配位化合物的历史

摘要主要阐述了配合物在医药方面的研究及其广泛的应用情况关键词配合物药物应用贵金属抗癌药物人类每天除了需要摄入大量的空气、水、糖类、蛋白质及脂肪等物质以外，还需要一定的“生命金属”，它们是构成酶和蛋白的活性中心的重要组成部分。

当“生命金属”过量或缺少，或污染金属元素在人体大量积累，均会引起生理功能的紊乱而致病，甚至导致死亡。

因此配位化学在医药方面，越来越越显示出其重要作用。

铂类配合物作为抗癌药物的应用20世纪70年代以来，铂配合物抗癌功能的研究在国内外引起了极大地重视。

铂配合物的抗癌活性是基于其对癌细胞的毒性。

现已确定具有顺式结构的[PtA2X2]（A为胺类，X为酸根）均显示抑瘤活性，其中顺式二氯、二胺合铂抗癌活性最高。

它不仅能强烈抑制实验动物肿瘤，而且对人体生殖泌尿系统、头颈部及其他软组织的恶性肿瘤有显著疗效，和其他抗癌药联合使用时具有明显的协同作用。

目前，我国已生产“顺铂”供应市场。

由于“顺铂”尚有缓解期短、毒性较大、水溶性较小等缺点，经过化学家们的不懈努力，现已制出了与顺铂抗癌活性相近而毒副作用较小的第二代、第三代抗癌金属配合物药物。

除铂外，其它金属如Ti、Rh、Pd、Ir、Cu、NI、Fe等地某些配合物亦有大小不同的抗癌活性。

可见，金属配合物在探索抗癌新药方面无疑是一个值得大力开拓的领域。

金配合物金作为药物加以研究是从19世纪末期关于氰化金、硫代硫酸金钠、硫代葡萄糖金等地药效研究开始的，但真正应用于临床却还是近几十年的事。

目前，应用最广泛的是金的硫醇类化合物和含磷的金的口服药物用于治疗风湿性关节炎，它还可望作为潜在的杀菌剂被用于治疗牛皮鲜和支气管炎。

介入法把金作为放射性治疗药物，埋入或局部注射到肿瘤组织内，以达到杀伤肿瘤细胞的目的，但其安全性及有效性还有待于进一步证实。

最新研究表明金的化合物具有抗癌和抗艾滋病的活性：[Au(damp)X2]显示出抗癌活性，[Au(I)(CN)2-]抑制HIV病毒的增值等。

同时也在开发双磷金（I）类和金（III）新药，前者的抗癌机理是以能破坏线粒体的膜电位为靶体的，这与顺铂的抗癌机理不同，而金（III）配合物与Pt(II)的配合物是等电子体，分子构型相似，易与DNA成键，抗癌活性与顺铂相当，交叉抗药性较强。

但在血清蛋白中，金（III）配合物克迅速水解为金(I)配合物，因此很少有金（III）配合物直接与DNA成键，这些势必成为今后最具有吸引力的领域。

另外，从含有AuS基团药物的分子结构式可知，金原子以三价形式参与合成，此基团决定着药物的活性。

对于金药物的详细作用机理还不十分清楚，普遍认为金在体内分布较分散，体内缺乏与金亲和力很强大的作用靶点。

也有学者认为金配合物抗关节炎的机理是金的硫代苹果酸钠抑制关节炎液中蛋白质的变性，降低溶酶体酶的活性，稳定溶酶体酶，防止酶的漏出。

银配合物银是仅次于汞的杀菌金属，银及其化合物作为抗菌剂已有很长的历史。

在低浓度下银有很强的活性，并且具有低毒的功能。

1965年Moyer研究发现硝酸银溶液对葡萄球菌、链状球菌、假单细胞等有抗菌活性。

1894年用1%硝酸银溶液滴洗刚出生的婴儿的眼睛以预防新生儿视觉缺失，但有副作用。

而银化合物在药物上应用的一个突破是磺胺嘧啶银的开发，它作为一种抗菌剂被广泛用于严重烧伤时的抗菌消毒以防止细菌感染，有广谱活性，除能导致白细胞外，几乎无副作用。

为了抑制覆盖烧伤病人近50%表面的阴性革兰氏菌，有人曾经尝试用磺胺嘧啶银和硝酸铈联合使用，但发现磺胺嘧啶银的抗拒效果仍然是最佳的。

有人认为磺胺嘧啶银本身并不是一种有效的抗菌剂，而协同银一起显示抗菌活性。

磺胺嘧啶银的有效性表现在它可以不断地与血浆和其他含NaCl的体液反应而不断地在伤口上缓慢释放出银离子，银为活性组分。

目前Bemers和Price等人报道了关于银抗癌药物大的研究工作：Ag(I)双磷配合物也具有抗癌活性，且[Ag(Et2PCH2CH2PPh2)2]具有较强的抗线粒体活性。

如金双膦配合物的Ag+取代物，对小鼠P388淋巴肿恶性肿瘤具有强烈的细胞毒性。

金属配合物作为其它药物的应用除了上面提到的铂类配合物作为抗癌药物外，实际上金属配合物还有在杀菌、消炎、抗病毒等方面得到了广泛的应用。

有些具有治疗作用的金属因其毒性大，刺激性强，难以吸收等特点而不能直接在临床上应用，但若把它们变成配合物就能在一定程度上降低其毒性和刺激性，利于吸收。

在抗风湿炎症方面，抗风湿药物如阿司匹林及水杨酸衍生物等与铜配合后疗效大增。

某些配合物有抗病毒的活性。

如铁配合物[Fe(3、4、7、8---四甲基邻二氨菲)]2+及Cu2+、Zn2+、Ag2+等离子与4、7---二甲基---1、10菲咯啉二磺酸钠形成的配合物。

配位体作为金属解毒剂的作用由于环境污染、职业性中毒以及金属代谢障碍均能造成体内Hg、Pb、Cd、As、Be等有害元素的累积以及Fe、Ca、Cu等必需元素的过量而引起金属中毒。

为使有害或过量金属元素从体内排除，常运用一些药物，这些药物能有选择地与有毒金属离子（如As、Hg）形成水溶性大，稳定性强而无毒的螯合配合物，经肾脏排除而解毒。

这种药物称为金属解毒剂。

1、2---二硫基丙醇，简称BAI，它和As、Hg、Pb等的螯合配位能力比蛋白质和这些金属的强，所以，它是一种常用来治疗肾中毒和汞中毒的金属解毒剂。

毒性较低的二硫基丁酸（DMSA），它具有良好的耐受性，副作用缓和，对血铅和尿铅等有明显的减低作用，被广泛用于治疗Pb、Hg和As中毒。

黄芩苷金属离子配合物药效学作用黄芩，为唇形科，植物黄芩的干燥根，又名子芩、条芩、独尾芩、鼠尾芩、黄芩条等，是在祖国医学的传统药用植物中应用最广泛的一种。

黄芩味苦，性寒。

归肝、肺、胆、大肠、小肠经。

功能清热燥湿，泻火解毒，止血安胎。

临床上用于肺炎、肾炎、肝炎、慢性支气管炎、高血压、急性痢疾、化脓性感染等。

黄芩中含有的成分主要有黄酮类、甾醇类（如菜油甾醇）、氨基酸和糖类，迄今已分离出约40中黄酮，在黄酮类中又以黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素和汉黄芩苷、黄芩酮I、II、千层纸黄素等为黄芩的特征化学成分。

我国现行药典以黄芩苷含量的高低作为评价黄芩质量的标准，它是黄芩及其制剂大的主要质量控制指标成分，据药理学研究报道，黄芩苷具有抗菌抗炎、清热解毒、螯合金属离子、镇静、降压、精神保护作用、抗变态反应和清除超氧阴离子等药理作用。

临床用于感染、肺炎、肝炎、高血压和先兆流产等疾病。

近些年的国内外研究主要集中在其抗微生物、抗变态反应、降压和镇静、利胆、保肝和解痉等作用上开展，但对于黄芩苷螯合金属离子的药效学研究相对较少。

（1）对超氧自由基的清除作用超氧自由基是生物体内有氧代谢过程中产生的重要自由基之一。

它的存在能够直接或间接地引起生物大分子的氧化破坏，诱发膜脂质过氧化，降低膜脂流动性，是生物体衰老和许多疾病产生的重要原因。

因此，研究和寻找外源性超氧自由基清除剂具有重要意义。

黄酮类化合物大多具有显著的抗膜脂质过氧化活性。

实验表明，黄芩苷及其Cu2+、Zn2+配合物对O-2具有明显的清除作用，并呈量效关系，其中以铜配合物活性最高。

黄芩苷锌可减轻O-2对红细胞膜的破坏作用，其作用强于黄芩苷，表现为黄芩苷与锌的协同作用。

黄芩苷铜虽有很高的清除O-2活性，而且可有效地抑制O-2导致的血红蛋白氧化失活及红细胞的脂质过氧化，但仍表现出一定的细胞毒性，即促进膜脂流动性进一步降低、诱发细胞溶血。

据报道，采用邻苯蛋氨酸三酚自氧化法和核黄素-蛋氨酸光照还原法测定黄芩苷铜及咪唑-黄芩苷铜的SOD样活性，结果表明，黄芩苷铜、咪唑-黄芩苷铜的活性较黄芩苷铜稍强，同时可知配合物的形成大大降低了Cu2+离子的催化氧化作用，这可能是黄芩苷与体液中游离Cu2+离子配合物降低了Cu2+离子催化氧化作用，而其到SOD样活性的作用。

从结构上看，引入氮配位使咪唑-黄芩苷铜结构比黄芩苷铜更接近于SOD的活性中心部位。

（2）对免疫功能的影响舒荣华等在黄芩苷锌抗I型变态反应作用的实验基础上，进一步研究了黄芩苷锌对小鼠免疫功能的影响。

发现它能明显促进小鼠腹腔巨噬细胞大的吞噬功能，显著提高血清中溶菌酶的含量，增强细胞C3b受体酵母花环率，且作用均强于黄芩苷。

所以黄芩苷锌不仅具有抑制I型变态反应作用，而且对小鼠非特异性免疫和红细胞免疫系统功能有较好的增强作用，其药效强体液免疫功能强于黄芩苷。

至于它对细胞免疫和体液免疫功能的影响，虽然实验中已证实黄芩苷锌能增加T淋巴细胞百分率的趋势，但其影响无统计学意义，对此还有待于进一步探讨。

（3）对脂加氧酶的抑制作用有研究表明：黄芩苷---锌配合物（黄芩苷锌）对致敏豚鼠离体肺释放SRS-A 的抑制作用强于黄芩苷单体。

由于黄芩苷能选择性地抑制大鼠血小板脂加氧酶的活性，且脂加氧酶中的非血红素3价铁离子是酶的活性中心，在体内锌又是一种重要的微量元素；又由于其生成与脂加氧酶有关的SRS-A可能是引起人类哮喘的主要原因之一。

所以实验启示：黄芩苷对哮喘有效可能是由于体内的锌、铁离子竞争性与黄芩苷螯合，从而抑制SRS-A的释放。

另外，黄芩苷锌对小鼠皮肤被动过敏模型也具有抑制作用，即具有抑制I型变态反应作用，效果亦比黄芩苷好，周晓红等认为黄芩苷锌效果好是由于黄芩苷好，认为黄芩苷锌效果好是由于黄芩苷形成配合物后，增强了它抑制脂加氧酶的作用。

可见黄芩苷锌将是治疗过敏性支气管哮喘的一种很有希望的新药。

稀土及其配合物在生物医药上的研究进展稀土,在自然界中广泛分布,其中中国的储量就占世界储量的80%左右，随着稀土分离技术得迅速发展以及对其生物活性的不断深入研究，稀土在生物医药领域发面的作用是一个被广泛涉猎的重要研究课题。

随着配位化学的发展，稀土配合物不断被合成，其活性研究也成为人们的研究重点。

大量实验结果表明，稀土配合物可以在很大程度上改变、修饰和增强稀土的生物活性，但是确属于毒性较低的物质，比许多有机合成物或过渡金属配合物的毒性低。

如何有效地利用稀土及其配合物对生物细胞和病毒的作用，并应用到生物医学领域中，是人们研究的主要目标之一。

下面主要说说稀土及其配合物对细胞、病毒的生物学效应。

（1）稀土及其配合物的细胞效应稀土元素虽不是生命必需元素，但具有许多生物活性，如杀菌、抗肿瘤和抗癌等作用。

通过改变细胞膜的流动性、通透性、细胞膜表面ATP酶活性、细胞内外离子交换以及细胞有丝分裂、DAN合成等多种途径，对细胞的生长产生不同的影响。

研究表明，稀土对细胞有“两阶段”作用：低剂量对细胞生长、DAN 及RNA合成有轻微促进作用；高剂量影响DNA的复制与转录，使细胞遗传物质钝化而产生中毒症状，对细胞的生长起抑制作用。

但是人工合成的稀土配合物既可以降低稀土的毒性，又可以人工合成的稀土配合物既可以降低稀土的毒性，又可以提高它们的生理活性，对了解稀土的生物效应，寻找高效低毒的新药有重要意义。