唐氏筛查检测的要求及临床应用

孕早期
NT measurement NT measurement, PAPP-A, free β hCG
孕中期 两联 (AFP, hCG)
三联 (AFP, hCG, uE3) 四联 (AFP, hCG, uE3, Inhibin A)
孕早期结合孕中期
PAPP-A, free β hCG和两联 PAPP-A, free β hCG和三联 NT, PAPP-A 和四联
母血中PAPP-A浓度随着孕期的增加而不断升高
直到分娩。产后2到3天在体内消失。 早孕期唐氏患者母血PAPP-A平均水平是0.44MoM
，显著低于正常。孕中期筛查中PAPP-A浓度在健康母
血和有DS母血中相差不大，因此不能作为中期筛查标 记物。
• freeβ-HCG
•
HCG是胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白， 它是由α 和β 二聚体的糖蛋白组成。β 亚单位是 hCG所特异的。
风险率
中期血清标志物 AFP、 β -HCG、
确认试验
羊水诊断 绒毛膜取样
uE3
临床既往史
=
低危
高危
+ 软件
脐带血诊断 超声确认胎龄，结 合孕妇的种族、体 重、年龄等指标
不作进一步检查
血清样本采集、储运
• 建议空腹或清淡饮食后抽血，采集静脉血23mL，不抗凝。 • 采血管要注明孕妇姓名、标本号、采血员。 • 对不能在24小时内检测的标本，应在采血后8小 时内尽快处理分离血清，将血清移至微量离心 管内-20℃下保存，离心管外写明编号姓名。 • 采血医疗机构转送筛查样本必须做到：血清标 本应在采集后5个工作日内递送，24小时内到达 筛查检测实验室。运送的过程中温度要保持在2 ℃- 8 ℃ 。
先天性心脏病 22% 神经管畸形 10% 唇腭裂 5% 唐氏综合征 3％ 其他 60%
侵入性诊断方法
高灵敏度和高风险
• 羊水诊断 • 绒毛膜取样 • 脐带血染色体核型分析
灵敏度/特异性 > 99% 易导致流产 高检查费用
早期筛查、早期干预
• 该病尚无有效的预防和治疗措施。唯一可 以采取的方法就是尽可能尽早在孕期发现 ，及时终止妊娠。 • 早期筛查、早期诊断、早期干预、预防患 儿出生，是防治本病的重要手段。 • 目前，确诊主要是羊水穿刺检查，但是一 项创伤性的检查，技术要求很高，费用比 较贵，全面普及不现实。
Source: FMF
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唐氏胎儿发生率
Source: Dr. Med Michael Singer, FMH Gynäkologie
二 唐氏筛查的重要性
中国出生缺陷现状
我国的出生缺陷疾病主要有四种 唐氏综合症对社会的危害性最为巨大 患者平均寿命为16.2岁，且基本丧失生活自理能力， 因此给社会和家庭带来沉重了的负担。
孕妇基本信息收集：
孕妇姓名、种族、出生日期、采血日期、体 重、月经周期、末次月经、是否双胎或试管婴 儿、异常生育史、糖尿病史、吸烟史、联系电 话。
孕周可以用未次月经+超声学指标(双顶径,头臀 长,头围等) 估计： 部分妇女的月经周期不规则,时间长短不一； 未次月经存在严重的回忆偏差； 有资料报道，约有15%的孕妇即使月经周期正常或 规律，仍会存在多于2周的误差。
孕早期血清标志物
11-14周正常水平血清浓度变化
Free ß-hCG
Gestational Week Number of Samples [N] free ßhCG Median [IU/L] 11 206 49.9 12 623 40.6 13 1384 33.6 14 1057 28.8
PAPP-A Gestational Week
特征
高发性 偶发性 病因不明 无法预防 无法治疗
诱因
细胞老化 病毒感染
射线辐射 异常妊娠
环境污染
唐氏胎儿的风险率
–随着孕妇年龄上升，风险 率不断上升
–需要简便灵敏的方法筛查 出高危孕妇
孕妇年龄
20 1:1529 23 1:1448 25 1:1352 27 1:1209 30 1:910 33 1:575
四 唐氏筛查常用方法
孕早期
NT measurement （胎儿颈项半透明层厚度） PAPP-A, free β hCG
孕中期
两联 (AFP, hCG) 三联 (AFP, hCG, uE3) （目前是我国唐氏筛查应用最普遍的 方法） 四联 (AFP, hCG, uE3, Inhibin A)
孕早期结合孕中期
唐氏筛查检测的要求 和临床应用
2014-6-11 谭道勇
一 唐氏综合征
• 唐氏综合征，又名21－三体综合征 ，是一种人类最常见的染色体异常 引起的疾病 • 发病率约为1：600－1：800 • 21－三体综合征的临床特征： 先天性智力障碍 特殊面容、精神、体格发育迟滞 器官组织的多发性畸形 (心脏, 消化道等)
临床表现
• 痴呆面容 两眼间距增宽、塌鼻梁， 婴幼儿时常张口伸舌。 • 智力低下 患者智商通常在25～50之间， 常有语言发育障碍，抽象思维能力差。大多数患儿1 周岁后方能 坐起、3岁时才开始走路。 • 先天多发畸形 新生儿期存在第三囟门，枕部扁平，小头、裂唇、裂腭。四肢软 而无力，通贯手，小指内弯、第二节缺如。约50％患者有先天性心 脏病，常见室间隔缺损、房室通道、房间隔缺损和动脉导管未闭。 • 生育能力几乎丧失 男性患者无生育能力，女性少数能妊娠和生育。
PAPP-A , hCG
低风险 中孕期筛查
高风险
超声核对孕周及胎儿筛查
来自百度文库
孕龄相差 > 7 天 重估筛查风险为低风险 中孕期筛查
存在染色体异常软指 标：如NT增厚 遗传咨询
拒绝产前诊断 孕20-28周系统胎儿超声检查
介入性产前诊断 （ 绒毛/羊水胎儿染色体）
• PAPP-A（妊娠相关蛋白A）
PAPP-A是一种是由胎盘合体滋养层和蜕膜分泌的 大分子糖蛋白。在怀孕期间，PAPP-A大量产生并释放 到母血循环中。
0.3～1%的流产率
• 唐氏筛查就是一项筛选胎儿患唐氏综合征 可能性的检查，无副作用，简便经济，无 创伤，适合普及。
有效预防先天缺陷儿，提高人口素质
• 我国目前每年新生儿2000万，其中13％～ 20%患有先天缺陷 • 每一对夫妇都有可能出生先天缺陷儿，给家 庭和社会带来沉重的负担，不利于人口素质 的提高。
影响因素
• 正确的孕龄至关重要：母血清AFP、u E3 随孕龄增加而增高，而f-ß HCG随孕龄增 加而降低。
准确估计孕周，可以使筛查的假阳性率降低2% 受孕时间 ★ ★ ★ ★ 早孕期超声 ★ ★ ★ 中孕期超声 ★ ★ 尿妊娠试验、月经史 ★
• 孕妇体重：随体重增加，母血清AFP、f-ß HCG、 µ E3下降。
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超声结果 (e.g. NT)
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风险评估结果及报告
唐氏筛查孕早期和孕中期比较
孕早期 (怀孕9-14周)
• 结合NT检出率高达到90％以 上,减少漏检 • 更早期检测，便于早期干预 • 给予临床更多时间处理结果 • 高准确率，减少羊水穿刺风 险 缺点： • NT检测技术要求高 • 没有办法同时筛查OND（神 经管缺陷）
孕中期 （二联/三联/怀孕15～20周）
• 检出率不高，一般只有60～70％ • 目前临床应用普遍，接受程度高
缺点： 不利于早期诊断 • 准确率低 • 增加了羊水穿刺的可能
不同唐氏筛查方法检出率比较
筛查方法 检出率 [DR] % 64-70* 82-87 * 67* 69 * 81 88-92* 89-92* 94-96 *
孕早期产前筛查是在妊娠9—136周，通过检
测孕妇血液中的PAPP-A和β -HCG，结合B超的CRL 和NT值，用来检测胎儿患21-三体综合征和18-三 体综合征风险的一种无创性检查。 孕早期及中期筛查是针对35岁以下的孕妇群 体。高龄产妇须进行产前诊断，无须筛查。
早孕期唐氏筛查流程图
对象:孕9－13＋6周
Number of Samples [N] PAPP-A Median [mIU/L]
11 206 1337
12 623 1919
13 1384 2926
14 1057 4358
孕早期唐氏综合症孕妇指标变化
• freeβ-HCG – 妊娠期间，只有1％ ～8%的HCG 是以游离的β亚基存在 – 浓度水平的变化反应染色体异常胎儿 • PAPP-A – 由胎盘合体滋养层产生的大分子糖蛋白 – 具有激活补体、起免疫抑制的作用 – 早期的浓度变化反应染色体异常胎儿 • NT – 通过超声检测早期胎儿颈部半透明层厚度 – 联合血清标志物更有效评估唐氏胎儿
HCG在受精后6天左右开始分泌，60－70天达 到高峰。在妊娠的前8周升高很快，以维持妊娠。 在大约孕8周达到高峰，之后HCG逐渐下降，直到
大约20周达到相对稳定。孕妇血清中的hCG主要以
完整形式存在，游离β -hCG占总hCG的1%～8%。有
报道唐氏综合征在孕8～14周时游离β -hCG为
1.79MoM。
• I型糖尿病者：母血清f-ß HCG、 µ E3升高 。 • 吸烟者： f-ß HCG降低3% ；µ E3降低23% ；AFP升高3%
• 双胎或多胎妊娠
• 双胎或多胎妊娠中血清标志物较单胎为高
• 目前尚无足够的双胎或多胎的正常水平参考值
• 试管婴儿（IVF胎儿） • Frishman对69例IVF进行中孕期产前筛查时发现，阳性率 是普通人群的2倍
45mm 55mm 65mm 79mm
• NT(颈后透明带)
正常胚胎淋巴系统健全之前，少部分淋巴液 聚集在颈部淋巴囊或淋巴管内，形成颈后透明层 。 14周后淋巴系统发育完善，积聚的淋巴液迅 速引流至颈内静脉，颈后透明层随之迅速消失。 胎儿颈后透明带一般是在妊娠第11—136周检 测。 颈后透明带增厚提示胎儿唐氏综合征及其他染 色体异常的可能性增加。
怀孕10－14周即可检测
• CRL(头臀长)
一般是指由胎儿头最顶端量至臀部最低处，用B超测定。 主要是用来核对孕周。在早孕期筛查中，CRL要求在40— 79mm。 不同妊娠期的头臀长 10.6周: 40mm 11.2周: 11.5周: 50mm 12.1周: 12.4周: 60mm 12.6周: 13.2周: 70mm 13.6周:
PAPP-A, free β hCG和两联 PAPP-A, free β hCG和三联 NT, PAPP-A ,free β hCG和四联
唐氏筛查报告
软件输入
三方面信息结合
结果分析
血清标志物结果 (e.g. PAPP-A. free HCGß)
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孕妇相关信息 (e.g Age, weight)
• 产前筛查简便、经济、无创伤。
• 国家和地方政府出台了一系列政策支持孕妇 产前筛查：如出生缺陷干预工程等
• 现欧美等发达国家已普遍对孕妇实施了产前 筛查,中国目前也正在逐步全面推广产前筛查 。
三
早期（10～14周）筛查
唐氏综合征筛查
中期（15～20周）筛查 侵入诊断
风险率
早期血清标志物 PAPP-A、free β -HCG
*From FASTER trial; Malone FD et al, First-trimester or second –trimester, screening or both, for Down Syndrome. N Engl J Med, 2005; 353:2001-11
五 孕早期唐氏筛查
• AFP中位数为0.95MOM，HCG 1.22MOM
• 可能与IVF过程中多胚胎移植及激素应用有关 • 目前对IVF胎儿的产前筛查尚需要进一步的研究
小知识
• MOM全写是Multiple Of Median，中文是中位数倍数。 中位数意思是一组数据从小到大排序，中间那个数。 在唐氏筛查方法学中或者很多医学研究中都采用中位数来 代表一组数据的整体水平（为了排除异常大或异常小的情 况）。 那MOM怎么得来的呢？计算软件中针对不同的孕周都有 一个中位数与其对应，例如15周孕周，AFP中位数可能是 40；16周孕周AFP中位数可能是60。这些中位数是软件 自带的，也可以理解成是针对不同孕周的正常值。 然后孕妇抽血检测会得到实际的测试值，也就是血清中含 有该指标的真实浓度，那么实际值比上中位数，就得到 MOM值，例如孕妇测得15周AFP浓度是60，中位数是40 ，那MOM就是1.5。