磺酰脲类降糖药的合成ppt课件

格列齐特（达美康）

英文名称：Gliclazide
H N S O O O
H N N

分子式：C15H21N3O3S
CAS 号: 21187-98-4

达美康可以促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌 的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血 症。同时它还能促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制， 增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。
C l N H O


分子式： C23H28ClN3O5S

在磺脲类药物中，降糖作用较强，且价格便宜，半衰
期长，是中长效制剂。本品口服后90分达到高峰，半衰期
约12-24小时，作用持续时间16-24h。它在肝内代谢，其 代谢产物经胆汁和肾脏排出各占50%。

格列苯脲降糖效果长，在临床使用中频发低血糖，由
甲苯磺丁脲
O S N H N H O O
英文名称：Tolbutamide CAS 号: 64-77-7 分子式：C12 H18 N2 O3 S
为第一代磺脲类降糖药物，每片0.5g，每次0.5-1.0g， 每日2-3次。最大剂量为每日3.0g。本品现已不常使用。
第二代磺酰脲类降糖药


第二代磺脲类降糖药的作用特点是吸收迅速，与血 浆蛋白的结合率高，作用强，且长效、毒性低。其中第 二代降糖药格列苯脲比第一代降糖药甲苯磺丁脲药效强

此外，达美康恢可显著减低血小板粘附于血管壁及减低 ADP诱导的血小板互相凝聚，从而可能降低血栓的形成。
第三代磺酰脲类降糖药

β 细胞膜密集分布着钾离子通道（KATP），磺脲类药物 通过与调节亚基（SURI）磺脲受体结合，使其活化，引起 KATP通道关闭，进而促使细胞去极化、电压依赖性钾通道开 放、钙离子内流，最终导致富含胰岛素的分泌颗粒外吐、胰 岛素释放入血。 在治疗初期，它能刺激胰岛素分泌，导致循环过程中胰 岛素水平的升高，从而改善高血糖症；在治疗后期，它通过
100倍。

此外，第二代磺脲类药物还具有其他作用，如格列
吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度，减少血小板凝聚性，
改善凝血及纤溶功能，同时对减缓糖尿病视网膜病变， 糖尿病早起肾脏病变等微血管并发症的发生有积极效果。
第二代磺酰脲类降糖药

第二代磺酰脲类降糖药在结构上比第一代复杂。第 二代降糖药的R2为较复杂的酰胺乙基苯，R1是一个环己 基侧链。
于其主要经肾Biblioteka Baidu代谢，故受患者年龄和肾功能的限制。
第二代磺酰脲类药物


随着第二代磺脲类药物的进一步发展，其作用方式， 代谢方式，以及药物间相互作用均得到改进。如格列吡嗪， 格列齐特半衰期较短，低血糖发生率较低，还有改善胰岛 素早起时分泌的作用，而被用作餐时血糖调节药；磺脲类
药物大部分经肝代谢后从肾脏排出，仅百分之五从肾脏排
R2
氯磺丙脲
Cl
O C l
第二代 磺酰脲 类降糖 药
格列苯脲
O
N H
O
格列吡嗪
N N H N
第三代磺 酰脲类降 糖药
O
Me
N H
格列美脲
N O
第一代磺脲类降糖药

第一代以甲苯磺丁脲，氯磺丙脲为代表。第
一代磺酰脲类降糖药R1为单取代苯，脲基上的取
代R2有一定的体积和亲脂性，甲基取代时无效。
乙基取代稍有活性。取代基为3-6个碳时，具有显 著的降糖活性，当碳原子数量超过12时，活性消 失。
年，推出了第一代磺脲类降糖药——甲磺丁脲，又称D860，并用于临床治疗。在其后至今的半个世纪里，科学 工作者不断探索研究，进行了无数 次的试验和改进，相继 研制开发出第二代、第三代磺脲类药物。
作用机理

磺脲类药物的作用靶点为磺脲(SU)受体，通过关闭钾离子
通道（KATP）促进胰岛β 细胞释放胰岛素实现降糖作用。

提高靶细胞对胰岛素的敏感性而维持其降血糖作用。


该类降血糖药都有R1S02NHCONHR2的基本结构， 但各自取代基R不同。 由磺酰基和辅基组成。前者决定降糖作用， 后者决定作用强度和持续时间。
O O S R 1 N H N H O R 2
O O S R 1 N H
O N H R 2
R1
第一代磺 酰脲类药 物 甲苯磺丁脲
物进一步研究发现其确实存在明确的降血糖作用，而对移除胰
腺的动物没有类似作用。表明其降糖效应是通过胰腺实现的， 这是人们第一次发现磺胺类药物的降糖特性。1945年，在磺胺 类药物抗菌感染的研究中，亦发现部分患者的低血糖反应，再 次表明了磺胺类药物的胰腺依赖性降糖作用。

1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类 衍生物——对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大 而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改 动。1956
出，故WHO推荐适用于轻中度肾功能不全的患者。

格列吡嗪
O N N H N
O S
OO N H N H
英文名：Glipizide CAS 号: 29094-61-9
分子式 C21 H27 N5 O4 S
格列吡嗪口服吸收好，达峰时间为1-3小时，半衰期约为5小 时。每片5mg,每次剂量为2.5-10mg,每日2-3次，每日最大剂 量为30mg。为常用的第二代磺脲类降糖药。

第二代磺酰脲类降糖药代表药物为格列苯脲，格列 吡嗪等，后者降血糖活性较前者大数十至数百倍，口服
吸收快，作用强，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血
管不良反应的几率较小。
O O R 1 S N H O N H R 2
格列苯脲
O O

O S N H
英文名称：Glibenclamide CAS号：10238-21-8
磺酰脲类降糖药的合成
本次报告框架

磺酰脲类药物的发现
磺酰脲类药物的作用机理 代表药物 代表药物的合成路线 简评




磺脲类药物的发现

磺脲类药物是最早和使用最广泛的口服糖尿病药物。1942年， Mercek Janbon在研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用时，发现 部分患者均死于低血糖发作。此后，Loubatiere 等对磺胺类药
第一代磺脲类降糖药

第一代磺脲类降糖药具有与受体亲和力
低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常 需服用较大剂量才能发挥降糖作用，因此不良 反应多，用药安全性差。同时，由于其作用时 间、用药剂量难控制性，以及频发的低血糖反
应，明显的肝功能损害，促进抗利尿激素不适
当等不良反应，导致目前临床上极少使用。