决奈达隆应用于心功能不全患者相关研究及指南建议(全文)

决奈达隆应用于心功能不全患者相关研究及指南建议（全文）

一、决奈达隆在期待中问世

胺碘酮 (amiodarone) 是我们熟悉的经典III类抗心律失常药，具有多离子通道阻断作用，在多数心房颤动（房颤）患者中都能取得明显效果且安全性相对较好，是目前房颤患者药物复律及维持窦性心律的常用药物。但由于其半衰期长，起效及代谢都十分缓慢，对临床应用造成了不便。而其副作用，特别是甲状腺毒性，使许多合并甲状腺功能异常的房颤患者望而却步，另一方面更为麻烦的是导致新的甲状腺功能异常。因此，我们期待着效果更好而副作用更少的新型抗心律失常药，决奈达

隆 (dronedarone)正是在这样的热切期盼中问世。

决奈达隆是一种新型III类抗心律失常药，分别于2009年7月和12月在美国及欧洲获得批准上市。决奈达隆为苯唑呋喃衍生物，基本分子结构与胺碘酮类似，但不含碘基团，消除了其甲状腺毒性。决奈达隆的半衰期仅为24小时，较胺碘酮明显缩短。其药理作用机制也与胺碘酮相近，对包括钠、钾、钙通道在内的多数离子通道及β-肾上腺受体均有阻断作用，且达到相同效应时的剂量低于胺碘酮（详见表1）[1]。由于近期一些相关研究结果的公布，这个看似“完美”的抗心律失常药“新秀”在心功能不全患者中的应用成为了大家关注的热点。

表1 决奈达隆的离子通道效应及其与胺碘酮的比较[1]

IC50指阻断50％电流时的浓度；ICa-L指L型钙通道电流；IK-ACh 指乙酰胆碱激动钾电流；IK1指内向整流钾电流；IKs?指慢激活延迟整流钾电流；IKr指快激活延迟整流钾电流；INa指峰内向钠电流。

二、决奈达隆在心房颤动患者转复及维持窦性心律方面的疗效得到肯定

早期关于决奈达隆的临床研究主要关注于其对房颤患者窦性心律的维持作用。发表于2003年的DAFNE研究入选了199名成功电复律的持续性房颤患者，这些患者中恢复窦性心律后服用决奈达隆者平均复发时间为56日，明显长于安慰剂组的5.3日[2]。该研究还指出800mg/日（400mgBid）为最佳剂量，增加剂量并不能增强效应。而于2007年发布的EURIDISandANDONIS研究将该药的应用进一步扩大于除永久性房颤以外的各类房颤及房扑并也得出了决奈达隆在维持窦性心律方面优于安慰剂的结果[3]。上述两个研究还发现，决奈达隆在房颤复发时对于心室率的控制也有一定作用[2,3]。

在此基础上，专门针对该药用于永久性房颤以控制心室率的ERATO研究于次年公布了阳性结果。在为期6个月的研究中，决奈达隆组患者不仅

具有良好的用药耐受性，无论其24小时动态心电图得出的平均心率还是最大运动心率均较安慰剂组明显降低[4]。

通过与安慰剂的对比，上述研究显示了决奈达隆作为抗心律失常药，在控制心律及心率方面的有效性和安全性，但这些研究均把心力衰竭（心衰）（NYHAIII-IV级）设定为其排除标准之一。在与胺碘酮相比较的荟萃分析中，决奈达隆的效果要劣于胺碘酮，但前者的副作用相对较少[5]。近期发布的DIONYSOS研究也支持这一结果[6]。2010年欧洲心血管病学会相关指南已经把决奈达隆作为房颤治疗的一线用药，其用于无用药禁忌证患者节律控制的证据等级为IA级，在心率控制中也被推荐[7]。

三、决奈达隆在改善预后方面的作用——一把双刃剑

上述关注决奈达隆药理作用的研究多数获得了可喜的结果，在此基础上，关于决奈达隆改善预后的研究相继问世。由于III类抗心律失常药的多离子通道阻断及肾上腺受体阻断作用，推测其可能有预防心衰患者恶性室性心律失常发生的作用，从而减少这类患者的心源性猝死。上世纪末公布的关于胺碘酮减少心肌梗死后心功能不全患者死亡率的EMIAT研究虽然与安慰剂相比在主要及次要终点事件上没有得到阳性结果，但使心律失常死亡下降了35％[8]。基于这一理论，一些研究者设计了ANDROMEDA 研究，旨在研究决奈达隆是否可以改善中重度心衰患者的预后，所以该研究入选的均为新发的或未完全控制的不稳定心衰患者，NYHA分级III-IV 级，即被前面的大型研究排除的那部分患者[9]。遗憾的是，该研究没有得到阳性结果，甚至没能得到像EMIAT研究那样的无差别结果。预期2年

的研究因决奈达隆组的死亡率明显高于安慰剂组而在首位患者入组7个月后提前终止。进一步分析显示，该研究中与死亡关系最密切的是低室壁运动指数和决奈达隆的应用，即决奈达隆在这部分患者中可以导致心衰的恶化。由于该研究结果的公布，决奈达隆上市后美国食品药品管理局的相关处方建议中在明显位置特别标出决奈达隆禁用于NYHAIV级或不稳定的NYHAII-III级患者[10]。欧洲药监局也明确指出该药在心功能NYHAIV级、新发或不稳定的III级及LVEF≤35％患者中的应用为禁忌[11]。

排除了上述心衰患者，近期的ATHENA研究显示了决奈达隆在房颤及心房扑动（房扑）患者中对预后的改善作用，也被赛诺菲-安万特公司称为是里程碑式的研究[12]。该研究入选的患者为至少同时合并1项危险因素，如年龄≥70岁、应用至少2种不同类别降压药治疗的高血压、糖尿病、脑卒中病史、短暂性脑缺血发作、体循环栓塞、左房直径≥50mm或左心室射血分数?≤40％的阵发性或持续性房颤或房扑患者，而永久性房颤是其排除标准之一[13]。该研究共入选4544人，其中包括一部分心功能不全患者。入选者中LVEF≤35％者占3.9％（179人），LVEF≤45％者占11.9％（179人），有NYHA分级II-III级心衰病史者占21.2％（979人）。研究显示，应用决奈达隆组患者因心血管疾病住院率或死亡率显著低于安慰剂组，且针对心功能不全患者的亚组分析可以得到相同的结果。对于严重及不稳定心衰患者的排除可能是该研究得到与ANDROMEDA研究不同结果的原因之一。基于该研究，美国FDA把甚至把降低阵发性及持续性房颤或房扑患者心血管病住院率作为决奈达隆的处方指证之一[10]。

四、雅典娜并不总是“智慧”——PALLAS研究提前终止

在ATHENA研究结果的支持下，赛诺菲-安万特公司在去年推出了针对改善永久性房颤患者预后的研究，并将其同样以希腊神话中智慧女神帕拉斯·雅典娜?(PallasAthena)的名字命名为PALLAS研究究，以进一步显示其与ATHENA研究的相似性及关联性[12]。该研究为双盲安慰剂对照研究，其入选标准为无复律指征的永久性房颤及房扑患者，即在ATHENA 研究中被排除的那部分患者，并同样要求受试者至少同时合并1项危险因素，如冠状动脉疾病、既往脑卒中或TIA病史、有症状的心衰、LVEF≤40％、外周动脉阻塞性疾病、年龄≥75岁且同时患有高血压及糖尿病。研究的排除标准包括有复律指征的阵发性或持续性房颤或房扑患者以及心功能NYHAIV级或不稳定的III级患者。研究者认为，该研究的入选及排除标准与ATHENA相似，故应该可以得出阳性结果。该研究计划入选10,800名患者，并预计于2011年8月终止入选。但与ANDROMEDA研究相似，PALLAS研究在今年7月入选了3149名患者后因用药组不良事件发生率的升高而被迫提前终止[14]。

不久前刚刚公布的研究结果显示，该研究终止前入选的患者中合并充血性心衰者占69％，而LVEF≤40％者占20.7％。研究终止时，决奈达隆组首要终点事件（脑卒中、心肌梗死、体循环栓塞及心血管原因死亡）发生率是安慰剂组的2.29倍，其中脑卒中及心血管死亡贡献最大[15]。在赛诺菲-安万特公司终止PALLAS研究的通知发出后，EMA也将决奈达隆的应用仅限于阵发性或持续性房颤成功复律后窦性心律的维持[16]。

近似的入选人群为什么没能得到相似的结果？关于这个问题，不同研究者持有不同观点。PALLAS研究的研究者在公布结果的同时在讨论部分