不同原因引起的膈肌功能障碍相关机制和治疗——心力衰竭

不同原因引起的膈肌功能障碍相关机制和治疗——心力衰竭

心力衰竭相关膈肌功能障碍

简介：吸气功能受损出现的呼吸困难和劳累型疲劳是心衰的主要症状，膈肌功能障碍是HF患者的一个显著特征，称为心力衰竭相关的膈肌功能障碍（HFaDD）。HFaDD可以分为膈肌重塑、细胞特异性功能障碍和膈肌萎缩。耐力训练、膈神经刺激及膈肌起搏是HFaDD 的主要非药物治疗方法；维生素 E等抗氧化剂、钙致敏药物(左西孟旦)、坎地沙坦及酒石酸美托洛尔等是潜在的治疗药物。

机制一：膈肌兴奋－收缩耦联的重塑。兴奋－收缩耦联的结构和功能完整是膈肌功能正常的基础，是指肌膜上的动作电位触发机械收缩的中介过程。HF时，膈肌兴奋－收缩耦联重塑常表现为去神经支配和神经肌肉连接异常，神经营养因子减少，是膈肌功能障碍重要原因。因此，体外电刺激膈肌等长和等张收缩特性的损伤是HF破坏膈肌兴奋－收缩耦合的强有力证据。

HF膈肌神经肌肉连接处扩张和烟碱乙酰胆碱受体胚胎型亚基的表达增强，在膈肌神经肌肉连接处引起的变化表现为神经变性和去神经支配。HF的发展可能会加速去神经支配及相关神经营养因子的丧失，继而引发膈肌无力，导致吸气肌功能指标如最大吸气压和跨横膈膜压力的减低，而这两个压力主要反映膈肌等长收缩。当HF时膈肌等长肌力下降20%-40%。扩张性和缺血性的HF均观察到最大的强直性收缩中等长收缩力的下降，与 HF 类型无关，等张收缩特性也会因HF而受损。峰值功率输出是速度和等张收缩力缩短的产物，可以评价膈肌收缩障碍程度(如HF小鼠膈肌峰值功率下降20%-50% ，最大缩短速度可降低20%-30% )

机制二：伸缩装置重塑。HF导致膈肌组织蛋白和肌球蛋白重链的比例损失，肌联蛋白的缺失导致肌丝晶格间距变宽，肌节不稳定，有可能降低钙敏感性和膈肌最大收缩力。HF导致膈肌中肌凝蛋白在体外运动试验中滑动速度减慢20%，可能是由于肌凝蛋白ATＰ酶活性的降低。HF动物肌球蛋白重链Ⅰ型和Ⅱa 型纤维增加，同时肌球蛋白重链

Ⅱb 型纤维减少。有研究报道在接受心脏移植或放置左心室辅助装置的严重HF患者中，Ⅰ型纤维增加，Ⅱb 型纤维下降。充分表明在HF 发生、发展中肌凝蛋白轻链、原肌凝蛋白和肌钙蛋白(C、Ｉ和T)亚型出现从快到慢的转变。膈肌伸缩装置重塑有可能导致膈肌纤维缩短、速度更慢，从而使峰值功率更低。

机制三：肿瘤坏死因子－α（TNF－α）和和白细胞介素－6（IL－6）。TNF－α 和IL－6表达水平是HF 有关的膈肌无力和萎缩的触发因素。TNF－α可导致膈肌收缩功能损失 15% ~ 2０%，膈肌收缩力降低，而膈肌厚度无明显变化。IL－6水平增高，其膈肌收缩力虽无明显减低，但膈肌中Ⅰ型、Ⅱa 型、Ⅱb 型纤维萎缩。

机制四：鞘磷脂酶（SMase）。鞘磷脂在细胞信号通路中起第二信使的作用，SMase 可水解鞘磷脂产生神经酰胺及磷酸胆碱，是鞘磷脂信号转导的重要组成部分。HF导致SMase 中性亚型活性增加2０% ，引起横膈膜神经酰胺的积累。中性 SMase 和神经酰胺是膈肌收缩力异常的介质。通过体外暴露于 SMase 或神经酰胺模拟HF时膈肌状态，发现通过破坏收缩器功能，可降低膈肌收缩幅度、钙敏感性和抗疲劳能力。通过由还原型辅酶II氧化酶和线粒体的活性氧(ＲOS)，以及钙蛋白酶(Calpaiｎ)的激活，介导SMase 刺激引起膈肌无力，继而导致氧化还原失衡，蛋白质氧化，引发膈膜萎缩，从而损害膈肌收缩功能。

机制五：线粒体的ROS。HF 提高了膈肌线粒体内ROS的释放，膈膜中 ROS的主要来源是NADPH氧化酶和线粒体，NADPH氧化酶2 ( Nｏx2 ) 亚基的mRNA和蛋白水平升高，而Nｏx2 亚基p47phoxis的磷酸化是NADPH氧化酶激活和 ROS生成的关键步骤。线粒体靶向抗氧化剂可阻断膈肌线粒体ROS，使HF 中的膈肌收缩幅度正常化，是 HF 中膈肌功能障碍信号通路的重要组成部分。线粒体过氧化氢酶过表达，影响膈肌收缩功能障碍，可能是通过诱导ROS释放，引起肌丝和兴奋－收缩耦联蛋白对ROS敏感，从而降低膈肌收缩幅度、钙敏感性和抗疲劳，出现膈肌细胞特异性功能障碍。

机制六：血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 和儿茶酚胺诱导的过度通气。膈

肌萎缩可因细胞变性、蛋白质降解增强或蛋白质合成受损而发生。雄性CD －1 小鼠实验主动脉缩窄引起压力过载诱导的HF模型显示，膈肌无力的主要原因是肌肉质量的减少，而不是内在肌细胞力量产生减少。膈肌萎缩可能与膈膜中参与内质网未折叠蛋白反应的信号分子［血红素加氧酶 1(HO － 1)、蛋白激酶Ｒ样内质网激酶(Perk)、X 框结合蛋白 1(XＢp1)和 XＢp1 剪接变异表达］增加而导致的内质网应激有关。Perk的下游靶点，真核翻译起始因子2α(ＥＩF2α)，在被Perk 激活后，磷酸化的情况下抑制膈肌蛋白质翻译的起始。此外，通过ＥＩF2α 脱磷酸化，促进蛋白质合成的内质网应激蛋白(CHOＰ) 的表达也显著减少。AngⅡ和儿茶酚胺通过功能上的相互依赖机制来调节通气驱动，诱导中枢神经系统介导的呼吸动力增加，Perk等表达增加，影响Ca 2 + 处理，导致内质网应激，激活下游靶点ＥＩF2α 过度磷酸化，从而限制膈肌蛋白翻译。因此，膈肌萎缩是Perk 表达增加和ＥＩF2α 磷酸化诱导的蛋白合成受损的结果。通气驱动的中枢神经激素(AngⅡ和儿茶酚胺) 长期激活而不解除时，会抑制蛋白质合成，导致膈肌萎缩和无力。

机制七：AngⅡ－ Nｏx2 －ＲOS 诱导的氧化应激导致膈肌萎缩在小鼠体内输注AngⅡ会导致膈肌萎缩。AngⅡ介导的肌肉ＲOS 生成增加，部分归因于血管紧张素Ⅱ －1 型受体(AT1Ｒ)介导的Nｏx2 活性增加和线粒体ＲOS 产生升高。研究表明，ＲOS 是膈肌萎缩和收缩功能障碍的病因之一。AngⅡ输注４周后，缺乏Nｏx2 表达的小鼠没有骨骼肌萎缩，而注入AngⅡ的野生型小鼠表现出膈肌萎缩，表明用血管紧张素转换酶抑制剂阻断肾素－血管紧张素系统可以防止HF 动物膈肌萎缩，可能存在AngⅡ诱导的不依赖于ＲOS 激活而导致膈肌萎缩的机制。

机制八：泛素－蛋白酶体蛋白水解途径的激活途径激活。横膈膜萎缩和肌原纤维蛋白降解需要蛋白水解途径的激活。上述所有途径(细胞因子、AｎｇⅡ、 SMase、ＲOS 及 Calpaiｎ的激活) 都激活了肌肉中的蛋白水解信号。HF 患者膈肌内钙稳态失衡，引起细胞内钙浓度升高，Calpaiｎ活性增加，原纤维蛋白会被Calpaiｎ切割和移除，