喃唑酮呋喃西林镇痛药乙酰水杨酸非那西丁乙酰苯胺其它维生素k水溶性同类物萘羧苯磺胺二巯基丙醇亚甲兰乙酰苯肼苯肼氨甲苯酸萘啶酸新砷凡那明奎宁奎尼丁氯霉素案例134患者陈某女30岁因中期妊娠子宫破裂急诊入院

2019/11/17
.
38
慢灭活者（slow inactivator）：口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。
N—乙酰基转移酶
基因簇定位：8p21.1– p23.1 快灭活者：RR 慢灭活者：rr 杂合子：Rr（具有中等水平的乙酰化

利福平、异烟肼、吡嗪酰胺药物基因检测用药指导

药物
预测内容
送检标本
检测项目
基因表型
慢代谢型PM 中间代谢型IM 快代谢型EM 指标意义
毒副作用上升↑疗效正常√疗效正常√用药指导剂量减少常规剂量常规剂量备注利福平、异烟肼、吡嗪酰胺毒副作用外周血NAT2 C282T,T341C,G590A,G857A 中国卫计委指南：建议降低NAT2慢代谢型个体异烟肼的用药剂量以预防蓄积中毒和周围神经炎；中间代谢型和快代谢型患者可常规使用异烟肼进行治疗。

FDA指南：将NAT2列为异烟肼个体化用药的基因组标记物，推荐在使用异烟肼前对NAT2基因型进行检测。

药理简答题问题及答案

自行归纳的药理简答题，希望对大家有帮助……不负任何法律责任……^_^1，什么是临床药理学？答：临床药理学是一门新兴的独立学科；是药理学的分支；是研究药物与人体之间相互作用（包括药效学与药动学）的学科。

研究内容有药效学、药动学、毒理学、临床研究、药物相互作用研究。

临床药理学的职能为1 ，新药的临床研究与评价，2 ，上市药物的再评价，3，药品不良反应的监察，4 承担临床药理学的教学与培训，5 ，开展临床药理学服务。

2，TDM和药理效应的关系如何？答：治疗药物监测是以临床药理学、药代动力学、临床医学为基础，与现代分析检测技术相结合的应用性边缘学科。

血药浓度与与药理效应之间的关系可以表示为：K1R + D ------------------------- RD----------EK2R: 受体D: 药物分子RD: 药物-受体复合物E: 药理效应（1）血液中药物浓度间接反映药物在受体部位的浓度；（2）药物的疗效和毒性往往与血药浓度相关；（3）许多药物的血药浓度与药理效应强度间相关性良好；（4）许多药物的有效血药浓度范围（治疗窗）已知。

（5）直接检测靶器官或组织的药物浓度：理想，但不可行。

（6）药物在体内达到分布平衡时，血药浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度，反映药理效应强度：血药浓度与药理效应有良好的相关性。

3，TDM的临床指征是什么？答：（1）有效血药浓度范围窄的药物：如地高辛、庆大霉素；（2）药动学个体差异大的药物：如三环类抗抑郁药；（3）非线性动力学过程的药物：如苯妥英、茶碱、水杨酸；（4）怀疑中毒：毒性反应与疾病症状类似者：苯妥英治疗癫痫发作、普鲁卡因胺治疗心律失常；（5）特殊疾病状态：影响药物的吸收和排泄，如胃肠道、肝、肾功能障碍；（6）长期用药：判断患者用药的依从性、耐药性；已知或未知原因的药效改变；（7）诊断和处理药物中毒：尤其是通过临床症状不能判断的情况；（8）联合用药时，药效改变：如红霉素与茶碱合用时，茶碱的血药浓度增加而效应增强；（9）其它：1）预防用药：在短期内难以判断能否达到预防效果的药物，如茶碱预防哮喘，CsA器官移植术后抑制排斥反应；2）为医疗事故提供法律依据。

药物代谢和药效的个体差异研究

药物代谢和药效的个体差异研究药物代谢和药效的个体差异是指不同人在服用同一种药物时，他们的身体对该药物的代谢和药效产生了不同的反应。

这种个体差异是由于个体遗传和多种因素的相互作用造成的。

药物代谢和药效的个体差异研究对于药物起效、不良反应和药物治疗的安全性和有效性都有着重要的启示意义。

药物代谢的个体差异与药效的个体差异药物代谢是指人体将药物转换成有机体可代谢的形式的化学变化，药效是指药物对人体产生的生理或药理作用。

药物代谢的个体差异与药效的个体差异紧密相关。

因为药物的代谢是影响药效的一个重要因素。

如果药物代谢速度太快，药物就会迅速代谢，产生的药效就很有可能过快地消失，使得疾病并没有得到足够的控制。

反之，如果药物代谢速度太慢，药物就会在体内积聚过多，很容易导致药物中毒的问题。

影响药物代谢和药效的个体差异的因素药物代谢和药效的个体差异受到多种因素的影响。

遗传因素是最为核心的一个因素。

人的药物代谢相关酶的基因有很多种变异类型，不同基因型的人对同一种药物的代谢速度和药效产生的效果也是有很大的不同的。

除了遗传因素，药物代谢和药效的个体差异还受到生物学性别、年龄、身体状况、饮食、环境、药物相互作用等多种因素的影响。

重要药物代谢相关酶基因药物代谢是一项庞大的系统，而一些酶对药物的代谢有着关键性的作用。

药物代谢酶主要分2大类：一类是在肝脏中酶致性代谢，包括CYP450家族和UGT家族；另一类是在肠道和其他外周酶致性代谢。

在药物代谢酶家族中，CYP450家族的基因最为复杂。

CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4/5是其中最为重要的基因。

CYP2D6基因CYP2D6基因编码的是一种色氨酸羟化酶，它的活性对于很多精神疾病、心血管疾病等疾病的治疗至关重要。

有些药物只有在CYP2D6酶的存在下才能够被代谢转化成活性代谢物，其个体差异非常大。

因此，CYP2D6基因的多态性对药物的代谢和药效产生重要影响。

CYP2C9基因CYP2C9基因编码的是1种细胞色素P450酶，它的活性影响了苯丙酮类、华法林等药物的代谢，经常作为药物代谢调制影响药效变化的重要因素CYP2C19基因CYP2C19是胆碱酯酶的同工酶，是肝脏中一种重要的细胞色质酶P450酶。