第二章药物制剂的稳定性PPT课件
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药物的稳定性研究ppt课件
（一）样品的批次和规模 1.原料药：合成路线、方法、步骤与生产规模 一致，应能满足其制剂稳定性试验所要求的用 量。批量应达到中试规模的要求。 2.制剂:处方、制备工艺应与生产规模一致 口服固体制剂：10000个制剂单位左右； 大体积包装制剂（大输液）：数量应为稳 定性试验各项试验所需总量的10倍； 特殊品种视具体情况而定。
药物的稳定性研究
一、概述 药物的稳定性：原料药及制剂保持其物理、 化学、生物学和微生物学性质的能力。 稳定性研究的目的：考察原料药或制剂的性 质在不同环境条件（温度、湿度、光线等） 的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、 包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供 科学依据以保证临床用药安全。
（三）长期试验
条件：25℃±2℃、RH60% ±10%（也可在常 温条件下）； 取样时间：0、3、6、9、12、18第一年每3个 月末一次，第二年6个月末一次，以后每年末 一次； 对温度敏感药物在6℃±2℃； 对采用半通透性的容器包装的药物制剂 25℃±2℃、RH40% ±10%。
2.加速试验和长期试验中的包装应与拟 上市包装一致； 3.原料药采用模拟小包装，所用材料应 与大包装一致； 4.已有国家标准药品的包装材料可在分 析已上市产品包装材料的特点、与主要 成分的相容性等基础选择与拟上市产品 相同的包装材料。
（三）、考察时间点的设置：
加速试验在选定的试验条件下进行6个月的考 察； 长期试验应提供不少于6个月的考察； 已有国家标准药品未与已上市品同时进行稳定 性对比研究时，总的考察时间应含盖预期的有 效期； 对环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间 点。
影响因素试验其他方法： 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集 的药品（包括难溶性药物注射剂、软膏等） 需进行低温或冻融试验； 药品在运输、贮存、或使用过程中温度变化 范围在冰点以上，进行低温试验，在冰点以 下进行冻融试验。
最新第十药物制剂的稳定性PPT课件
个分子结合在一起形成的复杂分子。
药剂学
14
三、其它反应
（三）脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件
下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步 氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢 脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有 色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原 因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳， 故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。
外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质。
性状、含量、软化、融变时限、有关物质。
性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还
应检查有分层现象。
性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。
药剂学
16
滴眼剂 如为澄清液，应考察：
性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、
丸剂
如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、 颗粒细度。
药剂学
15
剂型 原料药 片剂 Leabharlann 囊注射液 栓剂 软膏 眼膏
稳定性重点考察项目
性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品 种性质选定的考察项目。 性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物 质、崩解时限或溶出度。 性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或 溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。
现在药物制剂已基本上实现机械化大生产， 若产品因不稳定而变质，则在经济上可造成巨 大损失。因此，药物制剂稳定性是制剂研究、 开发与生产中的一个重要问题。
药剂学
3
药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
药物制剂工程完整ppt课件
.
特点：总装量占圆筒体积的50%—60%（球 占30—35%，物料15—20%），该法可得 200目细粉，结构和粉碎机理比较简单，但 粉碎效率低，用时较长，由于密闭操作、粉 尘少，适合于贵重物料、无菌物料、干法、 湿法等粉碎，适用范围广。
.
.
（3）锤击式粉碎机（万能粉碎机）：作用力以锤击 力为主。
搅拌可减小扩散边界层厚度δ，或提高扩散系数D V:溶出介质的量(体积) 3、提高药物的溶解度 t℃提高 ，药物的溶解度也提高。
.
一、粉碎和筛分
(一)粉碎
粉碎是借助于机械力将大块固体物料破碎成适宜程 度的碎块或细粉的操作过程。
粉碎度：粉碎前粒径与粉碎后粒径之比 n= D2/D1 粉碎前粒径相同，粉碎后粉碎度愈大，粉愈细。
特点：适用于脆性、韧性物料及进行中碎、细碎、超 细碎等应用广泛，结构简单，操作方便，有锤击式 和冲击柱式。
锤击式结构有高速旋转的旋转轴，轴上装有锤头（迎 料面碳化钨保护套），机壳上装有针板（可更换）， 下部装有筛板（细粒通过筛板出料），粉碎粒度可 由锤头的形状、大小、转速及筛网的目数来调节。 过于微细时筛子容易堵塞，故以30—200目的为 好。
（N-W方程）的形式是：
dC/dt= kSCs
式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常数； S──溶出质点暴露于介质的表面积； Cs──药物的溶解度。
.
改善药物的溶出速度可采取的措施: 1、增大药物的溶出面积：通过粉碎减小粒经、崩解等。
崩解：固体一定时限内全部溶解成碎粒的过程。 2、增大溶解速度常数K= D / Vδ
口服给药 → 崩解 →溶解 → 吸收 → 血液
.
不同剂型在体内的吸收路径
剂 型 崩解或分散 溶解过程 吸 收
特点：总装量占圆筒体积的50%—60%（球 占30—35%，物料15—20%），该法可得 200目细粉，结构和粉碎机理比较简单，但 粉碎效率低，用时较长，由于密闭操作、粉 尘少，适合于贵重物料、无菌物料、干法、 湿法等粉碎，适用范围广。
.
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（3）锤击式粉碎机（万能粉碎机）：作用力以锤击 力为主。
搅拌可减小扩散边界层厚度δ，或提高扩散系数D V:溶出介质的量(体积) 3、提高药物的溶解度 t℃提高 ，药物的溶解度也提高。
.
一、粉碎和筛分
(一)粉碎
粉碎是借助于机械力将大块固体物料破碎成适宜程 度的碎块或细粉的操作过程。
粉碎度：粉碎前粒径与粉碎后粒径之比 n= D2/D1 粉碎前粒径相同，粉碎后粉碎度愈大，粉愈细。
特点：适用于脆性、韧性物料及进行中碎、细碎、超 细碎等应用广泛，结构简单，操作方便，有锤击式 和冲击柱式。
锤击式结构有高速旋转的旋转轴，轴上装有锤头（迎 料面碳化钨保护套），机壳上装有针板（可更换）， 下部装有筛板（细粒通过筛板出料），粉碎粒度可 由锤头的形状、大小、转速及筛网的目数来调节。 过于微细时筛子容易堵塞，故以30—200目的为 好。
（N-W方程）的形式是：
dC/dt= kSCs
式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常数； S──溶出质点暴露于介质的表面积； Cs──药物的溶解度。
.
改善药物的溶出速度可采取的措施: 1、增大药物的溶出面积：通过粉碎减小粒经、崩解等。
崩解：固体一定时限内全部溶解成碎粒的过程。 2、增大溶解速度常数K= D / Vδ
口服给药 → 崩解 →溶解 → 吸收 → 血液
.
不同剂型在体内的吸收路径
剂 型 崩解或分散 溶解过程 吸 收
《药物制剂的稳定性》PPT课件
1
dC dt
= KC
lgC=
Kt 2.303
lgC0
2
–
dC dt
=KC2
1
c
=
Kt
1
c0
2003-09-02
药剂学
7
级 t0.9
t0.5
是否与
数 （有效期）（半衰期） C0有关
0 0.1 C0 K
0.1054
1
K
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C0 2K 0.693
K
药剂学
有关 无关
8
三、化学降解主要途径
K:药物降解速度常数 K0: =0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度
（三）离子强度()
相同电荷,，k,相反电荷,，k,
lgK
ZAZB = +
lgK0
ZAZB = 0
ZAZB = √μ
（四）辅料
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
2003-09-02
药剂学
5
药物降解公式:
dC dt
= KCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应
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药剂学
6
级第数一节微分概式述
0
dC dt
=K
积分式 C=-Kt+C0
注意适用条件
2003-09-02
药剂学
25
（三）空气
（2）加入抗氧剂
抗氧剂的协同剂： 显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。
药物制剂的稳定性-精品医学课件
考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装 材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子 强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳 处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物 制剂。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速
率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反
应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药
物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常
数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级 反应； n=2为二级反应，以此类推。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是因为pH不同， 普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
37C普鲁卡因pH-速度图
pHm的确定：
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题。
计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，
相反，若药物离子与进攻离子的电荷 相反，如专属碱对带正电荷的药物的 催化。则采取介电常数低的溶剂，就 不能达到稳定药物制剂的目的。
溶剂对稳定性的影响比较复杂。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或 加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲 剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影 响，这种影响可用下式说明：
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
一、反应级数 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓
度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速
率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反
应；此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药
物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及 其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。
降解速度与浓度的关系：
- dC/dt=kCn
dC/dt为降解速度；k—反应速度常
数；C—反应物的浓度；n—反应级 数； n=0为零级反应； n=1为一级 反应； n=2为二级反应，以此类推。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水 杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速 度图有一部分呈S型。这是因为pH不同， 普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游 离碱型）存在。
37C普鲁卡因pH-速度图
pHm的确定：
pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解 决的问题。
计算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 实验测定方法：保持处方中其他成分不变，
相反，若药物离子与进攻离子的电荷 相反，如专属碱对带正电荷的药物的 催化。则采取介电常数低的溶剂，就 不能达到稳定药物制剂的目的。
溶剂对稳定性的影响比较复杂。
（四）离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或 加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲 剂调节pH。因而存在离子强度对降解速度的影 响，这种影响可用下式说明：
药剂学-药物制剂的稳定性
以lgk 对 作图可得一直线， 其斜率为1.02ZAZB，
lg k - lg k0
外推到=0可求得ko。
33
（1）药物离子和另一反应离子带相同电荷时， 加入的离子强度增加，反应速度加速。
（2）药物离子和另一反应离子带相反电荷时， 加入的离子强度增加，反应速度降低。
（3）药物是中性分子，离子强度对反应速度无 影响
离子强度 5、表面活性剂 6、基质或赋形剂
（二）外界因素 1、温度 2、光线 3、空气(氧) 4、金属离子 5、湿度和水分 6、包材
（三）其它方法 1、改变药物的结构 2、改进药物 剂型或生产工艺
2
第四节 药物及制剂的物理稳定性
一、药物的物理稳定性 二、各类制剂的物理稳定性 第五节 药物稳定性试验方法
1、化学稳定性：指药物的化学变化，如水解、氧 化等。
2、物理学稳定性：指物理变化，如挥发油的逸 散；混悬液中微粒粗化、沉淀和结块；乳浊液的分 层和破裂；溶液剂的混浊、沉淀；固体制剂的吸 湿；片剂的崩解度、溶出度的改变等。
3、微生物学稳定性： 指微生物学变化，如药物发霉、腐败。
5
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
稳定性：是指药品在生产、运输、贮藏、临床 应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度。
目的：考察药品的性质在温度、湿度、光线等 条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包 装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学 依据，保证临床用药安全有效。
新药申请必须呈报有关稳定性的研究资料。
4
药物制剂的稳定性变化一般包括化学、物理学、微 生物学三个方面。
啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色
素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，主要有片剂 和注射剂，拟定处方时应采取防止氧化的措施。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺 素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。
药物的稳定性研究ppt课件
四、试验结果的判断 1.外观性状变化的判断：判断的主要依据是 药品的质量是否发生变化，以及质量标准中 外观性状的描述和规定的范围。 外观性状发生了变化，但主药含量或降解产 物没有变化，有效成分没有损失，则应在质 量标准或说明书中注明“在存储过程中药品 可能会发生的变化，但不会影响质量和疗 效”；
2.理化性质变化的判断：（包括理化常数、 PH值、脆碎度、崩解时限、融变时限等）判 断的主要依据是药品的质量是否发生变化， 以及质量标准中规定的限度和药典通则的相 关规定。 3.化学性质变化的判断：将主要含量限度定 为在整个有效期内不低于标示量的90%，但 10%的含量变化范围仅仅适用于主药降解产 物的安全性可以接受的情况；
稳定性研究中如果发生显著变化，则应改变 条件再进行试验。
显著变化 原料药： 1.性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度、晶型、 水分等超出标准规定； 2.含量测定超出标准规定； 3.有关物质如降解产物超出标准规定； 4.结晶水发生变化；
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
显著变化 药物制剂： 1.含量测定中发生5%的变化或者不能达到生物 学或免疫学的效价指标； 2.任何一个降解产物超出标准规定； 3.性状、物理性质及特殊的功能试验（颜色、相 分离、结块、硬度等）超出标准规定； 4.PH值超出标准规定； 5.溶出度或释放度超出标准规定。
二加速试验二加速试验在超常条件下进行的目的是通过加快市在超常条件下进行的目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品的稳定性对药品在运输保存过程中可能品的稳定性对药品在运输保存过程中可能会遇到的短暂的会遇到的短暂的超常条件超常条件下的稳定性进行模拟下的稳定性进行模拟考察并初步预测样品在规定的贮存条件下长考察并初步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性
药物制剂学PPT课件
体内实验
利用动物模型，对新药制剂进行药效学评价，包括抗肿瘤、抗炎、 抗病毒等方面的研究。
临床试验
在人体上进行新药制剂的药效学评价，验证其在人体的疗效和作 用机制。
新药制剂的安全性评价
毒理学研究
对新药制剂进行急性毒性、长期毒性、致畸、致突变 等方面的毒理学研究，评估其安全性。
免疫学研究
研究新药制剂对免疫系统的影响，评估其免疫原性和 安全性。
干燥技术
干燥是将药物原料去除水分的过 程，涉及到干燥设备、干燥工艺 等方面的技术。
药物制剂的质量控制
药物制剂的质量控制概述
药物制剂的质量控制是确保药物制剂质量的重要 环节，包括原料药质量控制、中间体质量控制、 成品质量控制等方面的内容。
中间体质量控制
中间体是药物制剂制备过程中的中间产物，其质 量对最终成品的质量有重要影响。因此，对中间 体的质量控制也十分重要，需要对其成分、晶型 等方面进行检测和控制。
原料药质量控制
原料药是药物制剂的主要成分，其质量直接影响 到药物制剂的质量。因此，对原料药的质量控制 至关重要，需要对其纯度、稳定性等方面进行严 格控制。
成品质量控制
成品是最终的药物制剂产品，其质量需要符合国 家药品质量标准。因此，对成品的质量控制至关 重要，需要进行全面的检测和评估，以确保其安 全性和有效性。
临床前研究
进行新药制剂的药效学和安全性评价 ，为新药进入临床试验提供依据。
临床试验
按照国家规定进行新药制剂的临床 试验，验证其疗效和安全性。
新药注册
完成临床试验后，申请新药注册， 获得新药证书和生产批件。
新药制剂的药效学研究
体外实验
通过细胞培养、酶活性测定等手段，研究新药制剂对靶点的作用 机制和药效。
利用动物模型，对新药制剂进行药效学评价，包括抗肿瘤、抗炎、 抗病毒等方面的研究。
临床试验
在人体上进行新药制剂的药效学评价，验证其在人体的疗效和作 用机制。
新药制剂的安全性评价
毒理学研究
对新药制剂进行急性毒性、长期毒性、致畸、致突变 等方面的毒理学研究，评估其安全性。
免疫学研究
研究新药制剂对免疫系统的影响，评估其免疫原性和 安全性。
干燥技术
干燥是将药物原料去除水分的过 程，涉及到干燥设备、干燥工艺 等方面的技术。
药物制剂的质量控制
药物制剂的质量控制概述
药物制剂的质量控制是确保药物制剂质量的重要 环节，包括原料药质量控制、中间体质量控制、 成品质量控制等方面的内容。
中间体质量控制
中间体是药物制剂制备过程中的中间产物，其质 量对最终成品的质量有重要影响。因此，对中间 体的质量控制也十分重要，需要对其成分、晶型 等方面进行检测和控制。
原料药质量控制
原料药是药物制剂的主要成分，其质量直接影响 到药物制剂的质量。因此，对原料药的质量控制 至关重要，需要对其纯度、稳定性等方面进行严 格控制。
成品质量控制
成品是最终的药物制剂产品，其质量需要符合国 家药品质量标准。因此，对成品的质量控制至关 重要，需要进行全面的检测和评估，以确保其安 全性和有效性。
临床前研究
进行新药制剂的药效学和安全性评价 ，为新药进入临床试验提供依据。
临床试验
按照国家规定进行新药制剂的临床 试验，验证其疗效和安全性。
新药注册
完成临床试验后，申请新药注册， 获得新药证书和生产批件。
新药制剂的药效学研究
体外实验
通过细胞培养、酶活性测定等手段，研究新药制剂对靶点的作用 机制和药效。
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n=2，1/C=kt+1/C0
19.09.2020
第二节 药剂稳定性
11
第二节 影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法
处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、 表面活性剂、辅料。
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
19.09.2020
第二节 药剂稳定性
酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）
烯醇类（维生素C）
碳-碳双键的药物（维生素A或D）；
芳胺类（如磺胺嘧啶钠）
注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化 药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶 包装以保证产品质量。
19.09.2020
第二节 药剂稳定性
7
2、药物的物理稳定性
（一）晶型转变 稳定性、吸湿性、溶解性
第二节 药剂稳定性
18
3、空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物）
稳定化方法： 除氧,加入抗氧剂
（1）排除氧气
溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
充惰性气体饱和溶液。
容器中：
19.09.2020
充惰性气体（注射剂充CO2、N2），
抽真空（固体制剂）。
第二节 药剂稳定性
19
3、空气（氧气）
（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
19.09.2020
第二节 药剂稳定性
10
药物降解公式:
dC/dt=kCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一 级、二级……反应
n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0
第二节 药物制剂的稳定性
19.09.2020
第二节 药剂稳定性
1
第一节 概述
（一）意义 药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。 稳定系指药物在体外的稳定性。
药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到 使用期间保持质量稳定的程度。
19.09.2020
第二节 药剂稳定性
2
药物制剂稳定性包括三方面
1、化学稳定性：
增加药物的稳定性。
两亲性药物(如水杨酸)
极性药物(如对羟基苯甲酸) 非极性药物(如苯、甲苯)
19.09.2020
第二节 药剂稳定性
16
（二）外界因素（环境）
1、温度
温度，反应速度，根据Van’t Hoff规则，温 度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。
稳定化方法：
降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺
（三）其它 光解，异构化，聚合，脱羧
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第二节 药剂稳定性
4
（一）水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯）
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，
灭菌后pH下降，有水解
COOH
COOH
OCOCH
3
+ HO
2
→
OH ＋ CH 3C O OH
19.09.2020
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等
使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发 生相互作用。注意适用条件
（二）沉淀或结晶 生物利用度
（三）其它 蒸发、升华、吸附、老化等
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第二节 药剂稳定性
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3、药物的微生物稳定性
水溶液、特别是含糖、蛋白质 等物质易于微生物的生长。
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第二节 药剂稳定性
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4、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
对热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体 剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥， 无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品 质量。
19.09.2020
第二节 药剂稳定性
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2、光线 稳定化方法： 避光操作、包装与贮存
对光敏感的药物制剂，制备过程中要避 光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。
19.09.2020
第二节 药剂稳定性
5
（一）水解反应
如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱 性溶液中容易水解，其水解过程如下：
R1 CO N C OH+ 5aO NH
R2 CO NH
R1 COONa+2H N3 + 2a2N CO3
R2
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第二节 药剂稳定性
6
（二）氧化反应
药物的氧化作用与化学结构有关
12
（一）处方因素的影响及解决措施
1、pH的影响
水解和氧化反应，都易受溶液H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为lgK=lgKH+ - pH 以lgk对pH作图，
19.09.2020
第二节 药剂稳定性
13
《中国药典》规定硫酸阿托品注射液的pH 3.5~5.5； 盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右
药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或 效价）、色泽产生变化。
2、物理稳定性：
物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分 层、片剂崩解度、溶出速度的改变
3、生物学稳定性：
微生物的污染，使产品变质、腐败。
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第二节 药剂稳定性
3
1、药物化学稳定性
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
一些药物的最稳定pH
药物
最稳定pH
药物
最稳定pH
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
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3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱
氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
第二节 药剂稳定性
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
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（一）处方因素的影响及解决措施
2、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同
lgK = lg K - k′ZAZB/ 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分
解速度。
如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇 等非水溶剂
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第二节 药剂稳定性
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3、表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的
增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一
层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而
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第二节 药剂稳定性
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第二节 影响药物制剂稳定性的 因素及稳定化方法
处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、 表面活性剂、辅料。
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
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第二节 药剂稳定性
酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）
烯醇类（维生素C）
碳-碳双键的药物（维生素A或D）；
芳胺类（如磺胺嘧啶钠）
注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化 药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶 包装以保证产品质量。
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第二节 药剂稳定性
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2、药物的物理稳定性
（一）晶型转变 稳定性、吸湿性、溶解性
第二节 药剂稳定性
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3、空气（氧气）
溶液中、容器中（氧化药物）
稳定化方法： 除氧,加入抗氧剂
（1）排除氧气
溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气），
充惰性气体饱和溶液。
容器中：
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充惰性气体（注射剂充CO2、N2），
抽真空（固体制剂）。
第二节 药剂稳定性
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3、空气（氧气）
（2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂）
价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。
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第二节 药剂稳定性
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药物降解公式:
dC/dt=kCn
K:反应速度常数 C:反应物浓度
n：反应级数
t:反应时间
n可以等于0，1，2……称为零级、一 级、二级……反应
n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0
第二节 药物制剂的稳定性
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第二节 药剂稳定性
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第一节 概述
（一）意义 药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。 稳定系指药物在体外的稳定性。
药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到 使用期间保持质量稳定的程度。
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第二节 药剂稳定性
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药物制剂稳定性包括三方面
1、化学稳定性：
增加药物的稳定性。
两亲性药物(如水杨酸)
极性药物(如对羟基苯甲酸) 非极性药物(如苯、甲苯)
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第二节 药剂稳定性
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（二）外界因素（环境）
1、温度
温度，反应速度，根据Van’t Hoff规则，温 度每升高10C，反应速度约增加2~4倍。
稳定化方法：
降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺
（三）其它 光解，异构化，聚合，脱羧
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第二节 药剂稳定性
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（一）水解反应
易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯）
盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，
灭菌后pH下降，有水解
COOH
COOH
OCOCH
3
+ HO
2
→
OH ＋ CH 3C O OH
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水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等
使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发 生相互作用。注意适用条件
（二）沉淀或结晶 生物利用度
（三）其它 蒸发、升华、吸附、老化等
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3、药物的微生物稳定性
水溶液、特别是含糖、蛋白质 等物质易于微生物的生长。
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第二节 药剂稳定性
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4、化学动力学原理
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评
对热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体 剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥， 无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品 质量。
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2、光线 稳定化方法： 避光操作、包装与贮存
对光敏感的药物制剂，制备过程中要避 光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。
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第二节 药剂稳定性
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（一）水解反应
如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱 性溶液中容易水解，其水解过程如下：
R1 CO N C OH+ 5aO NH
R2 CO NH
R1 COONa+2H N3 + 2a2N CO3
R2
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（二）氧化反应
药物的氧化作用与化学结构有关
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（一）处方因素的影响及解决措施
1、pH的影响
水解和氧化反应，都易受溶液H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为lgK=lgKH+ - pH 以lgk对pH作图，
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第二节 药剂稳定性
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《中国药典》规定硫酸阿托品注射液的pH 3.5~5.5； 盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右
药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或 效价）、色泽产生变化。
2、物理稳定性：
物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分 层、片剂崩解度、溶出速度的改变
3、生物学稳定性：
微生物的污染，使产品变质、腐败。
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1、药物化学稳定性
（一）水解反应 酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类
一些药物的最稳定pH
药物
最稳定pH
药物
最稳定pH
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
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3.8 3.5~4.0
3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱
氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
第二节 药剂稳定性
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
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（一）处方因素的影响及解决措施
2、溶剂
溶剂的介电常数（）不同，K不同
lgK = lg K - k′ZAZB/ 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分
解速度。
如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇 等非水溶剂
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3、表面活性剂的影响
一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的
增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一
层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而