生物制剂在IBD中的应用

生物制剂在IBD中的临床应用

从抗TNF-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识出发

李莉

2019.1.8

主要内容

抗TNF-α单克隆抗体治疗炎症性肠病的专家共识（2017）—要点 新型生物制剂

治疗IBD的抗TNF-α单克隆抗体

英夫利西单克隆抗体(infliximab，IFX)，人鼠嵌合型单克隆抗体 阿达木单克隆抗体(adalimumab，ADA)，全人源化单克隆抗体

适应症

（一）非狭窄非穿透型CD （二）瘘管型CD （三）儿童和青少年CD （四）肠切除术后CD （五）UC 对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者，可早期应用抗TNF药物。预后不良的高危因素包括：①伴肛周病变；②病变范围广泛，小肠受累长度>100cm；

③伴食管、胃、十二指肠病变；④发病年龄<40岁；⑤首次发病即需要激素治疗

优先推荐使用：①考虑因疾病活动并发的消化道出血；

②广泛结肠受累，存在结肠深大溃疡；③肠外表现突出(如关节、皮肤损害)者；④有妊娠愿望的育龄期患者；⑤接受过激素治疗而复发频繁(每年≥2次复发)；⑥病程<2年；⑦存在炎性非纤维性狭窄性病变。

禁忌症

过敏，对药物或其制剂中其他成分过敏

感染，活动性结核病或其他活动性感染[包括败血症、腹腔和(或)腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等CD并发症，机会性感染如巨细胞病毒、难辨梭状芽孢杆菌感染等] 中重度心力衰竭(纽约心脏病学会心功能分级Ⅲ／Ⅳ级)

神经系统脱髓鞘病变

近3个月内接受过活疫苗接种

用药前筛查

结核分枝杆菌感染 慢性HBV感染诊断为潜伏结核感染的患者，在抗TNF治疗前建议给予1--2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周，抗TNF治疗时继续用该抗结核方案6～9个月。治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用抗TNF药物，并予规范抗结核治疗。

HBsAg阳性且肝功能正常患者，不论HBV DNA水平，均需预防性使用核苷类药物进行抗病毒治疗，推荐在抗TNF 治疗前2周开始，持续至抗TNF药物停用后至少6个月。

使用方法

第一次 0周 第二次 2周 第三次 6周 第四次 14周 第五次 22周 第六次 30周 5mg/kg IFX 第一次 0周 第二次 2周 第三次 4周 第四次 6周 160mg or

80mg*2天 H

ADA

80mg 隔周一次

每八周一次 40mg

药物联合治疗

1．与激素联用：在使用抗TNF药物前正在接受激素治疗者，在开始抗TNF治疗时应继续原治疗。在获得临床完全缓解后可将激素逐步减量至停用。

2．与免疫抑制剂联用：IFX治疗早期(前6个月)联合使用免疫抑制剂(硫唑嘌呤)可降低其免疫原性，提高临床缓解率和黏膜愈合率。但长期联合治疗可能增加机会性感染和淋巴瘤的发生风险，老年患者和年轻患者(<25岁)应用联合治疗需谨慎。

特殊问题

妊娠期和哺乳期用药

准备生育和妊娠早、中期予抗TNF治疗是相对安全的，为降低抗TNF药物通过胎盘对胎儿可能造成的影响，建议在妊娠22～24周时停药。出生前曾通过母体暴露于IFX的新生儿，在出生后6个月内不可接种活疫苗，接种灭活疫苗不受影响。IFX不进入乳汁，哺乳期使用I FX对婴儿无影响。

24周后维持抗TNF-α治疗不增加母体并发症的风险，但中断抗TNF-α治疗增加复发风险，与继续治疗相比，对婴儿没有好处。在孕期接受抗TNF-α治疗的母亲所生的儿童发生感染风险并未增加。

The Debate is Over: Continue Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy Throughout Pregnancy[J].

Am J Gastroenterol,2018,113(11):1590-1591.

特殊问题

有恶性肿瘤病史的患者

有恶性肿瘤病史(不包括淋巴增殖性疾病)的患者，若病程超过5年且无复发迹象，严格评估肿瘤性质、复发风险后，方可考虑使用，需严格监控随访

抗TNF治疗中的手术问题

抗TNF治疗中或治疗后的腹部手术并发症发生率是否增高尚无定论。正在使用IFX的患者，如需行择期肠道切除或其他手术治疗，建议在每8周1次的维持治疗期间。术后4周无并发症，可继续I FX治疗

疫苗接种

近3个月内接受过活疫苗接种者禁用抗TNF药物，使用抗TNF药物期间禁忌接种活疫苗

生物制剂主要靶向IBD免疫炎症网络中的关键分子，选择性进行有效调节

抗TNF-α制剂

抗整合素药物

抗IL-12/23 试剂 新的靶向小分子

抗TNF-α制剂

抑制细胞因子TNF-α，批准用于IBD的第一类生物制剂

英夫利昔单抗

嵌合式单克隆抗体， 2/3是人源性的，约1/3是鼠源性的。

阿达木单抗

抗人肿瘤坏死因子(TNF)的人源化单克隆抗体。

赛妥珠单抗

针对TNF-α抗体的人源聚乙二醇化Fab片段。与ADA一样，它以固定剂量（400mg）皮下注射（0w/2w/4w-每4周）。（CD only）

戈利木单抗（欣普尼）

新一代全人源TNF-α单抗，也以固定剂量（标准维持剂量100mg/4周）皮下给药。（UC only）

IBD中有效的第二类生物制剂

主要通过干扰白细胞向炎症部位的迁移来发挥作用。由于这些药物通过抑制白细胞迁移而不是直接阻断炎性细胞因子起作用，因此它们比抗TNF类起效慢，但可持久维持应答者缓解。

那他珠单抗（ Natalizumab）

重组人源化单克隆抗体(IgG4)，非特异性地阻断α4整合素，包括α4β1和α4β7。由于激活JC病毒并且抑制中枢神经系统T细胞的募集，而导致了进行性多灶性白质脑病（PML）的严重不良事件，其使用已经大大减少。

维妥珠单抗（vedolizumab）