中药安全性评价的研究进展

西南大学网络与继续教育学院 毕 业 论 文中药安全性评价的研究进展学生姓名 宋 昊学 号 类 型 网络教育专 业 药学本科层 次 专升本指导教师 伍小波日 期 目 录摘要一、绪论二、研究目的和意义 、引起中药性安全性问题的分析 、 对中药存在认识偏差 、 中药自身存在的问题 、 在生产加工、贮存、销售等过程中引起的质量问题 、 不合理用药 、 中药及其制剂不良反应的临床和实验研究不够深入 、中药安全性评价的主要内容及其评价方法分析 、新技术在中药安全性中的作用 、 代谢组学在中药安全性中的作用 、 数据挖掘在中药安全性评价中的应用 四、结论 参考文献 致谢 中药安全性评价的研究发展摘 要〔摘要〕 通过对近１０年中药安全性问题的文献分析， 总结引起中药安全性问题的主要原因、 中药安全性评价 的主要内容及其方法， 以及新技术在中药安全性评价中的应用， 并提出解决中药安全性问题的建议， 为中药安全性 评价的理论研究和标准体系的建立提供参考依据。

〔关键词〕 中药；安全性评价； 代谢组学； 数据挖掘♏❖♓♏♦ ☐⏹ ♏♦♏♋❒♍♒ ☐♐ ♋♐♏♦⍓ ☜❖♋●◆♋♦♓☐⏹ ♐☐❒ ❆❒♋♎♓♦♓☐⏹♋● ♒♓⏹♏♦♏ ♏♎♓♍♓⏹♏☹✋ ♒◆☐  ☹✋ ♓⏹ ✉ ☜✋ ✡♓ ♐♋⏹♑ ☹✋ ♒♏⏹♑⍓♓☎ ♒♏⏹♑♎◆✞⏹♓❖♏❒♦♓♦☐♐❆❒♋♎♓♦♓☐⏹♋●♒♓⏹♏♦♏♏♎♓♍♓⏹♏♒♏⏹♑♎◆ ♒♓⏹♋☝♋⏹♦◆☐●●♏♑♏☐♐❆❒♋♎♓♦♓☐⏹♋●♒♓⏹♏♦♏♏♎♓♍♓⏹♏☹♋⏹♒☐◆♒♓⏹♋✆［✌♌♦♦❒♋♍♦］ ❆♒❒☐◆♑♒ ❒♏❖♓♏♦♓⏹♑ ❍☐❒♏ ♦♒♋⏹  ☐♋☐♏❒♦ ♍☐⏹♍♏❒⏹♓⏹♑ ♦♋♐♏♦⍓ ☐♐ ❆❒♋♎♓♦♓☐⏹♋● ♒♓⏹♏♦♏ ♏♎♓♍♓⏹♏ ☎❆✆♓⏹ ♦♒♏ ❒♏♍♏⏹♦  ⍓♏♋❒☐◆❒ ♋❒♦♓♍●♏ ♒♏❒♏ ♍☐❖♏❒♦✆ ☐☐♦♦♓♌●♏ ❒♏♋♦☐⏹♦ ♍☐⏹♦❒♓♌◆♦♏♎ ♦☐ ♦♒♏❆  ♦♋♐♏♦⍓ ♓♦♦◆♏✆♦♒♏ ❍♋☐❒ ♦♋♦♦ ♓⏹ ♦♒♏ ♏❖♋●◆♋♦♓☐⏹ ☐♐ ❆ ♦♋♐♏♦⍓✆ ❍♏♦♒☐♎☐●☐♑⍓ ♋⏹♎ ♦☐❍♏⏹♏♦ ♦♏♍♒⏹♓❑◆♏ ♋☐☐●♓♏♎ ♓⏹ ❆ ♦♋♐♏♦⍓ ♏❖♋●◆♋♦♓☐⏹♦☐❍♏♦◆♑♑♏♦♦♓☐⏹♦ ♐☐❒♦☐●❖♓⏹♑ ♦♒♏ ❆♦♋♐♏♦⍓ ♦♒◆♦ ☐❒☐☐☐♦♏♎ ♓⏹ ♦♒♓♦ ♋❒♦♓♍●♏❆♒♓♦ ❒♏❖♓♏♦ ♍♋⏹ ☐❒☐❖♓♎♏ ♓⏹♐☐❒❍♋♦♓☐⏹ ♐☐❒ ♦♒♏ ♦♒♏☐❒♏♦♓♍♋● ♦♦◆♎⍓ ☐⏹ ❆ ♦♋♐♏♦⍓♦♒◆♦ ♑♓❖♓⏹♑ ♑◆♓♎♋⏹♍♏ ♦☐ ♦♒♏ ♏♦♦♋♌●♓♦♒❍♏⏹♦ ☐♐ ❆ ❑◆♋●♓♦⍓ ♍☐⏹♦❒☐● ♦⍓♦♦♏❍［ ♏⍓ ♦☐❒♎♦］❆❒♋♎♓♦♓☐⏹♋● ♒♓⏹♏♦♏ ♏♎♓♍♓⏹♏♦♋♐♏♦⍓ ♏❖♋●◆♋♦♓☐⏹♏♦♋♌☐⏹☐❍♓♍♦♎♋♦♋ ❍♓⏹♓⏹♑☐♓♓♦♦⏹ 一、绪 论近年来， 全球掀起回归自然热， 对传统医药的 需求和应用日益广泛， 中药的资源优势、 疗效优势 和预防保健优势也越来越被国内外认可。

与此同时， 中药所引起的不良反应事件也在不断增多， 特别是 由比利时的肾毒性事件、 新加坡的黄连素事件、 本的柴胡事件及国内发生的鱼腥草事件、刺五加事 件等引发的关于中药安全性的争论也受到广泛的关 笔者就近１０年来关于中药安全性问题的研究进 行概述， 分析总结引起中药安全性问题的主要原因、 中药安全性评价的主要内容及其方法， 并探讨了新 技术在中药安全性评价中的应用， 为保证中药临床 用药的安全有效提供参考。

二、研究目的和意义我国是中药的发源地，几乎 人在一生中使用过中药。

中药是我国医疗保健体系的基本保障。

中药学的现代化研究应充分利用现代医学的研究成果，开展深入的中西医结合的基础研究、临床研究和中药研究，尽快使中医药学在部分领域与当代科技发展同步。

现代中药产业应该被认为是现代医药产业的一个组成部分，因此，中药产业的科技工业首先是必须充分利用西药分析方法、西药的制造方法、西药的药效评价和西药适应范围的临床试验方法；再次是在此基础上，认真分心中医药的特点，总结中药现代产业的关键问题，创造性的研究并解决这些问题。

中药药效作用原理和安全性评价研究是制约现代中药产业国际化的瓶颈问题之一，必须充分利用中西医结合研究成果，从实验研究和临床研究两方面开展系统深入的探索。

、引起中药性安全性问题的分析对中药存在认识偏差长期以来， 有相当一部分人认为 ❽中药是天然 绝对安全无毒，无不良反应❾； 另有人以为中药 ❽有病治病， 无病防病， 可长期服用❾。

因受这种片 面认识的误导， 部分人长期大量服用中药， 导致发 生不良反应， 甚至引起中毒。

其实中药安全是相对 与化学药比较，中药相对比较安全， 但中药的 安全不是绝对的。

在中药学中， 有关 有狭义和广义之分，所谓狭义的 单指药物对人体的伤害。

广义的 包括两层含义， 其一是指药物的总称， 即指凡药均可谓之为 中国现代中药 ❽毒药❾；其二指药物的偏性。

中医药学认为， 药物 之所以治疗疾病， 就在于它具有某种或某些特定的、 有别于其他药物的偏性， 临床医生正是取其偏性， 以祛除病邪、 调节脏腑的功能， 从而纠正阴阳之盛 调整气血之紊乱，最终达到治疗目的。

因此， 应客观公正地正确认识中药， 合理运用， 才能充分 发挥中药独特的治疗作用。

中药自身存在的问题。

中药自身存在的质量问题中药品种繁多， 由于本草记载沿袭有误， 地区 用语、 使用习惯不同， 类同品、 代用品和民间用药 不断出现； 使得中药的同名异物、 同物异名、 一药 多基原等情况普遍存在， 有的来源于同属不同种， 有的甚至不同属或不同科， 结果其化学成分、 药理 作用及临床疗效也不尽相同， 导致中药质量参差不 有些代用品或地方习用品有毒副作用。

有些中药本身含有具有毒副作用的化学成分， 这些化学成分大多为生物的次生代谢产物， 如生物 内酯类等；有些矿物类药 材含有汞类、 铅类等化合物；还有一些成分 具有双重作用， 即在一定剂量内是能产生药效的物 蒽醌类成分等；另有一些成分是在体内代谢过 程中产生了有毒成分， 如肝毒性成分千里光碱、 而中药中病原性微生物也会导致药源性疾病的发生， 严重影响了中药的服用安  在生产加工、贮存、 销售等过程中引起的质量问题 在中药材生产加工、贮存、 销售等过程中， 为缺乏专业知识误采误种、采收加工不当、 炮制不 规范、 贮存条件不达标、 为了获利人为掺假等因素， 也影响了中药材的质量， 并最终影响其疗效和安全 如在药材种植中滥用生长调节剂、产地加工 中过量熏硫， 严重影响药材质量和安全性， 也损坏 了中药材的国际声誉。

此外， 中药材在采收、 干燥、 储藏、 运输等环节也较易受到微生物的严重污染而 影响其质量和安全性。

不合理用药中医治疗疾病讲究辨证施治， 药物配伍讲究君 臣佐使， 用药因人因地因时而异， 随症加减， 经常 会有同病异治、 异病同治的情况。

在临床使用有毒 中药或含有毒性成分的中成药时， 剂量过大或疗程 过长， 极易引起药物积蓄中毒、 诱发种种不良反 发生主要是因为用药过量，牛黄清心丸、朱砂 安神丸等含砷化物具有致突变和致癌作用， 引起汞中毒症状，严重时可因全身极度衰竭而死 此外，给药途径也是影响中药临床用药安全的 主要环节。

例如双黄连制剂， 由金银花、 黄芩、 翘经提取制成，其各种口服制剂和外用制剂都比较 安全， 很少有不良反应的报道； 而其水针剂或粉针 在注射给药时则有部分患者出现头晕、过敏性 休克和过敏性肺炎等不良反应。

究其原因， 除了个 别患者的过敏体质外， 主要是药物纯度不够， 含有 少量杂质所致，中药尤其是复方制剂，含有许 多大分子物质， 经静脉输入后， 未除尽的半抗原物 质有可能与血浆蛋白结合， 从而导致过敏性反应增 因此，临床上应结合药物特性， 根据患者病情 的轻重缓急， 适当选用中药及制剂， 确定适宜的剂 量及疗程， 防止因药物蓄积中毒而造成对人体的伤。

中药及其制剂不良反应的临床和实验研究不够深入目前中药及其制剂不良反应的临床和实验研究还不够深入， 对中药不良反应的化学成分及其作用 机制、 有毒成分、 毒性机制等方面还不够明确， 响了中药不良反应的防治。

临床对于治疗量与中毒 量之间的关系、 急性中毒的剂量、 慢性中毒的主要 症状及靶器官， 中毒机理和解救的方法等还没有系 统的评价指标， 不能为临床用药的安全性监护和药 物的毒性防治提供可靠依据 〔１２ １６〕 此外，由于中药 成分复杂多样， 往往作用于多靶点、 多环节， 部分 中药量效关系不明确，而且具有双向调节作用，如川芎小剂量时可引起子宫收缩， 兴奋心脏； 量时则抑制心脏，扩张血管， 降低血压。

因此， 多中药及其制剂不适合简单的量效关系评价方法，需要针对其特殊性， 进行不良反应的临床和实验研究。

、中药安全性评价的主要内容及其评价方法分析中药的有害物质是影响其安全性的重要因素， 有害物质包括内源性有害物质和外源性有害物质两 大类 其中内源性有害物质是指中药本身所含有的具有毒副作用的化学成分， 而外源性有害物质主 要包括残留的农药、 重金属及有害元素、 黄曲霉毒 二氧化硫等，这些有害物质主要来自于药材种 中国现代中药，采收、加工、 储藏、 运输等环节以及饮片加工 炮制、 中成药制剂生产过程中污染， 也与植物本身 的遗传性和对某些有害物质的富集能力等有关。

学成分分析等方法进行检测，对其制定限量标准， 以保证临床用药的安全有效。

常见外源性有害物质 的种类和检测方法。

中药中外源性有害物质的种类及检测方法检测指标 供试品前处理技术 测定方法 举例 有机 农药 有机磷农药（ 敌敌畏、 乐果）有机氯农药、 拟除虫菊酯类氨基甲酸酯 固相萃取法、 微萃取技术、微波辅助萃取技、免疫亲和色 谱技术、 凝胶渗透 色谱技术，毛细管气相色谱法、 红外光谱法，）金银花、 复方丹参片中有机磷农药残留量的 测定 ， 气相色谱法，、 毛细管气 相色谱法， 甘草、 人参、 西洋参、 三七、 黄芪、 丹参、芍药等药材中有机氯农药残留量的 测定 ， 气相色谱法，） 浙贝母中百菌清的测定 〔２４〕 高效液相色谱法， 党参、 黄芪、 三七、 白芍、 西洋参等药材中 灭幼脲残留量的测定 〔２５〕 毛细管气相色谱法， 浙贝母、 党参、 黄芪等药材中拟除虫菊酯类 农药残留量的测定 〔２６〕 气相色谱法（ ＧＣ）、 毛细管气 相色谱法（ＣＧＣ） 黄芪等药材中氨基甲酸酯农药残留量的 测定 〔２７〕 黄曲霉 毒素 薄层色谱法（ＴＬＣ）、免疫亲和 柱荧光光度法、 液相色谱法 （ＨＰＬＣ） 神曲及其制剂、 麻黄、 大黄、 女贞子等药材 中黄曲霉毒素的检测 重金属 （Ｈｇ）、铜（Ｃｕ） 干灰化法、 湿法消化 比色法，原子吸收 分光光度法（ＡＡＳ）、 原子荧光 ，、示差脉冲阳极溶出 伏安法、 电感耦合等离子发射 光谱法， 甘草、 黄芪、 丹参、 白芍、 西洋参、 金银 阿胶、大黄、 当归、 党参、 灵芝等药材 中重金属的检测 有害元素 砷（Ａｓ） 相微萃取技术，超临界流体萃取技 （ＳＦＥ）、微波辅助萃取技 术（ＭＡＥ） 二乙基二硫代氨基甲酸银比色法（ ＡｇＤＤＣ）、 原子 吸收法（ＡＡＳ）、 电感耦合等离 子发射光谱法（ ＩＣＰＡＥＳ）、 中子活化分析法（ＮＡＡ） 石膏药材、 牛黄消炎片、 龙胆泻肝片中砷盐 的检测 二氧化硫 ＳＯ 酸蒸馏碘滴定法、离子色谱法，白芷、 党参、 半夏等药材中二氧化硫残留量 的测定、新技术在中药安全性中的作用。