非磺酰脲类降糖药

那格列奈


那格列奈于1999年在日本上市，2001年获FDA批准，疗效 优于瑞格列奈。 那格列奈对胰岛素β 细胞的作用更迅速，持续时间更短，对 葡萄糖浓度更为敏感而易于见效，诱发低血糖的危险性更小。 餐后0.78h胰岛素水平达峰值（瑞格列奈为0.92h）,给药1.5 小时后胰岛素水平与安慰剂相似（瑞格列奈为4h）。 可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿 病，也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿 病，采用与二甲双胍联合使用，但不能替代二甲双胍，不适 用于对磺酰脲类降糖药疗效欠佳的2型糖尿病患者。

鉴别

加适量丙二酸、醋酐，热水浴加热10分钟 橙黄至红棕色
构效关系
增强降血糖活性 促胰岛素分泌 必需基团
S（+）构型 活性强
瑞格列奈
瑞格列奈构效关系分析

本品结构式中含有一个手性碳原子，S（+）构型活 性是R（-）构型的100倍，临床使用S（+）异构体。 羧基、酰基和与羧基邻近的乙氧基团是3个必要的 药效基团。苯环上的羧基是促胰岛素分泌所必需的， 与羧基邻近的乙氧基团是亲脂性基团，增加与钾离 子通路的磺酰脲受体1的亲和力和对磺酰脲受体2选 择性。酰基基团与磺酰脲受体1的特定基团形成氢 键，增强降血糖活性。

那格列奈（nateglinide） N-(反式-4-异丙基环已基-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸
理化性质
溶解性：不溶于水 酸碱性：酸性 稳定性：酰胺键可在强酸强碱条件下水解 给药方式：餐前口服

那格列奈构效关系
苯丙氨酸羧基酯化， 活性降低，酰胺化 或用氢取代羧基， 活性均消失
手性碳为R构型有活性 ， 用L型取代D型苯丙氨酸， 活性大大降低
参考文献： 1.药物化学第七版 尤启东主编 2.药物化学第二版 郭宗儒主编 3.临床药物化学 翁玲玲主编 4.药物化学第二版 徐文芳主编 5.药物化学 华维一主编
Chapter 8
Hale Waihona Puke 瑞格列奈（repaglinide）别名：诺和龙 2-乙氧基-4[2-[[（1S）-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸
理化性质:
溶解性：不溶于水 酸碱性：酸性 稳定性：酰胺键在强酸强碱下可水解 给药方式：口服（主餐前服用，不进餐不服 用）
那格列奈的代谢

在人体内能被多种氧化酶代谢，异丙基侧链 发生羟基化。只有一种代谢产物有微弱活性， 其余多种均为无活性代谢产物。本品主要由 肝脏代谢，肝肾功能不全者慎用。
那格列奈的合成
米格列奈（mitiglinite）

2004年上市，起效更快，作用持续时间更短， 疗效更强，可作为早期轻度糖尿病患者的一 线治疗药物。
小结：

非磺酰脲类降糖药是一类新型促进胰岛素分泌的药 物，起效快，作用时间短，比磺酰脲类药物更好地 控制餐时血糖的升高，降低餐后血糖高峰；其安全 性良好，能够很好地抑制餐后高血糖带来的危害性 和长期控制血糖而不引起低血糖及体重增加。另外， 还有保护β细胞、调节脂质代谢障碍的功能；可改 善胰岛素抵抗，具有抗动脉粥样硬化及抗氧化应激 等作用，对于2型糖尿病及其并发症患者有广阔的 应用前景。
天津医科大学药学院 School of pharmaceutical sciences
非磺酰脲类胰岛素分泌促进剂
药学二班 徐飘飘 学号10

继20世纪70~80年代研制成功磺酰脲类胰岛 素分泌促进剂后，90年代出现一类新型结构 胰岛素分泌促进剂，化学结构不属于磺酰脲 类，但作用机理与磺酰脲类相似。

本品在胃肠中迅速吸收，在肝脏内快速代谢 为三种无降糖活性的代谢产物。如下图所示
瑞格列奈合成途径
瑞格列奈
瑞格列奈于1998年批准用于治疗2型糖尿病， 属苯甲酸衍生物，作用时间短，见效快，是 第一个用餐时服用的葡萄糖调节药物。 由于结构中不含S原子，故对磺酰脲类药物过 敏者可应用。肝肾功能不全者慎用，主要副 作用是低血糖症。
那格列奈构效关系分析
那格列奈分子中含有苯丙氨酸部分，对胰岛素细胞 增殖和胰岛素分泌有重要影响，是维持降血糖活性 所必需的。苯丙氨酸手性碳构型对化合物构型有主 要影响。用L-苯丙氨酸取代D-苯丙氨酸时，化合物 活性仅为原来的1/64。如将羧基酯化为甲酯或苯甲 酯，活性仅为原来的1/2和1/16，当手性碳中羧基部 分生成酰胺，活性几乎消失，如用氢取代手性碳上 的羧基，活性完全消失。
作用机制：
这类药物直接作用于胰岛β细胞中的ATP敏 感钾通道，从而促进细胞内Ca2+离子浓集， 增加内源性胰岛素的分泌。
Chapter 8
和磺酰脲类相比，这类药物在体内吸收快， 消除快，比磺酰脲类药物作用起效快，维 持时间短，疗效确切，发生低血糖的风险 小。主要药物有瑞格列奈（repaglinide） 和那格列奈（nateglinite）以及米格列奈 （mitiglinite）