药物制剂工程作业-六味地黄丸的生产工艺研究

齐齐哈尔大学

六味地黄丸的生产工艺研究

摘要：介绍六味地黄丸各剂型的生产工艺，并详细介绍六味地黄丸浓缩丸的两种生产工艺和比较研究过程，解决六味地黄丸浓缩丸稠膏不易浓缩、易炭化及不易保存问题。

关键词：六味地黄丸；剂型；浓缩丸；丹皮酚；熊果酸

Study on Liuwei Dihuang Wan Production Technology

Abstract:Introduces various forms of liuwei dihuang pills production process,and detailed introduction Liuwei Dihuang concentrated pill of two kinds of production process and comparative study process,to solve the pills of six drugs with Rehmannia enrichment pill to concentrate thickening paste,easy to carbonization and not easy to preservation.

Keywords:Liuwei Dihuang Pills;formulation;concentrated pill;paeonol;malol

引言

六味地黄丸为滋阴补肾的经典代表方剂，广泛运用于治疗肝肾阴虚、腰膝酸软、盗汗遗精等疾病]1[；现代药理研究表明，该方具有抗衰老、抗肿瘤及治疗老年痴呆的显著效果]2[，对免疫功能也具有显著的调节作用。原方以药材原粉入药，服用量大，生物利用度低，因此市场上出现多种剂改品种，如六味地黄浓缩丸、六味地黄口服液、六味地黄胶囊、六味地黄颗粒等]3[。关于这些制剂的提取工艺研究文献报道很少，因此，通过对六味地黄丸复方提取工艺进行了系统的分析比较，得出比较合理、可行的提取工艺，可以为六味地黄丸的制作工艺改进提供依据。

一、六味地黄丸的剂型

六味地黄丸现代已有多种剂型使用于临床。如丸剂、颗粒剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂等。

二、六味地黄丸浓缩丸的生产工艺

1、处方

熟地黄160g，山茱萸、山药各80g，牡丹皮、山茯苓各60g，制成1170丸。

2、制备工艺

2 .1制备工艺A

取牡丹皮提取丹皮酚（按水蒸汽蒸馏法提取）；药渣与山茱萸27 g、熟地黄、茯苓、泽泻加水煎煮两次，每次2h，合并煎液，滤过，滤液浓缩相对密度为1.35~1.40（25℃）的稠膏；山药与剩余的山茱萸粉碎成细粉（100目），过筛，混匀，将以上稠膏、细粉、丹皮酚混匀（丹皮酚与细粉先混匀，充分吸附）制丸，干燥，打光，即得。按此生产工艺分别制备三批样品（0911111、0911112、0911113）。工艺流程见图1。

2.2 制备工艺B

取牡丹皮提取丹皮酚（按水蒸汽蒸馏法提取）；药渣与山茱萸27g，熟地黄、茯苓、泽泻加水煎煮两次，每次2 h，合并煎液，滤过，初浓缩，再喷雾干燥成干燥粉；山药与剩余的山茱萸粉碎成细粉（100目），过筛。将丹皮酚与细粉先混匀，充分吸附，再加喷雾干燥

粉混匀，用水引湿，制丸，干燥，打光，即得。按此生产工艺分别制备三批样品（0911114、0911115、0911116）。工艺流程见图2。

图1：制备工艺A流程

3、熊果酸、丹皮酚含量测定方法及结果

3.1 仪器与试药

3.1.1仪器：7541型UV- VI S分光光度计（上海分析仪器厂）；MettletAE160电子天平（日本），索氏提取器、薄层扫描仪、硅胶G薄层板（青岛海洋化工厂）。

3.1.2试药：六味地黄丸浓缩丸（试验样品）：熊果酸对照品（中国药品生物检定所）；石油醚（分析纯）；氯仿（分析纯）；环己烷（化学纯）；醋酸乙酸（化学纯）；10％硫酸乙醇溶液。

3.2熊果酸含量测定方法及结果

按部颁标准中药成方制剂中第十一册的方法测定]4[。分别取上述样品5g，精密称定，分别加水30m L放置使溶散，用滤纸滤过；药渣再用水30mL洗涤，在室温干燥至呈松软的粉末，于100℃烘干，连同滤纸一并置索氏提取器内，加乙醚适量，加热回流提取4h，提取液回收乙醚至干，残渣用石油醚（30~60℃）浸泡两次，每次15mL（浸泡约2min），倾去石油醚，残渣加无水乙醇、氯仿（3：2）混合液适量，微热使溶解，定量转移至5mL量瓶内，

并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。取熊果酸对照品，加无水乙醇制成每1mL含0 .5mL 的溶液，作为对照品液。照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5mL与对照品10mL，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-氯仿-醋酸乙酯（20：5：8）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃烘5~7min，至斑点显色清晰，取出，在薄层上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法进行扫描，波长：S =520mL，R=700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，结果见表1。

3.3丹皮酚含量测定方法及结果

按部颁标准中药成方制剂第十一册中的方法测定。分别取上述样品1g，研细，精密称定，用水蒸汽蒸馏，收集馏出液约450mL，置500mL量瓶中，加水稀释至刻度。照分光光度法，在274nm波长处测定吸收度，按丹皮酚的吸收系数（E1% 1cm）为862计算]5[，结果见表1。

图2：制备工艺B流程

4、浓缩丸制剂质量通则检查

按中国药典2000年版一部附录IA丸剂中的浓缩丸项的有关项目检查。结果均符合规定。

5、讨论

5.1两种生产工艺均能符合卫生部药品标准十一册。标准号WS3-B-2102-96的要求，但生产工艺B的熊果酸含最比生产工艺A高。

5.2旧的生产工艺是把水提部分浓缩成相对密度为1.30~1.40（20℃）的稠膏，但在实际生产过程中，稠膏过稀则出现稠膏与细粉的比例不协调，细粉不足，稠膏有余；如果过稠，则在浓缩过程易出现炭化。再者，稠膏不易保存。而把水提部分喷雾成干燥粉，上述问题便完全解决。

5.3可采用喷雾干燥粉来修补丸粒的表面，以达到光滑、完整。

5.4本生产工艺中的干燥采用的微波干燥。一般的电热干燥是不容易使丸粒的内部得到烘干。且易引起丹皮酚的损失，微波干燥可有效解决这个问题。

三、六味地黄丸其它制剂工艺

1、丸剂

六味地黄丸分为水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸、浓缩丸等。

1.1丸剂的制法：以上六味粉碎成细粉过筛、混匀，每100g粉末加炼蜜35~50g与适量的水，泛丸、干燥制成水蜜丸即可。

1.2小蜜丸或大蜜丸的制法：以上六味粉碎成细粉，过筛、混匀,，每100g粉末加炼蜜80~ 110g 制成小蜜丸或大蜜丸即可。

1.3浓缩丸的制法：如上述工艺。

2、颗粒剂

六味地黄丸颗粒剂的制法：以上六味，熟地黄、茯苓、泽泻加水煎煮两次，煎液滤过，滤液浓缩至相对密度1.32~1.35（80℃），备用；山茱萸、山药、牡丹皮粉碎成细粉，与浓缩液混合，加糊精适量和甜蜜素溶液适量,，并加75%乙醇适量，制成颗粒，烘干，即得]6[。3、片剂

六味地黄丸片剂的制法：以上六味，牡丹皮、山茱萸、茯苓粉碎成细粉，过筛，混匀，其余熟地黄等三味，加水煎煮三次，第一、二次各为2h，第三次为1h，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏，与上述粉末混合，低温干燥，粉碎，加辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压片、包糖衣，即得]7[。