药物制剂的质量评价

11
12
2
二、溶出度测定及制剂影响因素
2013/4/20
二、溶出度测定及制剂影响因素
13
14
药物溶出原理
二、溶出度测定原理及制剂影响因素
影响因素
1、药物的溶解度 (solubility)
溶解度是影响药物溶出行为的首要因素。
增溶方法：成盐、制备包合物、微乳等。
例：
dC/dt 口服
甲苯磺丁脲 0.21mg/(cm2⋅h)
粘合剂 填充剂 崩解剂 润滑剂 其他
22
二、溶出度测定原理及制剂影响因素
下表列出了受试片缓释材料的配比，通过改变CMC-Na加入
量来调节茶碱缓释片的释放速率，图1列出了释放图。
缓释材料配比表（单位：mg/片）
mg/片
处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6
HPMC K4M 80 80 80 80 80 80
对照制剂 23.95 28.99 39.12 54.86 60.37 62.75 65.17
35
例：格列吡嗪缓释片不同释放介质的释放度
释放介质
释放度（%）
2h 4h 6h 8h 10h 12h
水
2.8 12.7 19.4 25.6 30.5 37.2
0.05M三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液（pH：7.5）
多数情况下，溶出速度： 水合物 < 无水物 < 有机溶剂化物
20
Anhydrate
Hydrate
图 茶碱的无水物和水合物在25℃水中的溶出曲线 1. 无水物；2. 水合物
21
二、溶出度测定原理及制剂影响因素
5、制剂处方组成
辅料和辅料配比不仅会改变药物的理化性质，且直接 影响到制剂中药物的吸收速度和程度。
特点：无须假设药物在系统中的转运动力学，应用了所有的 体内外数据进行计算，建立较高水平的相关性。但是有可 能不同体内曲线得到相同的平均滞留时间值。故体内平均 滞留时间不能代表体内完整的血药浓度－时间曲线。
镁对制剂A溶出度的影响，硬脂酸镁加入量的影响见下表
。 编号
1
2
3
4
5
加入量 （%） 溶出度 （%）
0.5 98.5
0.75 92.1
1.0 85.3
1.5 80.7
2.0 68.0
39
加入硬脂酸镁0.5%后总混时间的影响见下表。
编号
1
2
3
4
5
总 混 时 间 5 10
15
20 30
(min）
溶出度
98.5 82.1 75.6 68.9 59.5
5
一、药物制剂质量评价的重要性
对于低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出可能是 药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关 性。对于此类制剂，建议在多种介质中的测定溶出曲 线。
对于高溶解性-低渗透性药物（3类），渗透是药物 吸收的限速步骤，可能不具有好的体内外相关性，吸收 程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。
41
体内外相关性的评价方法：
1、室模型依赖法 (一级相关) 体内吸收分数-体外累积溶出百分率 确定了体外释放与体内吸收之间点对点的相关关系，并 应用了所有体内外数据点，能反映曲线全部形状。相关 性水平高。
42
7
2013/4/20
2、统计矩分析法 (二级相关) 体内平均滞留时间(MRT)或体内平均吸收时间(MAT) ——体外平均溶出时间(MDT)
Wt：权重系数，当不确定时，Wt=1
32
• 测定相似因子的具体步骤: • （1）分别取受试和参比产品样品，测定其溶出曲线。 • （2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上 述公式计算相似因子（f2）。 • （3）f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况 下，f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试与参 比产品具有等效性。
（%）
注意总混量、总混设备和总混时间的影响。 可以分次加入外加料。
40
ô 体内外相关性指由制剂产生的生物学性质或由生物学性 质衍生的参数（如Tmax、Cmax或AUC），与同一制剂的物 理化学性质(如体外释放行为)之间，建立了合理的定量 关系。
ô 缓控释、迟释制剂要求进行体内外相关性试验，它应反 映整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线之间的关系 。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预 测体内情况。
Equivalent
BE test
No
No
No
No
Scheme of Reevaluation
Meet
Pass
Fail
7
二、溶出度测定及制剂影响因素
体外溶出度试验： 指测定某一固体药物剂型在单位时间内，在温度和溶
出介质组分标准化的情况下，从其固-液界面溶出有效成 分的量。
体外溶出度测定一般是模仿制剂在胃肠道内的转运 状态制定的，要求测定方法重现性好，并能反映产品批 间的差异。
37
改善难溶性药物制剂A（片剂）的溶出性能 （颗粒中加入的崩解剂和粘合剂）
1
2
3
4
5
3.5%PVP-K30
√
√
√
PVP-固体分散
√
5%CMS-Na
√
2.5%CMS-Na
√（外加）
0.25% K-12
√
崩解时间
(min)
12
10
8
7
10
溶出度 （%）
80.3
89.7
88.1
82.4
99.6
38
硬脂酸镁对难溶性药物制剂的影响比较大，举例硬脂酸
溶出介质 盐酸溶液 醋酸盐缓冲液 醋酸盐或磷酸盐缓冲液 磷酸盐缓冲液
29
三、溶出介质和溶出方法的选择
(2) 体积
溶出介质的量应使用药物全部溶解时用
量的3倍以上，常为5~10倍量，使能接近漏槽
条件。
转篮法、桨法 900~1000ml
小杯法
100~250ml
(3) 溶出介质需经脱气处理
泼尼松校正片(10mg)在脱气的蒸馏水中，溶出度要高出 30%。
3~5 pH6.8 磷酸盐缓冲液 5~6 pH7.4 磷酸盐缓冲液
31
衡量两条溶出曲线相似度的主要方法：f2 相似因
子法
n
∑ f2
=
50 lg{[1 +
1 n
Wt ( Rt − Tt )2 ]−0.5 × 100}
i =1
f2： 相似因子； Rt：t时间对照制剂的累积释药百分率 Tt： t时间试验制剂的累积释药百分率 n：释放度试验取样点数
格列吡嗪缓释片与进口渗透泵片的释放度比较
样品
释放度（%） 2h 4 h 6 h 8 h 10 h 12 h 14h 16 h 20 h 24 h
本品
15.8 26.7 35.4 47.3 60.0 72.9 83.1 90.7 98.1 99.6
Glucotrol XL 3.2 13.1 29.4 42.1 53.2 66.1 78.9 90.6 97.1 99.8
• • 第一个取样时间点（如15 分钟）的溶出量相对标准偏 差不得过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得 过10%。
34
例：萘普生钠缓释骨架片
t (h) 0.5
1 1.5
2 3 4 6 f2 值
试验制剂 20.53 25.98 35.87 51.52 59.60 67.21 71.94 91.02
26
三、溶出介质和溶出方法的选择
1、溶出介质 溶出度试验应尽可能在生理条件下进行，这样可 以从药品体内行为的角度，更好地理解体外溶出 数据。但常规的溶出度试验条件不需要与胃肠环 境严格一致，应根据原料药的理化性质和口服给 药后可能的暴露条件确定适当的介质。
27
三、溶出介质和溶出方法的选择
（1) 种类 溶出介质的体积一般为500、900或1000 mL，
33
这种方法最适合于三至四个或更多取样点的溶出度曲线比较 ，采用本方法时应满足下列条件：
• • 应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进 行测定。两条曲线的取样点应相同（如15、30、45、60分 钟）。应采用变更前生产的最近一批产品作为参比样品。
• • 药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。
CMC-Na
1 2.5 5 8 16 40
二、溶出度测定原理及制剂影响因素
通过CMC-Na加入量调节茶碱缓释片的释放度
23
24
4
2013/4/20
二、溶出度测定原理及制剂影响因素
盐酸地尔硫卓膜控片
膜控材料：乙基纤维素和Eudragit E，配比对释放速率的影响 见下表。
材料配比与Higuchi 溶出速率（R）
3
一、药物制剂质量评价的重要性
固体药物制剂评价的主要指标：
崩解度、 溶出度释放度、 生物等效性、 稳定性（有关物质）。
4
一、药物制剂质量评价的重要性
难溶性药物：溶出是吸收的限速过程。 固体药物的溶出速度可在一定程度上提示其体内生物 利用度的情况。
1897年，Noyes 和 Whitney 最早研究溶出。 1951年，Edwards J 研究了阿司匹林片剂。 8年后， Shenoy等研究了苯丙胺缓释片剂的生物利用度 与体外溶出速率的关系。
对于低溶解性-低渗透性药物（4类），制备口服制 剂比较困难。
6
1
2013/4/20
《日本药品品质再评价工程》
Innovator Generic
Formulation change
Equivalent Dissolution
Dissolution Spec.
pH 1.2 pH 4.0 pH 6.8 Water
多晶型包括稳定型、亚稳定型和无定型。 一般来说，药物亚稳定型其溶解度、溶出速度均较高， 并可增大药物活性。 ¯ 晶型与疗效有关，如无味氯霉素有A、B、C三种晶型和无 定型，只有B型和无定型有效 ¯ 制成无定型药物
19
二、溶出度测定原理及制剂影响因素
4、溶剂化物
药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物，若溶剂为 水时则为水合物。
适用性广，各国药典均已收载，所用仪器、方法基本一 致，但美国药典还收载了2000ml与4000ml的容器。 3、小杯法 满足了小剂量固体制剂的测定。 4、桨碟法 中国药典收载的桨碟法比英、美药典的尺寸大 为增加。
10
二、溶出度测定及制剂影响因素
溶出：药物从固体进入溶液的过程。
k1ຫໍສະໝຸດ Baidu
k2
溶出的药物
k3
k3＞ k2 ＞ k1
4h 血糖降低20%
甲苯磺丁脲钠盐 1069 mg/(cm2⋅h) 1h 血糖降低40%
15
16
二、溶出度测定原理及制剂影响因素
2、固体药物的比表面积
d↓，S↑， 在制剂上，将难溶性药物微粉化，或制成固体 分散体，能提高其生物利用度。
17
18
3
2013/4/20
二、溶出度测定原理及制剂影响因素
3、多晶型 (polymorphism)
30
5
2013/4/20
三、溶出介质和溶出方法的选择
(4) pH值
口服缓控释制剂在整个胃肠道释放、吸收，经历pH1~7.4 的变化，一些品种需进行pH梯度试验。
萘普生钠缓释骨架片pH梯度试验
t (h)
溶出介质
0~2 pH1.2 盐酸液＋ 0.05% 吐温-80
2~3 pH5.0 磷酸盐缓冲液＋ 0.05% 吐温-80
2013/4/20
药物制剂的质量评价
2013年3月
1
目录 一、药物制剂质量评价的重要性 二、溶出度测定及制剂影响因素 三、溶出介质和溶出方法的选择 四、制剂处方、工艺的影响及调整
五、生物等效性评价
2
一、药物制剂质量评价的重要性
某制剂的活性成分是难溶性药物，用药品质量标准的溶出 度方法，制剂A和制剂B的溶出度都很好；如果采用生产制 剂A企业内控标准的溶出度方法，就显示了不同的结果。
8.2
13.1 22.2 32.0 45.0 58.5
0.05M三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液（pH：8.5）
10.0
22.5
36.5
49.1
60.0
70.0
0.015mol/L 盐 酸 溶 液 （含0.25%十二烷基硫酸 15.6 29.9 42.3 55.0 67.1 78.9 钠）
36
6
2013/4/20
处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6
EC:(E) 4:0 3.8:0.2 3.2:0.8 2.5:1.5 2.2:1.8 2:2
R(%min1/2)
3.19
3.43
4.16
4.95
5.28
5.41
25
二、溶出度测定原理及制剂影响因素
6、制剂工艺
制粒方式 加料的顺序 混合条件 片剂硬度 包衣
溶出介质的体积最好能满足漏槽条件，一般应采 用 pH 值 1.2-6.8 的 水 性 介 质 。 可 采 用 不 含 酶 的 pH 1.2、6.8的溶出介质作为人工胃液和人工肠液。 特殊情况下，可采用高pH的溶出介质，但一般不 应超过pH 8.0。
28
三、溶出介质和溶出方法的选择
（1) 种类
pH值 1.0∼2.2 3.8 、4.0 4.5∼5.8 6.8∼8.0
8
二、溶出度测定及制剂影响因素
国内外药典溶出度（释放度）测定方法
国家
测定方法
说明
中国 转篮法、桨法、小杯法
桨碟法
测定透皮贴剂释放度
美国
转篮法、桨法、流池法、 往复筒法
转筒法、桨碟法
测定透皮贴剂释放度
英国
转篮法、桨法、流池法、 桨碟法
日本 转篮法、桨法、流池法、
二、溶出度测定及制剂影响因素
1、转篮法 (Rotating Basket) 2、桨法 (Rotating Paddle)