拟胆碱药和抗胆碱药

•
PPT文档演模板
19 拟胆碱药和抗胆碱药
•Bethanechol的手性: S-异构体的活性大大高于R-异构体.
•CH 3 •H • CH 2N +(CH 3)3
•O
•H •H 3C • CH 2N +(CH 3)3
•O
•O
•NH 2
•S-(+)-Bethanechol
•
O•NH 2
•R-(-)-Bethanechol
•
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
12
•M受体激活后的信号转导
•GDP •GTP
•GDP
•receptor •ACh
•GTP
•+
•GDP •Pi
•a subunit •GTPase •activity
•+
•GTP
PPT文档演模板
•phospholipase C •adenylyl cyclase •Ca2+ channel
PPT文档演模板
•Nicotiana tabacum
拟胆碱药和抗胆碱药
•6
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•7
PPT文档演模板
• 第一节 拟胆碱药
•
Cholinergic Agents
•一、M胆碱受体激动剂
•
Muscarinic receptor Agonists
•二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
•Acetylcholinesterase Inhibitors
•H3C •
N
•
CH3
•毛果芸香酸钠盐
•N •CH3
•epimerization
•O •O •N
•H3C
•H
•N
•CH3
•1/6 ~ 1/20 •异毛果芸香碱
•芸香科植物
• 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。 •不稳定。
•
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
22
•Pilocarpine的衍生药物 • 前药：生物利用度，化学稳定性
•生物碱类：毒扁豆碱 •季铵类：溴新斯的明 •叔胺类：盐酸多奈哌齐 •其他类
•天然资源有限，合成困难； •水溶液不稳定； •毒性大； •作用特异性差； •成瘾性。
PPT文档演模板
• 拟胆碱药和抗胆碱药
33
•二甲氨基甲 •酸酯更稳定
•水解成酚失 •去酶抑制活 •性
•用芳香胺代 •替三环结构
•引入季铵离子， •增强与酶的结合， •降低中枢作用
拟胆碱药和抗胆碱药
PPT文档演模板
2020/11/20
拟胆碱药和抗胆碱药
•胆碱能药物作用于传出神经系统
•
神经系统
•外周神经系统
•胆碱能药物
•中枢神经系统
•
•传出神经系统
•传入神经系统
镇静催眠药
• 阿片类镇痛药
•神经退行性疾病 • ……
•自主神经系统
•运动神经系统
•交感神经系统 •副交感神经系统
•局麻药
•
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
16
•胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
•
•以两个碳原子 •长度为最好
•五原子规则
•
•被乙基或苯基 •取代活性下降
• •氨甲酰基取代使酯键稳定
•O O
•若有甲基取代，N样作用大为减 •弱，M样作用与乙酰胆碱相当
若有甲基取代可阻止胆碱酯
•酶的作用，延长作用时间， •且N样作用大于M样作用
•乙酰胆碱的合成 •乙酰胆碱储存于囊泡 •乙酰胆碱的释放 •与受体结合 •乙酰胆碱的降解 •胆碱的再利用
拟胆碱药和抗胆碱药
•4
•
乙酰胆碱受体的分类
•O
•N
•H3C
•O
•乙酰胆碱 Acetylcholine (Ach)
•乙酰胆碱受体 •Acetylcholine Receptor, AChR
•
•
•(+)-毒蕈碱 Muscarine
•H •N •O •H 3 C
•O
• CH 3
•N N
•
CH 3 CH 3
• 毒扁豆碱 •P h y s o s tig m in e
•O
•HO
•N
•H2N •O
•N
•无活性
•有一定活性
•O •H2N •O
•N
•活性增强
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•26
•ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
•乙酰胆碱的合成 •乙酰胆碱储存于囊泡 •乙酰胆碱的释放 •与受体结合 •乙酰胆碱的降解 •胆碱的再利用
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•27
•乙酰胆碱的生物合成及降解
•COOH •HO
• NH2
•Serine
•HO
•N+(CH3)3
带正电荷的氮是活性必需的，
•若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
•N+
•Se+(CH3)2代替活性下降
•氮上以甲基取代为最好，若以氢 •或大基团如乙基取代则活性降低， •若三个乙基则为抗胆碱活性
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•17
•胆碱酯类M受体激动剂
名称
乙酰胆碱 Acetylcholine
•N+(CH3)3
•Acetic acid
•Choline
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•28
•乙酰胆碱酯酶的结构
•蛇毒素Fasciculin与鼠 •乙酰胆碱酯酶复合物二 •聚体的条带结构
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•29
•乙酰胆碱酯酶的结构
•乙酰胆碱酯酶单体为椭球 •型分子，其分子结构最显 •著的特点是在表面有一向 •内凹陷的深而窄的峡谷。 •其催化三联体的构成（Ser•His-Glu）与通常丝氨酸蛋 •白酶（Ser-His-Asp）有所 •不同。 •AChE活性中心位于谷底， •由三个主要区域组成：
•中的一类含氮的碱性有机化合物，有似碱的性质大多数有复杂的环状结构，氮素
•多包含在环内，有显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之一。
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•21
•生物碱类M受体激动剂 • 毛果芸香碱 Pilocarpine
•O •O •H3C
•NaOH, H2O •N
•O •ONa OH •N
•O
•Ser
•N •NH
•
His
•乙酰化酶
PPT文档演模板
•OH
•Ser
•N
•O •-•O •C •Glu
•NH
•His
•游离酶
•CH3 •H
•C •O •O •H
•O •-•O •C •Glu
•O •Ser
•N •NH
•His
•广义碱催化乙
•酰化酶的水解
拟胆碱药和抗胆碱药
•31
•乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
•
N
•
N •CH3
•(+)-烟碱 Nicotine
PPT文档演模板
毒蕈碱受体 Muscarinic Receptor,
•
M Receptor
•烟碱受体
•Nicotinic Receptor,
•N Receptor
拟胆碱药和抗胆碱药
•5
•Jean Nicot de Villemain
•(1530-1600) was a French diplomat and scholar.
•呫诺美林 Xanomeline •（M1 ） • 阿尔茨海默病
PPT文档演模板
•S •N •N
•O
•N •CH3
•
拟胆碱药和抗胆碱药
•CH3
24
PPT文档演模板
•黑寡妇蜘蛛
•释放的毒液可导致细胞内所有的囊泡释放出全 •部的乙酰胆碱。痉挛性疼痛和肌肉强直；烦躁、
•焦虑、出汗、头痛、眩晕、眼睑下垂和水肿、
N+(CH3 )3 C-l
腹气胀；尿潴留
拟胆碱药和抗胆碱药
•18
•胆碱酯类M受体激动剂
• 氯贝胆碱 Bethanechol Chloride
•O
•CH 3
•H 2 N •O
•N +(CH 3 )3 Cl-
•（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl• 1-propanaminium chloride
•ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被 •水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。
•
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
15
•M受体激动剂的基本药效团模型
•2 •1
•7
•3
•Asp 105
•COO-
••N+
•O
• Y381
•6
•4
•5
•T189
•1：含有带正电荷的氮原子，可以与受体上羧基阴离子结合； •2：含有一个氧原子，最好是酯基原子，可与受体形成氢键； •3：酰基末端烃基与受体发生疏水作用； •4：氮原子与酯氧原子以1,2-亚乙基相连。
•酯解部位 •阴离子部位 •疏水性区域
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•30
•乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
•N+
•O •CH3
•O
•C •O •OH
••- O •C •Glu
•Ser
•N •NH
•His
•ACh-AChE •可逆复合物
•N+
•OH •CH3
•O
•C •O
••- O •C •Glu
•Serine •decarboxylase
•Choline •acetyltransferase
•Choline
•Choline
•N-methyltransferase
•HO
•NH2
•O •CH3 •O
•N+(CH3)3
•Acetylcholine
•Acetylcholinesterase
•O
•CH3 •OH •+ •HO
拟胆碱药和抗胆碱药
•10
•2000年发表视紫红质三维结构
•Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled •Receptor. Science 2000; 289: 739~745.
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•20
• 生物碱类M受体激动剂
名称
结构式
毒蕈碱
HO
Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
H3C O
O O
H 3C
N +(CH 3)3 N
N
槟榔碱 Arecoline
CH3 O
CH3 O
临床应用
—
缩瞳、青光眼
驱绦虫药，泻药
N
CH3
•
生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）
•O •OR •OR' •N
•H 3C •N
•
CH 3
•氨甲酸酯类似物 ：长效
PPT文档演模板
•O •O •H3C •N
•N •N •CH3
拟胆碱药和抗胆碱药
•23
•选择性M受体亚型激动剂
•西维美林 Cevimeline
•（M1/M3 ） •2000年上市，口腔干燥症
•N • O •S •CH 3
•11
•ACh与M1受体相互作用模式俯视图
•2 •1
•7
•3
•Asp 105
•COO-
••N+
•O
• Y381
•6
•4
•5
•T189
• M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点 •Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第
•五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。
• effector
•cAMP
• cGPM
•
IP
•
DG
•
Ca2+
•second massengers
拟胆碱药和抗胆碱药
•13
•M受体激动剂的临床应用
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•14
•乙酰胆碱结构改造
•
O
•CH3
Βιβλιοθήκη Baidu•O
•N+(CH3)3
•ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 •ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。
•皮肤出疹、瘙痒，严重的有呼吸困难、恶心、
•呕吐、流涎增加和体弱无力、伤口周围皮肤温
•度升高。
拟胆碱药和抗胆碱药
•25
•二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
•Acetylcholinesterase Inhibitors
•乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱 •的机理 •可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 •不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 •乙酰胆碱酯酶复活剂
•+
•AChE Ser OH + (CH3)3N
•O •CH3 •O
•(CH3)3N+
•O •CH3
•HO O Ser AChE
•
A
•(CH3)3N+
•OH •+
•H3C
•O Ser AChE
•O
•B
•O •AChE Ser OH •+ •H3C •OH
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•32
•可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•2
•传出神经系统
•
CNS
•自主神经
•运动神经
•
乙酰胆碱
•
神经节
•
N胆碱受体
• 无神经节
•
乙酰胆碱
•
神经节
•N胆碱受体
PPT文档演模板
• 去甲肾上腺素
•肾上腺素能受体
•
乙酰胆碱 •乙酰胆碱
•M胆碱受体
•N胆碱受体
•效应器
拟胆•骨碱药骼和肌抗胆碱药
•3
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•8
•一、 M受体激动剂
•Muscarinic Receptor Agonists
•M受体的结构及功能 •M受体激动剂的临床应用 •胆碱酯类M受体激动剂 •生物碱类M受体激动剂
PPT文档演模板
拟胆碱药和抗胆碱药
•9
•M受体的结构- G蛋白偶联受体
•人类M1受体演绎序列
PPT文档演模板
醋甲胆碱 Methacholine
结构式
临床应用
O
CH 3
O
O
CH 3
H3C
O
N+(CH 3)3
—
口腔粘膜干燥症；支 N +(CH 3) 3 Cl- 气管哮喘诊断剂
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
PPT文档演模板
O
H2N O
O CH3
H2N
O
青光眼；缩瞳
N+(CH 3)3 C-l