NY_ESO_1抗原的基础与临床研究进展

ESO1 抗原的基础与临床研究进展 虞淦军， 等． NY-
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素瘤、 卵巢癌等肿瘤组织中表达较高， 在结直肠癌、 肝癌、 尿路上皮癌、 多发性骨髓瘤、 肺癌中也有不同 程度的表达（ 表 1 ） ， 为将来免疫治疗的应用提供了 ESO1 在正常组织中也有表达， 基础。NY但是由于 血睾屏障的存在， 使得这些正常组织并不会遭受免 ESO1 具有肿瘤特异性， 疫毒性， 说明 NY展现了良 好的临床应用前景。
Sci近年来， 肿瘤免疫治疗不断取得新的突破， ence 杂志在 2013 年将其评为年度十大科技进展之 首
［1 ］
C 端含一个 为 180 个， 其 N 端有一个甘氨酸富集区， ESO疏水氨基酸尾， 存在潜在的跨膜区域， 因此 NY1 抗原可能是一个跨膜蛋白。 Liu 等［4］发现， 用半胱 Ser） 可以扰乱 NYESO1 的聚 氨酸取代丝氨酸（ Cys4 依赖的诱 合结构， 导致其免疫原性的降低和 TLＲESO1 中存在二 导抗体应答反应的改变， 说明 NYESO1 抗原的 硫键并形成聚合物结构， 这对于 NY免疫原性具有重要影响。 LAGE1 与 NYESO1 氨基酸序列具有高度相 ， 84% ～ 89% ， 似性 达到 且其 C 末端也有一个碱性 1 在蛋白水平上与 NYESO1 最大的 疏水区； LAGE不同是其在肿瘤细胞中存在 210 个和 180 个氨基酸 组成的两种不同的剪切体。 ESO3 编码的蛋白质由 143 个氨基酸组成， ESO1 也有一定的相似 与 NYESO1、 LAGE1高 性， 其 C 端的 63 个氨基酸与 NYESO3 表 度一致， 但是 ESO3 与前两者有较大差别， 达不具有肿瘤特异性， 广泛表达于人体的正常组织。 NYESO1 和 LAGE1 应用于肿瘤免疫治疗 鉴于此， ESO1 由于其更强的免疫原 的可能性最大， 而 NY性而得到更多研究。 NYESO1 抗 原 首 先 是 由 Chen YT 等［5］ 通 过 SEＲEX 技术从食管癌组织中筛选得到。 此后， 大量 文献相继报道， 在神经母细胞瘤、 滑膜肉瘤、 恶性黑
Current advances in basic and clinical study of NYESO1 虞淦军 综述 ； 万涛 审阅 （ 第二军医大学 免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室 ， 上海 200433 ）
［ 摘 ESO1 是癌要］ NY睾丸抗原家族中的重要一员， 在多种肿瘤组织中广泛表达， 但在正常组织中几乎不表达 。 目前已
NYESO1 基因家族至少有 NYESO目前发现， 1、 LAGE1 和 ESO3 三个成员， 其基因序列具有一定 的 相 似 性 和 一 致 的 基 因 组 构 成， 且均定位于 Xq28［3］。转录 NYESO1 基因的 mＲNA 一般为 700 bp 左右， 最长可达 747 bp， 编码区通常为 543 bp， 编 码的蛋白质相对分子量为 18 kD 左右， 氨基酸数目
非小细胞肺癌
［14 ］ ［15 ］
24 /132 （ 18． 2 ） 9 /24 （ 37． 5 ） 123 /350 （ 35． 0 ）
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 尿路上皮癌
* ［16 ］
ELISA： Enzymelinked immunosorbentassay； VCAIgA： Viral capsid antigen immunoglobulin A
NYESO1 在不同肿瘤组织中的表达［ n / N（ %） ］ 检测方法 免疫组化 ＲTPCＲ 和免疫组化 ＲTPCＲ 和免疫组化 美国： 2． 5 /10 万 中国： 0． 5 /10 万 疾病发病率 中国： 1 /10 万 欧美： 4 /10 万
NYESO1 检测阳性率 263 /586 （ 45． 0 ） 20 /25 （ 80． 0 ） 18 /22 （ 82． 0 ）
［8 ］
成神经细胞瘤
［9 ］
卵巢癌
［10 ］
82 /190 （ 43． 0 ） 11 /37 （ 30． 0 ）
ＲTPCＲ 和免疫组化 ELISA * ＲTPCＲ 免疫组化 ELISA ELISA 检测自身抗体 （ 联合 VCAIgA ）
*
多发性骨髓瘤
［11 ］
mＲNA： 13 /50 （ 26． 0 ） 蛋白质： 2 /27 （ 17． 0 ） 血清抗体： 1 /33 （ 3． 0 ）
中国肿瘤生物治疗杂志 · 104·
http： / / www． biother． org
Chin J Cancer Biother，Feb． 2015 ，Vol． 22 ，No． 1
doi： 10． 3872 / j． issn． 1007385X． 2015． 01． 019
·综
述·
NY - ESO - 1 抗原的基础与临床研究进展
个抗原分子， 而是识别 MHC 分子递呈的抗原分子 中一段肽表位。随着人工短肽合成、 酶联免疫斑点 试验、 五聚 体 技 术 等 免 疫 学 技 术 的 不 断 应 用 和 发 ［17 ］ + + 展 ， 研究者已经发现了 20 多个 CD4 或 CD8 T 按照 HLA 分子的类型主要分 细胞识别表位（ 表 2 ） ， ［17 ］ ［1819 ］ HLA为 3 类： HLAⅠ类 ， Ⅰ Ⅱ类 以及 HLA［20 ］ HLAI 和 Ⅱ 类分子提呈的抗原肽 ， 其中以 HLAA2 和 HLADＲB 限制性抗原肽居多。 类分子中 HLAp155163 （ QLSLLMWIT ） 、 p157165 （ SLLMWITQC ）
表1 疾病名称 恶性黑素瘤 滑膜肉瘤
［7 ］
NYESO1 除了天然表达外， 还能被某些药物诱 ［6 ］ 2' 脱 氧 胞 苷 5导表 达。 Gunda 等 发 现， 氮 杂（ DAC ） 能够增加在原位小鼠模型与 BCPAP 细胞系 ESO1 的表达。 对于 NYESO1 阴性或者低 中 NY表达的甲状腺癌患者来说， 这为后期接受免疫治疗 提供了可能。
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2015 年 2 月， 22 （ 1 ） 中国肿瘤生物治疗杂志，
末端中 （ pDOM肽） ， 也大大提高了其免疫原性， 并 且已经证实它比普通的合成肽 （ SLLMWITQC ） 能引
表2 分 类
ESO1 起更加强烈的免疫反应， 对内源性表达 NY的肿瘤细胞更具有杀伤效应。
NYESO1 的 CD4 + 或 CD8 + T 细胞识别表位 肽段定位 157167 157165 155163 158166 94102 94102 92100 8088 121130 115132 121138 139156 161180 134148 123137 119133 119143 129143 122130 126134 132140 144169 147155 153161 158166 161170 158180 162170 166174 169177 157170 表位肽序列 SLLMWITQCFL SLLMWITQC QLSLLMWIT LLMWITQCF MPFATPMEA MPFATPMEA LAMPFATPM AＲGPESＲLL VLLKEFTVSG PLPVPGVLLKEFTVSGNI VLLKEFTVSGNILTIＲLT AADHＲQLQLSISSCLQQL WITQCFLPVFLAQPPSGQＲA TIＲLTAADHＲQLQLS LKEFTVSGNILTIＲL PGVLLKEFTVSGNIL PGVLLKEFTVSGNILTIＲLTAADHＲ SGNILTIＲLTAADHＲ LLKEFTVSG FTVSGNILT ILTIＲLTAA QLQLSISSCLQQLSLLMWITQCFLPV LSISSCLQQ LQQLSLLMW LLMWITQCF WITQCFLPV LLMWITQCFLPVFLAQPPSGQＲＲ FLPVFLAQP VFLAQPPSG FLAQPPSGQ SLLMWITQCFLPVF
［ 基金项目］ 国家自然科学基金资助项目 （ No． 81471625 ）百度文库。 Project supported by the National Natural Science Foundation of China （ No． 81471625 ） ［ 作者简介］ 虞淦军（ 1990 － ） ， 男， 浙江省金华市人， 硕士生， 主要从 Email： yuganjun@ 126． com 事肿瘤免疫治疗研究， ［ corresponding author ） ， Email： taowan @ 通信作者］ 万涛（ Wan Tao， immunol． org
2 2． 1
NYESO1 的免疫学特性 NYESO1 抗原表位 T 细胞在识别肿瘤抗原过程中， 并不是识别整
167 （ SLLMWITQCFL ） 三个 NYESO1 抗原 和 p157ESO1 （ + ） 肿瘤患 肽已经被证实可以诱导产生 NY者特异性的 CTL 反应， 应用于临床肿瘤免疫治疗。 实验表明， 抗原肽的不同表位具有不同的结合 165 抗原肽中羧基端的 力和免疫原性， 天然的 p157半胱氨酸残基易被氧化， 因此有研究者通过个别氨 ［2526 ］ ， 基酸替代的方法进行了改造 产生特异性 CTL 的能力至少提高了 100 倍， 从而有效增强了其结合 力和稳定性， 大大提高了免疫原性。 但是人工合成 的多肽可能由于缺乏翻译后修饰， 其诱导产生的免 Per疫反应与天然加工的多肽有所差异。 Camposez［27］小组也对该问题进行了探索， 将一个破伤风毒 ESO1 肽序列 C 素的结构域融合到肿瘤来源的 NY-
NYESO1 的表达及体 经发现了 20 多个抗原表位， 并在多种肿瘤患者体内检测到自发性免疫反应， 包括体液和细胞免疫反应， ESO1 被认为是肿瘤免疫治疗的理想靶抗原， ESO1 内自发性免疫应答被证实与肿瘤的诊断和预后有重要关联 。 NY以 NYTCＲ 基因修饰的 T 细胞、 CAＲ 修饰的 T 细胞等临床研究相继开展， 抗原为靶点的肿瘤治疗性疫苗 、 展示了良好的前景。 ［ ESO1 ； 表位； 肿瘤疫苗； TCＲ； CAＲ； 肿瘤免疫治疗 关键词］ NY［ 中图分类号］ Ｒ730． 51 ［ 文献标志码］ A ［ 385X（ 2015 ） 01010408 文章编号］ 1007-
。寻找和鉴定新的肿瘤特异性或相关性抗原
是肿瘤免疫学研究的关键之一， 随着重组 cDNA 文 库血清 学 分 析 技 术 （ serological analysis of recombinant cDNA expression libraries，SEＲEX） 、 细胞毒性 T （ cytotoxic T cell ， CTL ） 细胞 克隆识别技术、 生物信 息学技术为基础的抗原鉴定体系的应用 ， 大量的肿 瘤特异性和相关性抗原被发现， 其中癌睾丸抗原 （ cancertestis antigen， CT） 被认为最具有前景的肿瘤 相关抗原之一， 其特点是在多种组织来源的肿瘤细 胞中表达， 但在正常组织中的表达仅限于睾丸和胚 胎组织。由于生殖细胞不表达 HLA 分子以及血睾 屏障的存在， 因此针对 CT 抗原的肿瘤免疫治疗一 ESO1 般不会对正常组织细胞产生免疫毒性。 NY（ New York esophageal squamous cell carcinoma 1 ， NYESO1 ） 是 CT 抗原基因家族中的重要一员， 由于 ［2 ］ ， 并在多种 其在肿瘤抗原中具有较强的免疫原性 肿瘤组织 （ 恶性黑素瘤、 肝细胞癌、 卵巢癌等 ） 中表 达而在肿瘤治疗领域备受关注。 因此， 本文对目前 ESO1 的基础和临床方面的研究进展作 国内外 NY一综述， 为进一步的研究提供参考。 1 NYESO1 基因家族及其蛋白结构与表达
2 ～ 3 /10 万
鼻咽癌
［12 ］
48 /112 （ 42． 9 ）
20 ～ 50 /10 万
肝细胞癌
［13 ］
mＲNA： 18 /41 （ 43． 9 ） 蛋白质： 3 /18 （ 7． 4 ） 血清抗体： 2 /92 （ 2． 2 ）
ＲTPCＲ 免疫组化 ELISA 免疫组化 免疫组化 ＲTPCＲ 12 ～ 35 /10 万 2 ～ 4 /10 万 1 ～ 2 /10 万 14． 6 ～ 46． 0 /10 万