药品稳定性考察验证指南
药品稳定性测试操作流程
药品稳定性测试操作流程一、准备工作。
做药品稳定性测试呀，就跟要去参加一场特别的游戏一样，准备工作可得做足了。
咱得先把测试要用的药品都找齐了，可不能到时候手忙脚乱的。
这药品就像游戏里的主角，少了可不行。
然后呢，还有测试的设备，像那些恒温箱之类的，得确保它们都能正常工作。
就好比游戏里的装备，要是坏了，那可就没法好好玩了。
再说说记录的本子，这个可重要啦。
要把测试过程中的各种小细节都记下来，就像写日记一样。
我有一次就因为没好好记录，后面都不知道数据怎么来的了，可把我急坏了。
二、测试环境设置。
这一步也很关键哦。
要根据药品的要求来设置环境。
比如说有的药品需要在特定的温度和湿度下进行测试。
那我们就得把恒温箱的温度调好，湿度也要控制好。
这就像是给药品打造一个专属的小窝，让它在里面舒舒服服地接受测试。
要是温度高了或者低了，那药品可能就会不开心啦，它的稳定性数据就可能不准了。
就像我们人一样，要是在不舒服的环境里，状态肯定不好呀。
我还听说过一个例子呢，有个小伙伴因为温度没调好，测试结果完全不对，被老师批评了一顿，可惨了。
三、药品放置。
把药品放到测试环境里也有讲究。
要摆放得整整齐齐的，不能东倒西歪的。
就像我们整理自己的小房间一样，要让药品们都规规矩矩地待在自己的位置上。
而且要注意药品之间不能互相影响。
要是一个药品影响了另一个药品的测试，那就像一个调皮的孩子打扰了别人学习一样，结果就不准确了。
四、数据监测。
在测试过程中，我们要时不时地去看看药品的情况，就像照顾小宠物一样。
看看有没有什么变化，然后把相关的数据都记下来。
这个数据可都是宝贝呢，是我们了解药品稳定性的关键。
有时候数据可能会有点奇怪，这时候可不能慌。
要多检查检查设备是不是正常，药品有没有什么特殊情况。
我就遇到过数据突然变得很离谱的情况，结果发现是设备出了点小故障，还好及时发现了。
五、测试结束后的处理。
等测试结束了，可不能就这么不管了。
要把药品和设备都收拾好。
药品要妥善保存或者处理，设备也要清理干净，就像做完饭要把厨房收拾干净一样。
药品生产验证指南
药品生产验证指南第一篇总则第一章验证的由来及意义第一节引言世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。
GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。
1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起巳经从一国走向世界。
在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP．我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》)，1992年发布了修订版。
国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)。
在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP 的内容不断更新。
如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的标准“国际化”，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。
本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。
第二节验证的由来同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。
世界上第一个GMP于1962年诞生在先进的工业国——美国。
众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。
要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。
——20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生．——1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。
1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生丁150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405 个病例。
药品生产验证指南
药品生产验证指南前言药品的生产，需要经过一系列的验证工作来确保药品的质量和安全性。
药品生产验证是指在药品生产过程中，经过验证来确保药品的质量和安全性。
本文将以药品生产验证作为主要内容，探讨药品生产验证的目的、程序、要素和实施方法等方面。
一、药品生产验证的目的药品生产验证的主要目的是确保药品生产过程中所使用的原材料、工艺、设备和人员等都符合规定的标准和规范，从而制造出符合质量标准和安全性要求的药品。
药品生产验证的具体目的如下：1.验证生产工艺药品生产验证可以验证生产工艺的稳定性、可靠性、重复性和规范性，保证生产工艺过程中不会出现异常，从而减少药品生产过程中的风险和错误。
2.确保原材料质量药品生产验证可以确保原材料的质量，验证原材料的来源、生产工艺和质量等，以确保生产过程中所使用的原材料符合要求，从而保证药品的质量和安全性。
3.提高生产效率药品生产验证可以提高生产效率，减少生产过程中的浪费和错误，有效地降低生产成本，提高生产效率。
二、药品生产验证程序药品生产验证的程序主要包括计划、验证、报告和审查等步骤。
1.计划计划是药品生产验证的第一步，需要编制验证计划，并列清楚验证的目的、内容、方法和时间，合理规划验证的过程，并确定验证的工作流程和相关的质量控制标准和操作规程。
2.验证验证是药品生产验证的核心工作，需要按照验证计划，采取适当的方法和技术，对药品的生产过程、工艺、质量控制措施、原材料、设备和环境等方面进行全面检查和确认。
3.报告在药品生产验证过程中，需要编制验证报告，对验证的结果进行分类，确定验证是否符合要求，并对验证过程中的问题和不足进行归纳和反思，提出解决方案或建议。
验证报告需要详细记录验证的数据、分析、结论和建议等信息，并经过审核记录保存。
4.审查药品生产验证的最后一步是审查，需要对验证报告进行审查，主要是对验证的数据、分析和结论等内容进行评审，判断验证是否符合相关的质量标准和规范，并对验证结果进行审核，决定是否可以投入生产使用。
药品稳定性考察方案
药品稳定性考察方案1.考察目的药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
考察药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
2.考察范围适用于公司所有成品及原液的考察。
药品稳定性考察包括：加速试验和长期（持续）稳定性试验。
长期（持续）稳定性考察主要针对市售包装产品，但也需兼顾待包装产品。
例如，当待包装产品在完成包装前，还需要长期贮存时，应当在相应环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。
此外，还应考虑到对贮存时间较长的中间产品进行考察。
加速试验主要针对批量放大及上市后变更（如生产设备变更、原辅料变更、工艺调整等）时生产的产品的稳定性试验。
3.考察依据依据《中国药典》2010版二部附录中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确认。
4.职责质保部部长负责稳定性考察方案与报告的起草。
质控部人员按照该方案完成实验并报告检验结果。
质保部部长负责检验结果的汇总。
质保部部长负责稳定性考察方案、检验结果、报告的审核。
质量授权人负责稳定性考察方案及报告的批准。
5.产品介绍(将做稳定性考察产品的介绍填在附表)内容：产品名称、代码、考察方法、批号、规格、包装规格、考察数量、生产数量、有效期至6.考察方法6.1加速试验此项实验在加速条件下进行，目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。
6.1.1供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。
所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，并能对真实温度与湿度进行监测。
在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。
6.1.2在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度65％±5％的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。
药剂学知识点归纳：药物稳定性的试验方法
药剂学知识点归纳：药物稳定性的试验方法
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物稳定性的试验方法
1.影响因素试验
原料药及制剂处方研究需进行，供试品可用一批未包装样品。
高温试验：
60℃放置10天，于第五、第十天检测
高湿度试验：
25℃分别于相对湿度(75于相)%及(90于相)%放置10天，于第五、第十天检测
强光照射试验：
于照度(4500试验：()lx放置10天，于第五、第十天检测
2.加速试验与长期试验
加速试验：原料药和制剂需进行此项试验。
供试品要求3批，按市售包装，在温度(40按市)℃，相对湿度(75对湿)%的条件下放置6个月。
于第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末取样一次。
3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于新药申报生产。
长期试验：为制定药物有效期提供依据，原料药和制剂需进行此项试验。
供试品3批，按市售包装，在温度(25按市)℃，相对湿度(60对湿度)%的条件下放置12个月。
每3个月取样一次。
6个月数据可用于新药申报临床研究，12个月数据可用于新药申报生产。
3.典型恒温法
理论依据是Arrhenius公式。
有效期t0.9药物降解10%所需的时间。
例题：
药物稳定性试验方法有
A.影响因素试验、加速试验
B.加速试验、典型恒温
C.长期试验、典型恒温、加速试验、影响因素试验
D.典型恒温、长期试验
E.长期试验、加速恒温正确答案：C。
稳定性考察验证指南[1]
![稳定性考察验证指南[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/dcbc3c8484254b35effd3402.png)
13.稳定性实验在这里你会找到以下问题的答案：为什么需要进行稳定性试验存在什么样的稳定性试验运输条件是如何确定的怎样的程序和特殊要求是需要特别加以考虑的（指南）文件的要求是什么如何降低成本，以及在哪些领域能降低成本数据应该如何评估（推测）如何处理稳定性试验的超标及超出趋势结果定义药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的安全有效。
并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
应用范围稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。
其具有阶段性特点，贯穿原料药（API），制剂产品及中间产物的药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。
原则研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。
此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API而言）和有效期。
已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。
稳定性分类按照中国药典2010版及法规要求，我国的稳定性研究可以分为以下几类：影响因素实验加速稳定性实验长期稳定性实验持续稳定性实验各公司根据需求及法规规定，还可以进行中间产品放置时间稳定性实验，批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性实验以及特殊目的稳定性实验，例如对偏差调查等的支持性实验。
要点10.9.1基本要求（参考中国药典 2010）稳定性试验应遵循具体问题具体分析的基本原则，其设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。
ICH及CDE稳定性指导原则
ICH及CDE稳定性指导原则ICH(国际医药行动协会)及CDE(中国药品监督管理局中心药物审评与监察中心)是两个重要的医药监管组织，他们共同致力于确保药物的稳定性，以确保患者接受到安全可靠的药物治疗。
下面我们将重点介绍ICH及CDE的稳定性指导原则。
ICH稳定性指导原则:ICH关于稳定性的指导原则包括ICHQ1A(R2)、Q1B、Q1C和Q5C四个主要指南。
这些指南包括了药物和生物制剂的稳定性评估的基本要求和指导原则。
以下是这些指南的主要内容：1.ICHQ1A(R2)指南：这个指南规定了在新药研究及开发过程中，药物在贮藏条件下的稳定性评估和存储条件的选择。
它强调了药物的贮藏条件对其稳定性和药效的影响，并提供了关于温度、湿度、光照等因素对药物稳定性的影响的指导。
2.ICHQ1B指南：这个指南侧重于药物产品的稳定性评估，特别是在新产品开发和生产过程中的稳定性测试和评估。
它提供了一系列基本的药物稳定性评估测试，包括加速稳定性测试、长期稳定性测试和批间稳定性测试。
指南还对样品的取样方法、试验项目的选择和有效期的确定等方面进行了详细阐述。
3.ICHQ1C指南：这个指南关注的是稳定性评估期间的温度和湿度变化对药物稳定性的影响。
它提供了一系列不同温度和湿度条件下的稳定性测试要求，以帮助企业评估药物在不同贮藏环境下的稳定性，从而选择最佳的贮藏条件。
4.ICHQ5C指南：这个指南是关于生物制剂的稳定性评估的指导原则。
除了传统的物理化学稳定性测试，这个指南还介绍了生物制剂中蛋白质、多肽、核酸等生物活性物质的稳定性评估的特殊考虑因素。
这些指南都提供了关键的深入指导，确保药物及生物制剂的稳定性能够得到充分的评估和监控，以确保患者在使用药物时的安全性和有效性。
CDE稳定性指导原则：CDE是中国药品监督管理局中心药物审评与监察中心的简称，负责对各种药物进行审评和监护。
CDE发布了一系列指导原则以确保药物的稳定性，其中包括以下几个主要方面：1.贮藏条件指导：CDE指导规范中详细列出了不同类型药物的贮藏条件，包括室温下、低温下和冷冻条件下的贮藏情况。
药品生产验证指南
药品生产验证指南1 企业一般可将以下各条作为本企业的标准 1必须制订验证总计划并按计划实施验证。
2有完整的验证文件并经过批准这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。
3须根据有关法规、用户的要求建立验证合格的标准。
标准应当量化。
以量化的标准来评估验证。
4验证方案应包括验证目标、方法、合格标准。
验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。
5系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表应根据批准的安装确认方案IQ进行确认。
6必须根据批准的运行确认方案OQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表进行运行确认。
运行确认应当有运行时间的要求。
运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。
7必须根据批准的性能确认方案PQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表进行确认。
性能确认应当在常规生产的环境条件或等同的生产条件下进行。
8除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外产品验证的批号不得少于3批所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。
此外产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均必须有适当的验证文件。
9定期进行预防性维修、校正、校验并有相应记录是进行验证的重要条件。
厂房、设施、各种系统的竣工图应当准确并应及时更新。
10规定验证文件的保存期限。
除符合保存期的要求外验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性。
11系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均须有批准的操作规程人员须经适当培训。
12与产品接触的系统、设备、工艺、公用工程、仪器仪表及相关的显示、控制、记录用的计算机均应列入清洁验证方案进行验证。
13原辅包装材料、半成品、成品的定量试验方法必须经过验证。
14已验证系统作必要变更时均需由负责再验证的人员仔细审核。
与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件均应归档。
15关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均应定期监控、检查、校正、试验以确保其已验证过的状态。
药品生产验证指南2003版电子版
药品生产验证指南2003版电子版1. 简介本文档为药品生产验证指南的电子版，旨在指导药品生产企业进行有效的验证工作，确保药品的质量、安全和有效性。
该指南适用于药品生产的各个环节，包括原料药的生产、制剂的生产以及包装和标签的生产。
2. 背景验证是药品生产过程中的一个重要环节，它是确保药品质量的关键步骤。
药品生产验证的目的是通过系统的实验和分析，确保药品生产过程和设备的可靠性、稳定性和一致性，以满足药品质量标准和法规要求。
3. 验证的基本原则验证工作应该遵循以下基本原则：•建立合理的验证计划：根据药品生产过程的特点和风险，制定详细的验证计划，包括验证的目标、方法、时间表和责任分工等内容。
•进行全面的验证：验证工作应该覆盖药品生产过程的各个环节，包括设备、工艺、系统和人员等方面。
验证应该基于科学的原理和规范，严格按照规定的验证方案进行。
•保证验证的可靠性：验证的结果应该具有可靠性和可重复性。
验证工作应该使用准确、有效的方法进行，数据应该真实可信。
同时，验证工作应该进行充分记录和归档，确保验证结果的追溯性和可审查性。
•不断改进验证工作：验证工作应该是持续的、动态的过程。
根据验证结果和经验教训，及时调整验证策略和方法，不断提高验证工作的能力和水平。
4. 验证的主要内容药品生产验证的主要内容包括：•设备验证：包括设备的安装验证、操作验证和性能验证等。
主要验证设备是否满足规定的要求，是否能够稳定可靠地运行。
•工艺验证：包括工艺参数的验证、针对特殊工艺的验证和工艺变更的验证等。
主要验证工艺是否满足药品质量标准和法规要求。
•清洁验证：包括设备清洁和环境清洁的验证。
主要验证清洁过程是否能够有效地去除残留物和污染物。
•系统验证：包括自动化系统、计算机系统和数据管理系统的验证。
主要验证系统的可靠性、稳定性和安全性等方面。
•人员验证：包括操作员的培训和能力验证。
主要验证操作员是否具备正确的操作技能和合格的职业素养。
•过程验证：包括原料药和制剂的生产过程验证。
药品稳定性试验标准操作规程
目的：考核药品质量稳定性，为确定药品的合理有效期提供科学依据。
范围：原料、中间产品、成品的稳定性试验1．药物稳定性试验的目的是考察药物在规定的条件下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
2．稳定性试验的基本要求2.1稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验。
其中影响因素试验适用于原料药，而加速试验和长期试验适用于原料药和制剂。
2.2 加速试验和长期试验样品所用容器、包装材料和包装方式应与上市产品一致。
2.3 应重视有关物质的检查。
3．影响因素试验影响因素试验是在比加速试验更强烈的条件下进行，其目的是探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
试验时，将样品置于适宜的容器中，摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药可摊成≤10mm厚的薄层，进行以下试验：3.1高温试验3.1.1将供试品置于适宜的容器中（如称量瓶或培养皿中）摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药可摊成≤10mm厚的薄层，在60℃下放置10天，于第5天和第10天取样，按照稳定性重点考察项目进行检测，即：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性、以及根据药品性质选定的考察项目。
3.1.2 若检测结果与0天结果比较，有明显变化（如含量下降5%），则40℃下按同法进行试验。
如60℃的结果无明显变化，不再进行40℃试验。
3.2 高湿度试验在25℃将供试品开口置于相对湿度90±5%的恒湿密闭容器中（在密闭容器中放置硝酸钾饱和溶液），放置10天，于第5天和第10天取样，检验上述项目，重点考察供试品的吸湿性。
如吸湿增重5%以上，则在相对湿度75±5%条件下（在密闭容器中放置氯化钠饱和溶液），同法进行试验。
如吸湿增重5%以下，而且其他项目符合要求，则不再进行此项试验。
3.3 强光照射试验将供试品开口置于装有日光灯的光照箱或适宜的光照箱中，照度为4500±500lx，放置10天，于第5天和第10天取样，检验上述项目，特别要注意外观的变化。
二化学药品稳定性试验方法
附件二化学药品稳定性试验方法1. 引言化学药品的稳定性试验是药品开发和质量控制中一个至关重要的环节。
稳定性试验可以评估药品在不同条件下的稳定性，包括其化学稳定性、物理稳定性和微生物稳定性。
通过稳定性试验，可以确定药品在储存和使用过程中是否会发生分解、降解、氧化等质量变化，从而确保药品的质量和有效性。
本文档将介绍化学药品稳定性试验的方法和步骤，以便有针对性地进行药品稳定性试验，并保证试验结果的可靠性和准确性。
2. 化学药品稳定性试验方法2.1 试验设计在进行化学药品稳定性试验前，需要制定合适的试验设计。
试验设计应包括以下几个方面：•选择适当的试验条件，如温度、湿度、光照等。
•确定药品的稳定性指标，如药品的主要成分含量、溶解度、pH值等。
•设计试验时间点，通常包括初始时间点和多个时间点的稳定性监测。
2.2 样品准备在进行稳定性试验前，需要准备样品。
样品的选择应符合试验设计的要求，并保证样品的质量和纯度。
样品准备的步骤如下：1.根据试验设计确定所需的样品数量和浓度。
2.准确称取样品，并进行必要的稀释或配制。
3.保证样品的标识清晰，以便于后续的试验操作和结果分析。
2.3 试验条件设置稳定性试验的结果很大程度上取决于试验条件的设置。
以下是一些常用的试验条件设置方法：1.温度设置：根据药品的特性和要求，在试验过程中设置合适的温度，可以包括常温、冷藏温度和高温等。
2.湿度设置：在某些情况下，湿度对药品的稳定性也起到重要的作用。
根据试验设计要求，设置合适的湿度条件。
3.光照设置：某些化学药品对光敏感，因此需要在试验过程中设置光照条件，以模拟实际的储存和使用环境。
2.4 试验方法稳定性试验的具体方法包括以下几个方面：1.药品主要成分含量测定：根据试验设计的要求，采用合适的方法测定药品中主要成分的含量，如高效液相色谱法、气相色谱法等。
2.药品溶解度测定：根据药品的特性和试验设计要求，采用适当的方法测定药品在不同溶剂中的溶解度，如旋光仪法、紫外分光光度法等。
药品生产验证指南
药品生产验证指南1 企业一般可将以下各条作为本企业的标准 1必须制订验证总方案并按方案实施验证。
2 有完整的验证文件并经过批准这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。
3 须根据有关法规、用户的要求建立验证合格的标准。
标准应当量化。
以量化的标准来评估验证。
4验证方案应包括验证目标、方法、合格标准。
验证方案应经质量管理部门批准前方可实施。
5 系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表应根据批准的安装确认方案IQ 进行确认。
6必须根据批准的运行确认方案 OQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表进行运行确认。
运行确认应当有运行时间的要求。
运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。
7 必须根据批准的性能确认方案PQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表进行确认。
性能确认应当在常规生产的环境条件或等同的生产条件下进行。
8 除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外产品验证的批号不得少于3批所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。
此外产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均必须有适当的验证文件。
9 定期进行预防性维修、校正、校验并有相应记录是进行验证的重要条件。
厂房、设施、各种系统的竣工图应当准确并应及时更新。
10 规定验证文件的保存期限。
除符合保存期的要求外验证文档还应符合平安可靠及具有可追溯性。
11 系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均须有批准的操作规程人员须经适当培训。
12 与产品接触的系统、设备、工艺、公用工程、仪器仪表及相关的显示、控制、记录用的计算机均应列入清洁验证方案进行验证。
13 原辅包装材料、半成品、成品的定量试验方法必须经过验证。
14 已验证系统作必要变更时均需由负责再验证的人员仔细审核。
与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件均应归档。
15关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均应定期监控、检查、校正、试验以确保其已验证过的状态。
[指南]稳定性试验与药品的有效期
![[指南]稳定性试验与药品的有效期](https://img.taocdn.com/s3/m/4787d70cfe00bed5b9f3f90f76c66137ee064f23.png)
稳定性试验与药品的有效期众所周知，稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。
影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性；加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件；长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，确定药品的有效期；应该说长期留样试验是稳定性试验的核心。
但是，药物研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，药学研究则要经历由小试、中试到大生产逐级放大的过程，如何认识不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值，是我们药品研发者和评价者应思考的问题。
另外，稳定性试验的考察指标主要包括外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质等方面，那么，这些考察指标变化到什么程度仍被认为是稳定的，这个限度是确定药品有效期的关键。
下面就不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义；如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品的有效期时需注意的问题等方面谈一谈自己的看法，与业内人士共同交流和探讨。
1 不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义在药物研发的早期阶段，药学研究还在进行不同处方剂型的比较研究，无法提供不同批次，不同生产规模样品的完整的稳定性试验数据。
小试样品应进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。
影响因素试验考察一批样品，时间是10天；加速和长期留样试验样品的批次和时间不作硬性规定，重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较，稳定性研究结果应能确保样品在相应研发期间质量的稳定性。
随着药品研发的进程，研究用样品的需要量不断增大，处方工艺基本确定，工艺在不断地放大，研究者需对工艺放大的样品进行相应的药学研究，包括稳定性研究。
稳定性考察检验指南(已有产品)
稳定性试验指南：已有原料药和制剂产品的稳定性试验（EPMP/QWP/122/02 rev 1）执行日期：2004.031．介绍1.1.目的：本指南是对《新原料药和制剂产品稳定性试验指南》（CPMP/ICH/2736/99corr）的扩展，它制在提交申请时，应提供相同配方和相同剂型的建议市场销售用包装批次产品的稳定性考察资料。
2种方法可供选择：a)对于传统剂型（如：即释固体制剂、溶液剂）和已知有效成份稳定的制剂产品，可提供至少2批中试产品的稳定性考察资料。
b)对于关键剂型或已知有效成份不稳定的制剂产品，应提供3批初期生产的产品稳定性考察数据。
其中2批应至少为中试批量，第三批批量可略小些。
初期产品的的生产工艺应模拟正常生产时的工艺，且产品质量相同并符合拟上市产品的质量标准。
如果有可能，应使用不同批次的原料药进行生产。
除非矩阵试验或篮状试验，应对每个规格和每种包装的产品进行稳定性考察。
可提供其他支持性数据。
2.2.4.包装容器应对拟上市的产品包装（包括外包装和容器标签）进行稳定性考察。
对于内包装容器外的产品或其它包装材料，其稳定性考察可成为制剂产品强度检测的一部分，或可以作为支持性资料使用。
2.2.5.质量标准稳定性考察应包括对贮存期间容易发生变化和可能会影响质量、安全性和/或有效性的产品属性进行检测。
考察应适当涵盖物理、化学、生物、微生物属性、防腐剂含量（如：抗氧化剂、抗菌防腐剂）和功能检测（如：给药器）。
应使用已验证并能反映稳定性的检验方法重复的程度取决于验4据。
一般来说，在承诺进行的稳定性考察中不需重复此项检测。
在提交申请时，长期考察至少应有6个月（方法a）或12个月（方法b）的数据，并应继续考察至建议的货架期。
如果当局有要求，应提供注册申请评价期间积累的附加数据。
加速试验数据和中期试验数据可用于评价短期超出标识贮存条件时对产品质量的影响（如：可能发生在运输途中）。
以下各部分详细列出了成品的长期、加速和适用时的中期考察条件。
药物的稳定性的方法
药物的稳定性的方法
药物的稳定性通常可以通过以下几种方法来评估和检测：
1. 热稳定性测试：将药物样品暴露在高温环境下，以模拟储存和运输中可能遇到的条件，并监测其物化性质和活性是否发生变化。
2. 光稳定性测试：将药物样品暴露在不同光照条件下，以模拟储存和使用中可能遇到的条件，检测其对光的敏感性和耐受性。
3. 湿度稳定性测试：将药物样品暴露在高湿度的环境下，以模拟储存和使用中可能遇到的条件，检测其是否受潮或发生分解。
4. pH稳定性测试：将药物样品在不同pH值的缓冲液中处理，以模拟消化系统中可能遇到的条件，检测其在不同酸碱环境中的稳定性。
5. 离子强度稳定性测试：将药物样品在不同离子强度的溶液中处理，以模拟储存和使用中可能遇到的条件，检测其在不同离子强度下的稳定性。
6. 加速稳定性测试：将药物样品暴露在高温高湿度的环境下，或进行冻融循环，加速评估其稳定性。
这些方法可以帮助药物研究人员评估药物的稳定性和改进药物的质量控制。
药品稳定性考察验证指南
.~13.稳定性实验在这里你会找到以下问题的答案：为什么需要进行稳定性试验？存在什么样的稳定性试验？运输条件是如何确定的？怎样的程序和特殊要求是需要特别加以考虑的（指南）？文件的要求是什么？如何降低成本，以及在哪些领域能降低成本？数据应该如何评估（推测）？如何处理稳定性试验的超标及超出趋势结果？10.5定义药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的安全有效。
并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
10.6应用范围稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。
其具有阶段性特点，贯穿原料药（API），制剂产品及中间产物的药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。
10.7原则研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。
此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API而言）和有效期。
已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。
10.8稳定性分类按照中国药典2010版及法规要求，我国的稳定性研究可以分为以下几类：影响因素实验加速稳定性实验长期稳定性实验持续稳定性实验各公司根据需求及法规规定，还可以进行中间产品放置时间稳定性实验，批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性实验以及特殊目的稳定性实验，例如对偏差调查等的支持性实验。
10.9要点10.9.1基本要求（参考中国药典2010）稳定性试验应遵循具体问题具体分析的基本原则，其设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。
药品生产验证(工艺验证)
3、生产工艺中的每一个环节都 能得到控制。
工艺验证是确保质量目标的
关键要素。
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产品质量全过程
体现环节
质量产生阶段-------市场调研,产品开发
质量形成阶段-------药品生产,过程监控
质量实现阶段-------产品上市,用户反映
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前验证是指新工艺、（新产品、新设备等） 在正式投入生产使用前，必须完成并达到设 定要求的验证。
前验证 常用于：
1) 产品要求高或有特殊质量要求的产品；
2) 靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的 工艺过程；
3) 缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、 新系统等。
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（1）条件
1) 有较充分和完整的设计开发资料; 2) 试验记录，记录中反映出数据没
成品销售------------成品放行
药品退货等---------市场监督等
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（4） 体现在质量观念的转变上
质量控制--事后把关抓结果转变到事先控制抓原因；
质量内涵--“符合性”转变到“适用性”。
（5）体现在严密的、有效运行的QAS上
实施GMP的过程也是QAS运行的过程。
预防性的企业文化要素就体现在对质量意识的理 念上和质量体系的建设上，这也是实施GMP的中 心指导思想。
《1》取样 1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定 容后作为被检样品；
2）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定 区域的一定面积定容后作为被检样 品。
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《2》可接受标准
1）残留量限度 ① 化学残留量 10ppm
GMP产品稳定性考察管理规程
GMP产品稳定性考察管理规程————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期：产品稳定性考察管理规程1.目的建立一个产品稳定性考察管理规程，使能在产品有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量的各项要求。
2.范围已获准上市的市售包装药品。
3.责任QC部负责执行本规程。
4.内容4.1 由够资格的专业技术人员制定稳定性计划，报主管部门负责人批准后执行。
4.2 由授权人担任稳定性试验的全面工作。
4.3稳定性分类4.3.1影响因素试验4.3.2加速试验4.3.3长期试验考察产品分为以下四类：A类：新产品头3批产品做长期稳定性考察；直至转正后。
B类：当影响产品质量的主要因素，如工艺改进、设备变更、改变内包装形式、主要原辅料供应商变更的头三批产品做长期稳定性考察；C类：生产过程中遇到特殊情况，可能会影响质量稳定性的产品，如返工、或有回收操作的批次，该批产品做长期稳定性考察。
D类：除上述A、B、C类之外的产品，长期生产的产品每年选择至少1批产品做长期稳定性考察，除当年未生产4.4考察原则4.4.1 正常批量生产的最初一批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。
4.4.2 正常情况下，每一品种的每一规格、每一内包装形式的药品每年考察一个批次。
4.4.3 特殊情况下，重大变更或生产和包装有重大偏差的药品以及重新加工、返工或回收的批次应列入稳定性考察，并增加考察批次，一般应不少于三批。
4.5稳定性试验时间表长期试验研究0.3.6.9.12.18.24.36月，如效期长于36个月则每年一次直至有效期截止加速试验研究0.1.2.3.6月4.6制定稳定性计划4.6.1质量保证部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。
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.~13.稳定性实验在这里你会找到以下问题的答案：为什么需要进行稳定性试验？存在什么样的稳定性试验？运输条件是如何确定的？怎样的程序和特殊要求是需要特别加以考虑的（指南）？文件的要求是什么？如何降低成本，以及在哪些领域能降低成本？数据应该如何评估（推测）？如何处理稳定性试验的超标及超出趋势结果？10.5定义药品的稳定性是指原料药及其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
稳定型试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、科学依据，以保障临床用药的安全有效。
并且通过持续稳定性考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
10.6应用范围稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。
其具有阶段性特点，贯穿原料药（API），制剂产品及中间产物的药品研究与开发的全过程，一般始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。
10.7原则研发阶段：应进行全面的稳定性实验，以得到注册所需所有数据。
此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期（API而言）和有效期。
已上市阶段：产品上市后，应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）；也用于考察产品上市后因变更对产品稳定性的影响。
10.8稳定性分类按照中国药典2010版及法规要求，我国的稳定性研究可以分为以下几类：影响因素实验加速稳定性实验长期稳定性实验持续稳定性实验各公司根据需求及法规规定，还可以进行中间产品放置时间稳定性实验，批量放大及上市后变更（如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等）稳定性实验以及特殊目的稳定性实验，例如对偏差调查等的支持性实验。
10.9要点10.9.1基本要求（参考中国药典2010）稳定性试验应遵循具体问题具体分析的基本原则，其设计应根据不同的研究目的，结合原料药的理化性剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。
一般性要求如下：a. 影响因素实验用1批原料药或1批制剂进行。
加速实验和长期稳定性试验用3批供试品进行。
b. 原料药供试品应是一定规模生产的。
供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10000片，胶囊剂至少应为10000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况令定。
c. 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
d. 加速试验与长期试验所用的供试品的包装与上市产品一致。
e. 研究药物稳定性，要采用专属性、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
f. 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的批规模生产的产品仍需进行加速试验和长期稳定性试验。
10.9.2样品储存10.9.2.1标准储存条件（按照气候带不同区域有不同要求）各国家/地区被相应分配到以下气候带：气候带Ⅰ主要有英国，北欧，加拿大，俄罗斯气候带Ⅱ主要有美国，日本，南欧（地中海地区）气候带Ⅲ主要有伊朗，伊拉克，苏丹气候带ⅣB主要有巴西，气候带ⅣA主要有加纳，印度尼西亚，尼加拉瓜，菲律宾基于这种分类，表明大约90％的全球药品市场位于温带或亚热带气候带。
在ICH指导原则Q1 A 中的气候带Ⅰ和Ⅱ，已经作为标准贮藏条件。
我国总体属于亚热带（Ⅱ），部分地区属湿热带（ⅣA），按照中国药典2010版规定，长期稳定性实验采用温度为25℃±2℃、相对湿度60%±10% ，或温度为30℃±2℃、相对湿度65%±.~长期稳定性实验或实时试验：参考产品在指定期限内能保持质量稳定的实验条件，长期试验选择哪种实验条件-气候带Ⅰ&Ⅱ（25℃/60%RH）或者Ⅲ&Ⅳ（30℃/65%RH或30℃/75%RH）进行，由厂家自行决定。
加速稳定性试验：条件至少高于长期稳定性试验条件15℃，用于加快降解反应的速度，使得相应的质量变更发生在早期阶段。
中间条件：是指在加速条件下因质量“显著变化”或供试品经检测不符合制定的质量标准而采用的替代条件，这也被称为后备条件。
按照中国药典规定，应在30℃±2℃，65%±5%的情况下（可用Na2CrO4饱和溶液）进行，时间仍为6个月。
一般来说，原料药的“显著变化”应包括：1、形状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定2、含量测定超出标准规定3、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定4、结晶水发生变化药物制剂的“显著变化”应包括：1、含量测定中发生5%的变化（特殊情况应加以说明）；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标2、任何一个降解产物超出标准规定3、形状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。
4、PH值超出标准规定5、制剂溶出度或释放度超出标准规定如果选择气候带Ⅲ和Ⅳ的条件作长期稳定性研究，中间条件可以排除。
除此之外，如下表描述的附加的标准条件应用于对温度较不稳定的产品：10.9.2.2包装稳定性试验样品的包装应与拟上市产品的包装一致，应紧密，避光（如需要）。
原料药可采用模拟小包装，所用材料和封装条件应与大包装一致。
通常，对于原料药，水蒸汽渗透性试验用于包材的分级，例如通过硅胶吸收水分的重量测定所得，试验条件为23℃/75%RH下储存14天。
.~10.9.2.3样品的准备取样：稳定性样品取样应按照规定和需求进行，科学、合理、具有代表性。
详见第七章“取样”样品量：通常，应储存足够量的样品用于稳定性研究，如需要，应确保所有试验都可以重复进行。
许多公司选择储存双倍的全检样品量即使选择简化试验方案设计（例如，括弧法和矩阵）时，也必须按照全面设计的方案储存所有的样品样品标识：储存于每个条件下的样品应作适当标示，反映出产品的名称，批号，储存条件和稳定性研究的初始时间等信息。
例如10.9.2.4设备要求用于稳定性试验样品贮存的设备应按要求进行确认，校正及定期维护，保证处于稳定的状态。
温度/湿度布点测定应建议与设备验证/再验证同步进行。
具体参考“实验室设备的验证及校正/维护章节。
样品储存设备（恒温恒湿箱）必须进行监控（计算机系统自动监控或者手工记录等），维持温度和湿度水平位于规定的范围内。
此监控检查必须正确记录。
计算机系统自动监控应实行访问控制，相关人员须接受进行培训。
设备应有报警系统揿控制系统故障失控，必须于紧急计划中规定后续行动，并对异常情况有及时的记录和调查。
超出要求的情况及相应的处理措施，参见质量保证模块“偏差系统”样品应有足够的储存空间，同时应考虑备用设备或其它应急措施。
如1、委托有资质的第三方负责样品的贮存，委托应严格按照法规和委托合同执行，详见第十四章“产品的检验”中“委托检验”部分。
2、降低储存条件，如：40℃/75%RH条件下样品逐步地转移至30℃/75%RH，30℃/65%RH，30℃/环境自然湿环境自然湿度。
/℃25，/60%RH℃25度，.~30℃/65%RH条件下样品可逐步转移至30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH，25℃/环境自然湿度。
25℃/60%RH条件下样品可转移至25℃/环境自然湿度。
30℃/75%RH条件下样品可逐步转移至30℃/65%RH，30℃/环境自然湿度，25℃/60%RH，25℃/环境自然湿度。
10.9.2.5挑战性试验储存条件10.9.2.5.1.1影响因素试验按照中国药典2010版规定，如下试验条件分别用于原料药及制剂的影响因素的测定当进行强度试验时，如产生过多降解产物时，试验条件可以适当调整根据药品的性质必要时，可以设计其他试验，如考察PH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳定性的影响。
10.9.2.5.1.2反复低温或冻融试验对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品须通过低温或冻融试验来验证其运输或使用过程中的稳定性，作为影响因素试验的一部分。
具体方法如下：低温试验应包括三次循环，每次循环应在2~8℃条件下2天，然后再40℃加速条件下考察2天，取样检测。
冻融试验应包括三次循环，每次应在－10℃至－20℃条件下2天，然后再40℃加速条件下考察2天，取样检测。
特殊储存条件10.9.2.6．.~除ICH标准储存条件以外，对于特定的产品，尚需测定进一步的储存条件下的质量稳定性。
例如：半渗透包装产品的储存条件（包装于PE安瓿或PR瓶中的洗液，SVPs & LVPs鼻喷剂，眼药等）如果药物制剂使用密闭容器（玻璃瓶、西林瓶、密封的玻璃安瓿）包装，环境湿度对此影响极小，则水分测定并不是必需的。
在这种情况下，建议贮藏条件可以参照下表：一般来说，在这些试验中，相反，样品往往是储存在正常气候箱中。
拟冷藏的药物制剂的贮藏条件参照下表若制剂拟深冷冻贮藏，参考以下建议表在这种情况下，不推荐进行加速试验研究。
但应对一批样品在略高的温度下（如：5℃±3℃或25℃±2℃）放置适当的时间进行测试，以了解允许的短期偏离标签贮藏条件的温度波动（短途运输）范围。
10.9.3样品提取10.9.3.1.1.1原则样品必须按照稳定性试验计划从恒温恒湿箱和其他储存条件下按时取出样品可以在一个允许的时间偏差范围内取出。
例如对于试验点间隔至少为一年，则偏差为一个月是可以接受的。
对于短期试验点，允许的时间偏差应适当减少，并应予相应的SOP中予以规定。
例如，在第三个月的试验点，早于或晚于2周的预设时间是可以接受的对于加速试验条件，样品一般不推荐早于计划取样时间取出。
另外，对于有效期月试验点的样品必须取出并进行检验。
．.~任何附加于计划外的试验间隔点取样，必须经由责任授权人签字批准，并登记在册，必须保证有足够的样品用于余下的稳定性研究。
从恒温恒湿箱取出的稳定性试验样品应存放于适宜的位置等待试验，并有明显标示。
样品取出后，应作标记，并登记于相应的记录中，进行试验。
10.9.3.1.1.2文件稳定性计划：按照要求，应准备每年的稳定性试验计划，并得到相应负责人的批准，以用于指导稳定性试验计划的实施。