糖尿病性神经病PPT课件
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
糖尿病性神经病的生化代谢的障碍 与发病机制
蒋雨平 复旦大学附属华山医院神经科（200040）
1
糖尿病性神经病的生化代谢异常十分复杂。 有些生化异常是糖尿病本身生化代谢中的一部 分。有些是继发于糖尿病代谢紊乱后造成的神 经生化代谢异常。
主经叙述与治疗相关的内容
2
氧化应激和糖尿病神经病
神经营养物、轴突转 运和基因表达受损
转运的物质包括：膜和膜相关物质、神经递质、神经肽、 酶、营养因子等。
9
糖尿病神经病中的轴浆转运损害
1.慢转运延迟
肌动蛋白、微量蛋白 (αβ) 神经丝三聚体等延缓 慢成份a比慢成份b损害 更严重。慢成份a可减慢 60%实验动物的坐骨神 经视神经中受损
2.逆向快转运减慢
疾病早期有逆向快转运减慢 后期并不影响，损害有自限性 顺行快转运不影响 乙酰胆碱脂转移酶，各种神经生长因子， 6-磷酸果糖激酶减慢 不影响的物质：乙酰胆碱酯酶 去甲肾上腺素：DA-β-羧化酶 Na+-K+-ATP酶 增速物质：P物质生长抑素
三羧酸
NADH
VEGF TGG-β NF-KB基因过表达 NADPH氧化酶过多
血流减少，动脉硬化 血管阻塞和周围炎症反应
PAI-1血浆原性激活抑制因子-1
受其介导的反应 半衰期延长
NAD+
腺粒体呼吸
3
大量氧化物或活性氧累积 (ROS)包括(●O-)、 （●OH-）、H2O2、一氧化氮结果抑制重要的糖酵 解中磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）。
7
神经蛋白合成减少 在糖尿病鼠的后根神经节细胞中核素标记 的亮氨酸变成蛋白减少40％。
8
轴浆转运的障碍
所有的周围神经轴索的结构蛋白和胞浆蛋白的合成是在 核周体中，然后合成的蛋白通过轴浆转运到轴索末端。
轴突转运（axonal transport ）指神经活性物质在胞体 和轴突末端之间运输，分为慢转运和快转运。
12
髓鞘损害和髓鞘成分合成的异常
一.髓鞘损害： 二. 实验鼠中发现周围神经髓鞘总量减少蛋 三.白组成无变化 四. Schwann细胞合成蛋白受累，给予胰岛 五.素髓鞘蛋白的合成率增加。 六. 结间部髓鞘膜内颗粒减少。
13
二. 高同型半胱氨酸血症： 影响甲基B12和叶酸的转甲基通路，使
MBP合成所需的甲基化精氨酸不足。
然后使葡萄糖、6磷酸果糖 2-磷酸甘油醛 （AGE）前体大量增加造成恶性循环。
4
线粒体功能紊乱
由于氧化应激、神经生长因子和胰岛素缺乏。 损害线粒体导致神经元能量代谢障碍；膜通透性增 加，膜小孔开放释放出细胞色素C，诱发凋亡因子； 改变线粒体膜去极化和钙浓度；影响感觉神经元中 位于线粒体的胰岛素受体。
10
神经递质作用
疼痛性糖尿病神经病: 血浆中去甲肾上腺素增 多与疼痛的程度呈正相关。 高血糖抑制Ach能转递，抑制AchE、 AchTE。 给予胰岛素可改善。 疼痛性糖尿病神经病CSF中β-内啡肽下降，与 疼痛程度无关。鸦片样肽-促黑素-促皮质原无 变化。
11
神经肌醇代谢障碍
实验鼠坐骨神经肌醇含量减少约22%，肌醇 的磷酸化减少40%。肌醇减少使运动传导速度延 迟，神经损害。长期给予肌醇神经传导改善。
18
糖尿病神经病的分类与临床表现
蒋雨平 复旦大学附属华山医院 神经科（200040）
19
一. 糖尿病性神经病的重要性
糖尿病发生并发症很多包括：糖尿病性周围神经病、 糖尿病性脊髓病和糖尿病性脑病。糖尿病性骨骼肌病 十分罕见。 其中糖尿病神经病尤为多见。 依赖胰岛素型糖尿病，非依赖胰岛素性糖尿病和继发 性糖尿病均可引起糖尿病性周围神经病。 Bansal等（2006）糖尿病的流行率随糖尿病的病程增 长而增加。糖尿病患者经25年的随访，其周围神经的 发病率从7.5%增加到25% 。
蛋白和脂肪氧 化和亚硝基化
细胞内蛋 白糖基化
AGEreceptor activation
细胞外基质和血 浆蛋白糖基化
过氧化物累积
GSSG 还原酶抑制
微小血管阻 塞和缺血
糖基化前体
NADPH 葡萄糖
NADP+
山梨醇
PAI-1 TGF-β
糖尿病性激素应激和 非神经元脂肪分解
糖分解 6磷酸果糖 已糖通路
二酰基甘油 pkc
正常坐骨神经Calpain Ⅱ极少量激活，但 DPN 模 型鼠中Calpain Ⅱ的mRNA和蛋白减少与变性病一样造 成神经损害。
16
用神经生长因子后实验鼠坐骨神经中的Calpain Ⅱ的mRNA和蛋白增加、神经传导、超微结构摆 尾阈值下降。
17
疼痛性DPN离子通道变化 实验鼠中神经的T型Ca2+功能上调， Ca2+内流 入细胞，造成损害。 实验鼠中神经的Na+通道变化，造成疼痛，调 控Na+通道的药物可改善疼痛。
14
三. 神经酰氨
半乳糖神经酰氨
半乳糖
半乳糖神经酰氨
转移酶（CGT）
神经酰氨
实验鼠中坐骨神经中CGTmRNA表达明显 增高，造成神经形态异常和神经传导减慢，摆 尾功能阈值增加。
15
四.
中性半胱氨酸蛋白酶家系中的CalpainⅠ和Ⅱ,前 者存在于神经之中，后者存在于膜质细胞。
静息时Calpain Ⅱ是酶原异二聚体形式存在。与 Ca和Ca调节蛋白结合时，引起构象变化异二聚体解离 蛋白活化，活化的Calpain Ⅱ降解神经丝，细胞骨架 蛋白、生长激酶等，在细胞凋亡分化，信号传导，细 胞骨架重建中十分重要。
慢转运指以0.2～20mm/d 速度，从胞体向轴突终末的单 向顺行运输。按运输速度分为三类：慢成份a、慢成份b和慢 成份c。
转运的物质主要是细胞骨架蛋白包括：微管蛋白、神经丝 蛋白和肌动蛋白，以及一些与细胞骨架和成份有关的蛋白等。
快转运转运速度为20～400 mm/d，包括从胞体内轴突末 端的顺行转运和从轴突末端向胞体的逆行转运。 按运输物质不同也有快慢之分：
5
神经生长因子的缺乏，神经再生障碍
神经营养因子（NGF）、neurotΒιβλιοθήκη Baiduophin-3 （NT-3）、睫状神经营养因子和IGF-1等营养因 子减少造成神经病 。
神经生长因子通过逆向轴索转运进入细胞 体，促进神经元的生长功能，但由于逆向轴索 转运受累，此作用减少，不利于神经再生。
6
在动物实验中BDNF影响感觉神经的发育和功能，也 营养运动神经元。 在糖尿病鼠坐骨神经中BDNF和TrKB均减少。BDNF与 TrKB有高度亲和力。 在失神经支配的传入神经纤维肌梭上有TrKA、TrKB、 TrKC受体。 TrKB受体与其它 2 受体重叠。 Sinicropi等（2001）亚临床神经病患者皮肤中 NGFmRNA、BDNFmRNA、NT-3mRNA、GDNFm
蒋雨平 复旦大学附属华山医院神经科（200040）
1
糖尿病性神经病的生化代谢异常十分复杂。 有些生化异常是糖尿病本身生化代谢中的一部 分。有些是继发于糖尿病代谢紊乱后造成的神 经生化代谢异常。
主经叙述与治疗相关的内容
2
氧化应激和糖尿病神经病
神经营养物、轴突转 运和基因表达受损
转运的物质包括：膜和膜相关物质、神经递质、神经肽、 酶、营养因子等。
9
糖尿病神经病中的轴浆转运损害
1.慢转运延迟
肌动蛋白、微量蛋白 (αβ) 神经丝三聚体等延缓 慢成份a比慢成份b损害 更严重。慢成份a可减慢 60%实验动物的坐骨神 经视神经中受损
2.逆向快转运减慢
疾病早期有逆向快转运减慢 后期并不影响，损害有自限性 顺行快转运不影响 乙酰胆碱脂转移酶，各种神经生长因子， 6-磷酸果糖激酶减慢 不影响的物质：乙酰胆碱酯酶 去甲肾上腺素：DA-β-羧化酶 Na+-K+-ATP酶 增速物质：P物质生长抑素
三羧酸
NADH
VEGF TGG-β NF-KB基因过表达 NADPH氧化酶过多
血流减少，动脉硬化 血管阻塞和周围炎症反应
PAI-1血浆原性激活抑制因子-1
受其介导的反应 半衰期延长
NAD+
腺粒体呼吸
3
大量氧化物或活性氧累积 (ROS)包括(●O-)、 （●OH-）、H2O2、一氧化氮结果抑制重要的糖酵 解中磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）。
7
神经蛋白合成减少 在糖尿病鼠的后根神经节细胞中核素标记 的亮氨酸变成蛋白减少40％。
8
轴浆转运的障碍
所有的周围神经轴索的结构蛋白和胞浆蛋白的合成是在 核周体中，然后合成的蛋白通过轴浆转运到轴索末端。
轴突转运（axonal transport ）指神经活性物质在胞体 和轴突末端之间运输，分为慢转运和快转运。
12
髓鞘损害和髓鞘成分合成的异常
一.髓鞘损害： 二. 实验鼠中发现周围神经髓鞘总量减少蛋 三.白组成无变化 四. Schwann细胞合成蛋白受累，给予胰岛 五.素髓鞘蛋白的合成率增加。 六. 结间部髓鞘膜内颗粒减少。
13
二. 高同型半胱氨酸血症： 影响甲基B12和叶酸的转甲基通路，使
MBP合成所需的甲基化精氨酸不足。
然后使葡萄糖、6磷酸果糖 2-磷酸甘油醛 （AGE）前体大量增加造成恶性循环。
4
线粒体功能紊乱
由于氧化应激、神经生长因子和胰岛素缺乏。 损害线粒体导致神经元能量代谢障碍；膜通透性增 加，膜小孔开放释放出细胞色素C，诱发凋亡因子； 改变线粒体膜去极化和钙浓度；影响感觉神经元中 位于线粒体的胰岛素受体。
10
神经递质作用
疼痛性糖尿病神经病: 血浆中去甲肾上腺素增 多与疼痛的程度呈正相关。 高血糖抑制Ach能转递，抑制AchE、 AchTE。 给予胰岛素可改善。 疼痛性糖尿病神经病CSF中β-内啡肽下降，与 疼痛程度无关。鸦片样肽-促黑素-促皮质原无 变化。
11
神经肌醇代谢障碍
实验鼠坐骨神经肌醇含量减少约22%，肌醇 的磷酸化减少40%。肌醇减少使运动传导速度延 迟，神经损害。长期给予肌醇神经传导改善。
18
糖尿病神经病的分类与临床表现
蒋雨平 复旦大学附属华山医院 神经科（200040）
19
一. 糖尿病性神经病的重要性
糖尿病发生并发症很多包括：糖尿病性周围神经病、 糖尿病性脊髓病和糖尿病性脑病。糖尿病性骨骼肌病 十分罕见。 其中糖尿病神经病尤为多见。 依赖胰岛素型糖尿病，非依赖胰岛素性糖尿病和继发 性糖尿病均可引起糖尿病性周围神经病。 Bansal等（2006）糖尿病的流行率随糖尿病的病程增 长而增加。糖尿病患者经25年的随访，其周围神经的 发病率从7.5%增加到25% 。
蛋白和脂肪氧 化和亚硝基化
细胞内蛋 白糖基化
AGEreceptor activation
细胞外基质和血 浆蛋白糖基化
过氧化物累积
GSSG 还原酶抑制
微小血管阻 塞和缺血
糖基化前体
NADPH 葡萄糖
NADP+
山梨醇
PAI-1 TGF-β
糖尿病性激素应激和 非神经元脂肪分解
糖分解 6磷酸果糖 已糖通路
二酰基甘油 pkc
正常坐骨神经Calpain Ⅱ极少量激活，但 DPN 模 型鼠中Calpain Ⅱ的mRNA和蛋白减少与变性病一样造 成神经损害。
16
用神经生长因子后实验鼠坐骨神经中的Calpain Ⅱ的mRNA和蛋白增加、神经传导、超微结构摆 尾阈值下降。
17
疼痛性DPN离子通道变化 实验鼠中神经的T型Ca2+功能上调， Ca2+内流 入细胞，造成损害。 实验鼠中神经的Na+通道变化，造成疼痛，调 控Na+通道的药物可改善疼痛。
14
三. 神经酰氨
半乳糖神经酰氨
半乳糖
半乳糖神经酰氨
转移酶（CGT）
神经酰氨
实验鼠中坐骨神经中CGTmRNA表达明显 增高，造成神经形态异常和神经传导减慢，摆 尾功能阈值增加。
15
四.
中性半胱氨酸蛋白酶家系中的CalpainⅠ和Ⅱ,前 者存在于神经之中，后者存在于膜质细胞。
静息时Calpain Ⅱ是酶原异二聚体形式存在。与 Ca和Ca调节蛋白结合时，引起构象变化异二聚体解离 蛋白活化，活化的Calpain Ⅱ降解神经丝，细胞骨架 蛋白、生长激酶等，在细胞凋亡分化，信号传导，细 胞骨架重建中十分重要。
慢转运指以0.2～20mm/d 速度，从胞体向轴突终末的单 向顺行运输。按运输速度分为三类：慢成份a、慢成份b和慢 成份c。
转运的物质主要是细胞骨架蛋白包括：微管蛋白、神经丝 蛋白和肌动蛋白，以及一些与细胞骨架和成份有关的蛋白等。
快转运转运速度为20～400 mm/d，包括从胞体内轴突末 端的顺行转运和从轴突末端向胞体的逆行转运。 按运输物质不同也有快慢之分：
5
神经生长因子的缺乏，神经再生障碍
神经营养因子（NGF）、neurotΒιβλιοθήκη Baiduophin-3 （NT-3）、睫状神经营养因子和IGF-1等营养因 子减少造成神经病 。
神经生长因子通过逆向轴索转运进入细胞 体，促进神经元的生长功能，但由于逆向轴索 转运受累，此作用减少，不利于神经再生。
6
在动物实验中BDNF影响感觉神经的发育和功能，也 营养运动神经元。 在糖尿病鼠坐骨神经中BDNF和TrKB均减少。BDNF与 TrKB有高度亲和力。 在失神经支配的传入神经纤维肌梭上有TrKA、TrKB、 TrKC受体。 TrKB受体与其它 2 受体重叠。 Sinicropi等（2001）亚临床神经病患者皮肤中 NGFmRNA、BDNFmRNA、NT-3mRNA、GDNFm