对已上市药物改变剂型或用法用量问题的考虑

对已上市药物改变剂型或用法用量问题的考虑

临床组王涛

对于新剂型的设计，重点应依据组织中游离的药物浓度以及药效学特征，对疗效、安全性与耐药性进行权重。下面结合部分已上市抗生素，就改变已上市药物的剂型或改变用法用量问题进行具体分析。

一．抗生素用法用量设计的考虑

（一）抗生素用法用量设计的基本考虑

1．感染靶位游离的药物浓度是重要的药代动力学参数，应正确理解蛋白结合率和组织分布与感染部位游离的药物浓度的关系，仅基于血药浓度与最低抑菌浓度（MIC）的考核是不够的。 2．明确抗生素的药效学分类，以及药代动力学/药效学（PD/PK）的基本考虑。

3．抗生素的开发不仅要关注安全性和有效性，更要关注如何减低耐药菌株产生的风险。设计剂量不仅应获最佳疗效，同时也应抑制耐药菌株出现。

（二）抗生素用法用量设计的具体考虑

头孢类抗生素

单次用药剂量：应保证组织中游离的药物浓度达到有效浓度。由于此类抗生素为时间依赖性，一般要求药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（T>MIC）占用药间隔的40～50%以上。在有效浓度以上，增加药物浓度并不显著增加抗菌效果。提醒申报单位注意：增加单次用药剂量，可能并不能显著改善其疗效。

用药间隔：应满足两次用药之间有50%以上时间组织中游离的药物浓度处在有效范围内。在剂量不变前提下，加大用药间隔有可能导致疗效降低。相反，增加用药次数满足药效学对间隔的要求，有可能提高疗效。

持续静脉滴注问题：持续静脉滴注可将药物浓度持续维持在MIC以上，同时也有效地缩短了用药间隔，在用药剂量不变的前提下，持续静脉滴注可以提高疗效。

喹诺酮类抗生素

此类抗生素为浓度依赖性抗生素，其药效学参数主要包括两个：一为24h药时曲线下面积（AUC0-24h）与MIC的比值（AUIC），一为峰浓度与MIC的比值（Cmax/MIC）。此类抗生素应足量给予，单次给药的药物浓度越高，其抗感染效果可能越好。

从耐药角度考虑，此类抗生素的耐药性与AUIC相关，可用AUIC来阐述耐药菌株产生的一般规律，其特征曲线为倒“U”型或鹰嘴型，即大量给予时耐药菌株明显下降。

综上，从疗效和耐药性考虑，对于左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等半衰期长的药物，主张每日一次大剂量使用，不主张一日多次给药。

二．对于已上市药品改变剂型的考虑

（一）缓释制剂

对于已上市品种开发为缓释制剂应非常慎重，开发为缓释制剂后感染靶位游离的药物浓度也会相应的发生变化，药效学参数也随之发生变化。对两大类抗生素开发成缓释制剂考虑的药效学关注点不同。

头孢类抗生素

开发缓释制剂问题：此类抗生素为时间依赖性抗生素，峰浓度过高不一定疗效显著，所以此类药物可有条件地开发成缓释制剂，但必须满足T>MIC的药效学要求。国内已上市的缓释制剂有头孢克洛等。现以头孢克洛为例进行以下说明。

对于该品改缓释制剂问题，其切入点为组织中游离的药物浓度。研究用药为头孢克洛普通制剂（IR）和头孢克洛缓释制剂（MR），研究分三组并按照下述方法给药进行：IR一次 500mg，一日三次；MR一次 500mg，一日二次；MR：一次 750mg，一日二次。组织中药物浓度采用微透

析法。结论：PD/PK模型成功地链接不同的给药方式与各自的抗感染活性；在比较不同的用药方式时，重要考虑靶位的治疗药物浓度；500mgMR 一日二次的相对生物利用度只有80%，但疗效与500mg IR 一日三次相当。每日用药量相同时，750mgMR 一日二次比500mgIR 一日三次疗效更好。 喹诺酮类抗生素

此类抗生素开发成缓释制剂应对疗效、安全性以及可能产生的耐药性综合考虑，开发缓释制剂必须有充分的基于组织游离中药物浓度与药效学研究的依据，如环丙沙星国外已有缓释制剂上市，其适应症完全不同于常释制剂，由于环丙沙星主要从泌尿系统排泄，缓释制剂在泌尿系统的药物浓度高于常释制剂，所以其适应症限定用于泌尿系感染。

（二）小水针与大输液转换问题

时间依赖性抗生素疗效取决于T>MIC，所以国外已有将此类抗生素（头孢类）持续静脉滴注，以获最佳疗效。所以应重视该类抗生素的理论进展。

三．对于已上市品种改变用法用量问题的考虑

对于抗生素任何用法用量修改必须有充分的药效学依据。对于已上市品种，可以依据药效学研究进行修改，使治疗获最佳化。

（一）头孢类抗生素

其用法用量修改须满足T>MIC的药效学参数。以注射用哌拉西林为例，与4g每8小时一次比较，2g每4小时一次有更好的临床疗效，耐药菌株产生率低。

（二）喹诺酮类抗生素

此类抗生素用法用量修改力争体现每日足量单次大剂量给予。由于该类药物国内临床应用混乱，以此类抗生素为例进行说明。

加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星等四种半衰期长的喹诺酮类药物国内外均已上市，国外原创厂家用法用量均为一日一次大剂量给予。而国内则较为混乱，并存一日一次和一日二次两种用法用量。

经对国内已批此类药物用法用量进行回顾，从开发时间顺序上看，国内上市品种均为基于国外上市基础上的仿制，在进行临床研究时未严格地按照系统研究的技术路线进行，仅出于安全考虑，将国外的用法用量减量增次处理，没有严格的药效学考虑（疗效和耐药性）。抗生素的评价主要包括三项指标：疗效、安全性、耐药性。由于左氧氟沙星等喹诺酮类药物为浓度依赖性抗生素，其抗菌效能与Cmax或AUIC呈正相关，一日一次的用法用量疗效应优于一日二次。由于AUIC 可以反应耐药菌株产生的一般规律，其特征曲线为倒“U”型或鹰嘴型，大量给予时耐药菌株明显下降。对于上述四种抗生素，修改为一日一次的用法用量更为合理，一日二次的用法用量可能为不合理用药。

四．对抗生素规格设计的一般考虑

规格为落实用法用量的基本治疗单元，它服务于用法用量。由于现阶段国内企业药物研发大多围绕一些国外或国内已上市品种，系统研究的理念尚不深入，药品技术审评部门有责任从注册的源头对抗生素的用法用量、规格等问题进行梳理，提供给申报企业一些有益的提示。

（一）头孢类抗生素规格设计的一般考虑

1．规格设计应满足时间依赖性抗生素用法用量的技术要求。

2．对于不涉及用法用量项修改的已有同品种上市的品种，拟增加规格不宜超过原已批用法用量项中单次用药的最大剂量。

3.对于涉及用法用量修改，单次用药剂量和用药间隔的调整应有充足的药效学依据，并应充分考虑到组织中游离的有效的药物浓度情况。

4.对于开发缓控释制剂的规格，应基于组织中游离的有效的药物浓度和药效学研究的支持。 （二）喹诺酮类抗生素规格设计的一般考虑

1．规格设计应满足浓度依赖性抗生素用法用量的技术要求。对于目前主流抗生素，由于其

半衰期较长，一般主张大剂量一日一次给药，此类抗生素不宜设置小规格。

2．由于现在主流喹诺酮类抗生素半衰期长，原则上不主张开发成缓控释制剂。而对于半衰期短的药物，出于安全性、有效性、耐药性等多点考虑，在此类药物开发过程中规格设计应有有效的组织中游离药物浓度与药效学考虑的依据。

抗生素剂量设计的药效学考虑

临床组王涛

抗生素为国内上市的一大类药物，在临床实践中起过和仍在起着重要的治疗作用，但是随着临床的大量使用，以及普遍的抗生素滥用，临床上耐药菌株越来越多。如何利用现有的抗生素药效学知识，最大限度地保护现有抗生素对致病菌株的敏感性和最大程度地追求抗生素开发的合理性，无论对使用者还是管理者都是迫切关注的问题。

药物动力学/药效学研究模型（简称PD/PK模型）在抗生素研发过程中起着重要的杠杆作用，但是，在国内抗生素的开发过程中该模型尚没有摆放在重要位置。PD/PK模型在抗生素研发与应用领域起着非常重要的作用。在临床前研究，可加速抗生素药物的筛选。在临床研究：利于确立抗生素敏感折点；确定合适的剂量范围；降低耐药风险；降低毒性风险；更好地理解临床/微生物学结果；减少临床试验过程中某些病原体感染的病例数。在临床实践方面：提高抗生素剂量推荐的合理性。由于抗生素合理应用关键在于用法用量的合理贯彻，作为药品注册技术审评部门，应当对临床试验中剂量设计的合理性予以充分的关注，现结合PD/PK进展就临床试验中剂量设计问题谈一些个人看法。

一．组织中游离药物浓度与剂量设计

抗生素开发应具有理性，首先要清醒地认识到血浆或组织中的药物浓度与药理活性并没有直接的关系。在体内，只有游离的、未结合的药物才能发挥药理活性，所以，可根据组织中测得的游离的药物浓度来预测其药理活性。

组织中游离的药物浓度与血中游离的药物浓度的关系。组织中游离的药物浓度与血中游离的药物浓度一般呈平行关系。但组织中游离药物浓度与血中药物浓度的相对量的关系尚需借助药效学研究手段进一步确证。一般而言，对于头孢类抗生素，组织中游离药物浓度（如肺组织或肌肉组织中）低于血中药物浓度；而对于喹诺酮类抗生素，某些组织中（如肺组织中）药物浓度可能高于血药浓度。所以在对抗生素进行剂量设计时仅基于血中药物的浓度和最低抑菌浓度（MIC）等信息是不够的，血浆蛋白结合率和组织分布情况，尤其是组织中游离的药物浓度才是真正重点关注的内容，要正确认识和理解血药浓度、血中游离药物浓度和组织游离浓度三者的关系。

二．抗感染药物的类别与剂量设计

由于抗生素分类归属直接影响到剂量设计的理念，所以在抗生素研发之初，即应明确或研究其药效学分类归属。抗生素依据药效学特征分为两大类：一类为时间依赖型，另一类为浓度依赖型。

时间依赖型抗生素（内酰胺类抗生素、部分大环内酯类抗生素），只有血清游离的药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（T>MIC）超过给药间隔的40%（青霉素类）至50%（头孢类），才能较好地发挥药效作用。通常剂量给药，血清浓度达到MIC值的4～5倍，其杀菌作用即处于饱和状态，增加给药剂量一般不改善疗效，而这些药物没有或少有抗生素后效应，维持血清药物浓度的时间取决于半衰期，所以此类药物在给药剂量和给药间隔设计时，不要随意增加药物剂量，或减少给药次数，以免疗效低下。

浓度依赖型抗生素（氨基苷类、喹诺酮类）药效学作用发挥程度主要与血清药物浓度相关。此类抗生素开发应注意下面四个重要的问题：（1）24h药时曲线下面积（AUC0-24h）与MIC的比值（AUIC），一般要求在125或以上，由于AUC0-24h与每日用药总量平行，调整每日用量药可以达到期望的AUC0-24h；（2）血清药物峰浓度（Cmax）与MIC比值，要求在10或以上，由于峰浓度与单次用药剂量平行，调整每次用药剂量以达到期望的Cmax。（3）不要试图开发此类抗生素治疗MIC值过大（国外一般要求为大于0.5mg/L）的病原体引起的严重感染；（4）峰浓度尽量在防“突变浓度”（MPC）以上。浓度依赖性抗生素又分为两类：一为AUC/MIC依赖性（AUC0-24h/MIC>125）；一为AUC/MIC和峰浓度依赖性（AUC0-24h/MIC>125和Cmax/MIC>10），喹诺酮类药物即属此类。氨基苷类抗生素基于上述原则，已将用法统一为每日一次用药。所以此

类药物在给药剂量和给药间隔设计时，尽量做到大剂量足量给予，不要随意减量增次，或开发成缓释制剂，以免引起疗效降低。

三．耐药性与剂量设计

国内研发单位在进行抗生素剂量设计时，缺乏对耐药性的考虑。下面以喹诺酮类药物为例，讨论喹诺酮类药物在剂量设计时如何减少耐药性的一般考虑。

由于药物暴露可引起耐药菌株增加，所以此类药物在开发时，尤其是在进行剂量设计时应该考虑到如何防止耐药菌株增加，力争体现疗效、安全性和耐药性并重的理念。所以，此类药物的剂量设计应非常理性，一般应遵循下述原则：

1．AUIC可以反应耐药菌株产生的一般规律，其曲线特征为倒“U”型或鹰嘴型，大剂量时耐药菌株明显下降。

2．设计剂量不仅要追求最佳疗效，最小不良反应，同时也要考虑如何抑制耐药菌株的出现。在疗效、安全性和耐药性三者间进行权衡以寻找最佳剂量。

对于左氧氟沙星，已达成如下共识：细菌对左氧氟沙星产生耐药与用药强度、用药间隔、用药周期有关；短周期（〈7天）、大剂量、单次用药可减小耐药菌株的产生，可以取得较好的临床与微生物学疗效，耐药率低。耐药性是抗生素剂量设计时需要考核的一项重要指标。

综上，抗生素为临床最常用药物，其开发及应用应具理性。所以，在对抗生素进行剂量设计时，要考虑到只有游离的组织浓度才具有预测其药物活性的基础，也要考虑到抗生素的分类归属，还要考虑到耐药性问题。提醒申报人注意，尽量规避没有理论基础的剂量设计。

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