99.)华法林停药后PTINR值持续偏高致严重出血1例

华法林停药后PT/INR值持续偏高致严重出血1例

徐航张海霞葛卫红（南京大学附属南京鼓楼医院药剂科 210008）

关键词华法林不良反应药学监护

1.病例介绍

患者，男，75岁，身高172cm，体质量47Kg。

1.1现病史：因“活动后心慌、胸闷8年余，加重伴水肿1月”入院。入院前，患者无明显诱因下出现活动后心慌、胸闷、气促，伴胸痛，休息后可缓解，活动能力明显受限。无感冒发热，无明显咳嗽咳痰，腹胀，双下肢水肿，端坐呼吸。超声心动图示（2010-06-03，鼓楼医院）：二尖瓣脱垂伴重度关闭不全（部分腱索断裂可能），主动脉瓣增厚钙化伴轻-中度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全，重度肺动脉高压。为接受手术治疗，患者我院就诊。

1.2既往史：既往无结核病史。无肝炎病史。无外伤史。无糖尿病史。无高血压史。

1.3药物过敏及不良反应史：患者否认既往有食物、药物过敏史及不良反应处理史。

2. 诊断结果与诊断依据

2.1入院查体：T 36.2℃ P 92次/分 R 20次/分 BP 122/ 82mmHg，神志清，口唇无紫绀，颈静脉充盈，气管居中，胸廓无畸形，双肺呼吸音清，未闻明显干湿罗音，心尖搏动位于第6间左锁骨中线外侧0.5cm，心界左下扩大，律齐，心尖区可及Ⅲ/6级收缩期吹风样杂音，腹平软，无压痛反跳痛，肝脾肋下未触及，腹部未及包块，肠鸣音正常，无杵状指、趾，双下肢浮肿。

2.2辅助检查（2010-11-10）：超声心动图示：二尖瓣脱垂伴重度关闭不全（部分腱索断裂可能），主动脉瓣增厚钙化伴轻-中度关闭不全，三尖瓣中度关闭不全，重度肺动脉高压。

2.3入院诊断：二尖瓣脱垂伴关闭不全，主动脉瓣关闭不全，三尖瓣关闭不全，心功能Ⅲ级（NYHA）。

3. 住院诊治经过

患者入院后予强心、利尿、补钾等治疗，辅助检查均未见特殊异常；心电图：窦性心律，79次/分，左室高电压。全胸片示：两肺纹理增粗及右侧少量胸腔积液，心影增大。冠状动脉造影检查示：各支冠脉均未见明显阻塞性病变。

患者于2010-11-15在全麻体外循环下行“二尖瓣置换（机械瓣）+主动脉瓣成形+三尖瓣成形”术，术程顺利，术后予常规头孢呋辛抗感染，卡托普利抑制心室重构、减轻心脏负荷，呋塞米利尿，极化液补液支持等治疗；并予术后第三天开始服用华法林（芬兰，3mg/片）进行抗凝治疗3mg/天，每日监测PT/INR值。

患者术后第3天， Bun 44mmol/L，Cr 369umol/L， ALT 455.1，AST 756.3；PT 16.6s，INR 1.44。术后第6天PT 31.0s，INR 2.64，停用华法林，继续给予强心、利尿、补钾等治疗。术后第8天（停用华法林第3天），一般情况较差，精神萎靡，两肺呼吸音粗，未及干湿性啰音。血常规：WBC 15.3×109/L，N 85.8％，HGB 129g/L；PT 38.6s，INR3.13。下午15：30患者出现房颤心律，予胺碘酮后恢复窦性心律，予口服倍他乐克维持心室率治疗。术后第10天（停用华法林第5天），HGB 117g/L；PT39.1s，INR3.15。术后第15天（停用

华法林第10天），患者一般情况较差，呼吸急促，智能差，反应迟钝，双眼球右侧凝视，左侧瞳孔略大于右侧，对光反应迟钝，颈抵抗，四肢肌张力高，左侧肢体轻瘫(+)，双侧barbinski 征(+)。头颅CT 示右侧硬膜下血肿。家属要求自动出院。

患者华法林服用剂量及INR值

00.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

11-1811-1911-2011-2111-2211-2311-2411-2511-2611-2711-2811-2911-

30

日期

华法林服用剂量(m g )0

123

45I N R 值

4.分析与讨论

4.1瓣膜置换与抗凝治疗

机械瓣膜植入后的异常血流使内皮细胞的正常排列顺序被打乱，内皮下组织直接暴露于血液中，凝血反应被激活，继而导致血栓形成。此外，机械瓣表面带有负电荷，植入体内后被一薄层血浆蛋白成分所覆盖，其中纤维蛋白原最早而最多地吸附在瓣膜表面。血小板通过对血浆蛋白有很高亲合力的糖蛋白复合物与纤维蛋白原发生粘连、聚集，形成血栓[1]。因此，心脏机械瓣膜置换术后需终生抗凝治疗，目前几乎一致的意见是长期应用华法林钠。华法林钠属香豆素类抗凝药物，通过竞争性抑制VitK 环氧化物还原酶，阻断体内VitK 循环利用过程，使体内还原型VitK 缺乏，进而导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体不能正常羧化成为具有凝血活性的因子，从而发挥其抗凝作用[2]。

4.2药物治疗相关指标监测

口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响来调整剂量。临床常用标准化的PT ，即国际标本化比值（INR ，International Normalized Ratio ）来调整剂量。目前，美国心脏病学院/美国心脏协会（ACC/AHA ）于2008年对2006年的《心瓣膜疾病治疗指南》的更新中推荐心脏机械瓣膜置换术后的INR 控制目标为二尖瓣2.5-3.5，主动脉瓣为2.0-3.0[3]。而通过研究认为国人的机械瓣膜置换术后，INR 控制在2.0-3.0为宜[4]。众多研究认为，在华法林钠抗凝应用过程中患者的个体差异大，发生抗凝过量出血的几率较多，据国外报道，严重出血的发生率为3.0%/年，国内报道出血率0.7%-10.4%/年。且我国的出血并发症远远高于血栓的并发症[5]。

4.3抗凝过量的处理

当患者抗凝治疗过程中，出现明显出血情况，INR 明显升高时可采取以下3种措施：①停用华法林钠，INR 可在停药几天后逐步回落；②给予Vik1纠正；③输注新鲜血浆或凝血酶原复合物[6]。大剂量的静脉给予维生素K ，在重新使用华法林时可能导致一段时间的华法