结核分枝杆菌耐药分子机制的研究进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2020, 10(7), 1292-1297

Published Online July 2020 in Hans. /journal/acm

https:///10.12677/acm.2020.107196

Research Progress on Molecular

Mechanism of Drug Resistance of

Mycobacterium tuberculosis

Lan Yang, Qiulian Wu

The Second People’s Hospital of Nanning, Nanning Guangxi

Received: Jun. 14th, 2020; accepted: Jul. 7th, 2020; published: Jul. 14th, 2020

Abstract

At present, the incidence and mortality of tuberculosis are increasing in many areas, but the pro-liferation and unreasonable application of anti-tuberculosis drugs have led to the emergence of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis, which has hindered the diagnosis and treatment of tuberculosis. Therefore, understanding the molecular mechanism of drug resistance and common drug resistance of Mycobacterium tuberculosis is of great significance for formulating effective treatment programs, timely diagnosis and effective treatment of tuberculosis, and improving the prognosis of tuberculosis patients. This article summarizes the drug-resistant molecular mechan-ism of Mycobacterium tuberculosis and the drug-resistant molecular mechanisms of commonly used anti-tuberculosis drugs, so as to provide clinical reference.

Keywords

Mycobacterium tuberculosis, Molecular Mechanisms of Drug Resistance

结核分枝杆菌耐药分子机制的研究进展

杨兰，吴秋莲

南宁市第二人民医院，广西南宁

收稿日期：2020年6月14日；录用日期：2020年7月7日；发布日期：2020年7月14日

摘要

目前许多地区结核病的发病率和病死率出现上升现象，但抗结核药物的泛滥及不合理应用，所致耐药结

杨兰，吴秋莲

核分枝杆菌的出现，阻碍了结核病的诊断和治疗。因此了解结核分枝杆菌耐药分子机制和常见药物耐药分子机制，对制定有效的治疗方案，及时诊断、有效治疗结核病，改善结核患者预后具有重大意义。本文对结核分枝杆菌的耐药分子机制及常用抗结核药物的耐药分子机制进行总结，以为临床提供参考。

关键词

结核分枝杆菌，耐药分子机制

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1. 引言

结核病(Tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)引起的严重危害人类健康的慢性致死性传染病，因其病程长、治疗费用较高、药物不良反应大，现成为全球关注的公共卫生和社会问题，也是我国需重点控制的疾病之一[1]。由于抗结核药物的泛滥及不合理使用，目前结核病耐药情况愈发严重，出现了耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)及广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB) [2][3]。因此深入了解结核分枝杆菌及抗结核药物的耐药机制，对遏制耐药结核病蔓延具有重要意义。本文就结核分枝杆菌及主要药物的耐药分子机制综述如下。

2. 结核分枝杆菌发生耐药的分子机制

基因突变是结核分枝杆菌发生耐药的分子机制。抗结核药物作用靶点及相关代谢酶的基因突变导致结核分枝杆菌对单一药物产生耐受性，多种药物靶基因突变的累加则是导致结核分枝杆菌耐多药产生的原因[4]，且不同药物耐药突变株出现的几率不同，突变导致的耐药程度也不同[5]。有学者进一步研究表明，错误的损伤修复机制所致的基因突变，可能是结核分枝杆菌药物耐受性产生的主要原因[6]。但结核分枝杆菌耐药机制的传统理论认为：结核分枝杆菌药物靶基因突变概率非常低，并且不会发生平行转移。结核分枝杆菌产生耐药是与结核分枝杆菌有很多亚群有关。在单一药物进行治疗，耐药结核分枝杆菌亚群得以不断复制，最终成为结核分枝杆菌耐药菌株，因此结核分枝杆菌应综合治疗[7][8]。传统理论还表明不同半衰期的药物组成联合治疗方案，半衰期短的药物有效浓度不足便会促使结核分枝杆菌选择性耐受，并且发生基因突变[9]。但随着不断深入的研究，逐渐发现即便采用严格的正规治疗，仍然会产生耐药性细菌[10]。有学者提出“中空纤维系统模型”，该模型发现采用氟喹诺酮与低效价的二线药物联合应用，会导致结核分枝杆菌短时间内快速获得耐药性[9][11]。分析耐药的原因是：1. 药物的杀菌能力、结核杆菌的耐药性与药物峰值浓度以及曲线下面积具有密切的相关性，药物峰浓度达不到最低抑菌浓度会快速放大细菌的耐药性，从而降低药物的杀菌作用；2. 在低度耐药前，或在感染初期，结核分枝杆菌携带大量的外排泵，外排泵可以保护结核分枝杆菌在药物作用下复制不遭受破坏，直到细菌发生染色体突变后具有高度耐药性[11][12]。除此之外，中空纤维系统模型结果还表明，在治疗过程中药物浓度始终维持在较低的状态，会诱导结核分枝杆菌外排泵工作，最终促使基因突变，获得多耐药性[13]。

3. 抗结核药物的耐药机制

治疗结核病的药物主要有四类：一线抗结核药物、二线抗结核药物、新型抗结核药物以及固定剂量