喹诺酮类药物综述1

目录

喹诺酮类药物综述 (2)

摘要： (2)

关键词： (2)

1历史发展 (2)

1.1喹诺酮简介 (2)

1.2四类喹诺酮 (2)

1．3 结构的演变 (4)

2作用机制 (5)

3构效关系 (5)

3.1喹诺酮类化合物的基本结构 (5)

3.2构效关系进展 (6)

3.2.1 N-1 位 (6)

3.2.2 C-2位的结构修饰及抗肿瘤活性 (7)

3.2.3C-3和C-4位 (7)

3.2.4C-5 位 (7)

3.2.5 C-6 位 (8)

3.2.6 C-7位 (8)

3.2.7 X-8 位 (9)

4耐药机制 (10)

5毒副作用 (10)

6展望 (11)

参考文献 (12)

喹诺酮类药物综述

摘要：本文通过综述喹诺酮类药物的发展经过，以及近期的一些关于结构转换后喹诺酮性质变化的研究进展，阐述了喹诺酮类药物在未来的乐观的发展态势。

关键词：喹诺酮、构效关系、发展

1历史发展

1.1喹诺酮简介

喹诺酮(quinolone)是一类人工合成的含4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂。由于喹诺酮既不是微生物分泌物又不是微生物分泌物的类似物，所以严格来说其不是抗生素（Antibiotic）而只是人工合成的抗菌剂（Antibacterial）。

自1962 年,美国Sterling - Winthrop研究所的Lesher 等人在合成氯喹的馏出液中分离得到了第一个喹诺酮类药物——萘啶酸(Nalidixic acid) 以来,该类药物发展迅速,及至目前,在临床上已被广泛应用于抗感染领域。

1.2四类喹诺酮

喹诺酮类抗菌药的发展大致可分为四个阶段。【1】

第一阶段(1962～1969 年) :第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表,此外,还包括恶喹酸(Oxolinic acid) 、吡咯酸等品种，仅对革兰阴性杆菌所致的尿路感染，药代动力学及安全性不理想，已属淘汰药物。

图1

第二阶段(1970～1977 年) :第二代喹诺酮类药物以吡哌酸(Pipemidic acid) 为代表,此外,还包括吡咯米酸、西诺沙星等品种.

图2

第三阶段(1978～1996 年) :喹诺酮类药物于此阶段在其结构改造上有了很大突破,即在其喹啉环的第6 位上用氟取代,故这类为数众多的药物又称氟喹诺酮类( Fluoroquinolones) 药物如:诺氟沙星(Norfloxacin ,氟哌酸) 、氧氟沙星(Ofloxacin ,氟嗪酸) 、环丙沙星(Ciprofloxacin ,环丙氟哌酸) 等。对革兰阴性杆菌的临床疗效已超过青霉素类，与第一代、第二代头孢菌素的疗效相似。氟喹诺酮产品的问世，使医学界对喹诺酮药物有了新的评价并得到广泛的临床应用。

图3

第四阶段(1997 年至今) :此阶段的喹诺酮类药物. 如:莫西沙星(Moxifloxacin) 、巴洛沙星(Balofloxacin) 、格替沙星(Gatifloxacin) 等. 与前三代喹诺酮类药物相比,第四代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被进行了各种修饰,并对其所含的氟基团加以改变,从而使其作用特点又有了改善.20世纪90年代以来上市的新氟喹诺酮类，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上抗菌谱扩大到抗革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效相似甚至优于第三代头孢菌素。

由于喹诺酮类药物可以通过化学合成来制备,且通过对此类药物进行结构上的改造也可明显改善其在应用中表现出的不足之处,所以,定性和定量地研究喹诺酮类药物的构效关系意义重大

图4

1．3 结构的演变

这类药物起源于人们意外地发现在抗疟药氯喹的合成过程中所分离出的一种副产物

( 7-氯-1-乙基-1, 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)对某些革兰阴性菌具有微弱的活性。在此基础上, 经过化学修饰,于1962年诞生了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸( nalidixicacid),在此后的10余年间,先后有奥啉酸( oxolinicacid)、吡咯酸( piromidicacid)、西诺沙星( cinoxacin)等多个品种问世。其中有2个品种对喹诺酮类抗菌药的演变有着重要作用: 一是氟甲喹( flumequin) , 作为第一个在母核6位引入氟原子的喹诺酮,其抗菌作用明显增强; 另一个是吡哌酸( pipemidicacid),该品是首次向母核的2位(相当于喹啉环系的7位) 引入碱性含氮六元杂环基团(哌嗪基)的喹诺酮。20世纪80 年代初期, Koga等结合上述2个品

种的结构特征, 成功开发出具有6-氟-7-哌嗪基结构的诺氟沙星( norfloxacin), 这是喹诺酮发展史上具有划时代意义的品种, 这类药物由此进入氟喹诺酮时代。短短10余年间, 大量优秀品种不断出现, 且均继承了6-氟-7-哌嗪基的结构特征。其中最具代表性的是环丙沙星( ciprofloxacin )和氧氟沙星( ofloxac in) , 前者由于1位环丙基的引入, 使得它对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌具有广谱活性, 尤其是对包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性菌具有十分优秀的活性, 这一结构上的变化在喹诺酮的发展史上具有重要意义。迄今为止, 环丙基仍被认为是1位的最佳取代基, 随后的许多优秀品种, 如加替沙星(gatifloxacin)、莫西沙星( moxifloxacin)等均继承了这一结构特征。然而, 随着它们在临床上的广泛使用, 这些品种均出现了较多的光敏副作用, 因此, 在随后的结构修饰中, 人们已逐渐放弃了8

卤取代的构想。20世纪90年代初期开发成功的结构新颖的替马沙星( temafloxacin)在继

承6-氟-7-哌嗪基结构的基础上, 1位引入了2, 4-二氟苯基, 从而使它在保持对革兰阴性

菌的优秀活性外, 还增强了对革兰阳性菌和厌氧菌的活性。令人遗憾的是, 就在它上市不久, 即因出现严重而十分罕见(估计约为1 /5000) 的一种包括溶血、肾功能衰竭和血小板减少

在内的所谓替马沙星综合征而被迫撤出市场。正是由于这一事件, 使得药物化学家在随后的新药研发中对1( 2, 4-二氟苯基)喹诺酮采用了十分谨慎的态度。20世纪90年代初期开发成功的妥舒沙星( tosufloxacin)是第一个7位具有碱性含氮五元杂环( 3-氨基吡咯烷基)

的氟喹诺酮。构效关系研究表明,与7-哌嗪基氟喹诺酮相比, 7( 3-氨基吡咯烷基)氟喹诺酮在基本保持对革兰阴性菌活性的基础上, 可显著提高对革兰阳性菌、厌氧菌的活性, 妥舒沙星充分体现了这些特点。令人遗憾的是, 本品在临床上出现了较多的肾功能失调、皮肤高过敏反应和血质失调等症状, 这可能与其1位具有2, 4-二氟苯基相关。尽管如此, 这一点丝毫不影响它在喹诺酮结构演变过程中的重要地位。近几年开发成功的活性更加优秀的氟喹诺酮, 例如吉米沙星( gem ifloxacin)、莫西沙星( mox if loxac in)、曲伐沙星( trovo floxacin)等均继承了7位具有3-氨基吡咯烷基这一结构特征。20 世纪90 年代中期开发成功的司帕沙星( sparfloxacin)不仅明显提高了对革兰阳性菌、厌氧菌的活性, 并且进一步扩大了抗菌谱, 对支原体、衣原体等非典型病原体也具有中等强度的活性。20 世纪90 年

代后期开发成功的格帕沙星( grepafloxacin)是5-甲基氟喹诺酮衍生物, 尽管它对革兰阳

性菌、革兰阴性菌、非典型病原体具有良好的广谱活性, 但是由于它上市不久即出现几例严重的心脏毒性反应而被迫撤出市场。基于此, 在喹诺酮5位引入甲基的构想已被药物化学家所摒弃。20世纪90年代末期几乎同时开发成功的加替沙星和莫西沙星均是8-甲氧基氟喹诺酮衍生物, 它们不仅对革兰阳性菌(尤其是肺炎链球菌)、革兰阴性菌、非典型病原体具有优秀的广谱活性, 从而实现了从早期氟喹诺酮(环丙沙星, 氧氟沙星等)主要用于治疗由革兰

阴性菌引起的系统感染到氟喹诺酮可以用于治疗由革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的系统感

染(二者被批准主要用于呼吸道感染) 的转变。而且, 8-甲氧基的引入还使得氟喹诺酮潜在的光敏反应降至最低限度。这一新颖结构片段的引入在喹诺酮结构演变的历史上具有重要意