分子印迹手性拆分详解
手性分子的拆分技术
手性分子的拆分技术 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-手性分子的拆分技术郝婷玉 57 15级材料工程摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。
本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。
其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高 ,不适合大规模生产 ; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点 ,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。
关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出 ,已知药物中有30 %～ 40 %是手性的。
手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。
此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。
特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用。
随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。
因此 ,手性药物的分离分析就显得尤为重要。
随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。
单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。
但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。
（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。
手性药物拆分技术及分析
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
手性试剂衍生化法（CDR）
具体方法： 胺基手性药物 ：衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、
脲、硫脲和磺酰胺 。 氨基手性药物 ：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲
酸酯 。 羧基手性药物 ：衍生化为酯和酰胺 。 环氧化物手性药物 ：衍生化成异硫氰酸酯 。 烯类手性药物 ：衍生化成水性铂复合物 。
手性试剂衍生化法（CDR）
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
分子印迹技术(molecular imprinting)
优点： 可使用已有的非手性固定相，花费较
少。 选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，
可提高检测能力 。
手性试剂衍生化法（CDR）
局限性 ： 手性试剂需有高的光学纯度 各对映体的衍生化速率和平衡常数应一
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
手性固定相法（CSP）
原理：将手性试剂化学键合到固定相上 与药物对映体反应形成非对映体对复合 物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所 形成的非对映体对，可根据其稳定常数 不同而获得分离。
有机化学中的手性识别与拆分
有机化学中的手性识别与拆分有机化学是研究有机物质的结构、性质和变化的学科。
手性识别与拆分是有机化学中一个重要的研究领域，它涉及到手性化合物的性质、合成和应用等方面。
本文将从手性的概念、手性识别的方法、手性拆分的策略等方面进行探讨。
手性是指分子或物质的非对称性质。
在有机化学中，手性分子由不对称的碳原子或其他原子组成，它们的镜像异构体无法通过旋转或平移重叠，因此具有不同的性质。
手性分子的存在对于生命体系、药物研究和有机合成等领域具有重要意义。
手性识别是指区分手性分子的方法和技术。
目前，常用的手性识别方法包括光学方法、核磁共振方法、质谱方法和色谱方法等。
其中，光学方法是最常用的手性识别方法之一。
光学活性物质对于不同偏振光的旋光度有不同的响应，通过测量旋光度可以确定手性分子的结构和组成。
核磁共振方法则是通过测量手性分子在磁场中的响应来识别手性。
质谱方法和色谱方法则是利用分子的质量差异或分子在柱上的分离来实现手性识别。
手性拆分是指将手性分子分离为其对映异构体的过程。
手性拆分的策略多种多样，常见的手性拆分方法包括晶体拆分、化学拆分和生物拆分等。
晶体拆分是通过晶体生长的方式将手性分子分离为不同的晶体，进而得到对映异构体。
化学拆分则是通过化学反应将手性分子转化为其他化合物，从而实现手性分子的拆分。
生物拆分则是利用生物体系中的酶或其他生物分子对手性分子进行选择性催化，从而实现手性分子的分离。
手性识别与拆分在药物研究和合成中具有重要的应用价值。
在药物研究中，手性药物的对映异构体往往具有不同的药理活性和毒性。
因此，通过手性识别和拆分可以选择性地合成和使用具有更好活性和安全性的手性药物。
在有机合成中，手性识别和拆分可以帮助合成化学家选择性地合成手性分子，从而提高合成效率和产率。
总之，手性识别与拆分是有机化学中的重要研究领域。
通过手性识别和拆分，我们可以更好地理解和利用手性分子的性质，为药物研究和有机合成等领域提供更多的选择和可能性。
分子印迹技术在药物分析中的应用
活性。
与传统的色谱法比较来说，分子印迹技术可以有效的避免手性固相法价格高昂、容易污染的局限性，而且分子印迹技术的手性流动相选择比较小。
2.2 分子印迹传感器分子印迹传感器具有非常强的选择性，并且灵敏度高，在药物分析中得到广泛应用。
结合模板分子，将邻氨基酚作为功能单体，从而制作印迹膜电化学传感器。
2.3 表面印迹聚合应用2.3.1 材料扫描电镜(99.9%)购自远野(上海)有限公司，偶氮二异丁腈(AIBN)。
亚甲基琥珀酸是从天津天力化学试剂有限公司获得的。
乙烯二甲基丙烯酸酯(EGDMA)、甲基丙烯酸(MAA)、辣根过氧化物酶(HRP)由Sigma Aldrich(美国密苏里州圣路易斯)提供。
氯化钾、醋酸钠、醋酸和氢氧化钠均购自国家集团化学试剂公司。
2.3.2 溶剂磷酸盐缓冲盐(PBS)-0.1M 磷酸盐缓冲盐(pH7.4)。
PBS-T-含0.05%吐温-20的PBS 缓冲液。
TMB 基质溶液-在250μL 二甲基亚砜中添加3.3mg TMB 到25mL 含3.25μL 30%H 2O 2溶液的柠檬酸磷酸盐缓冲液(pH4.3)中。
1.25M H 2SO 4溶液。
2.3.3 实验中用到的设备采用使用扫描电子显微镜(日本东京日立高科技公司)观察MIP 的表面形貌。
采用傅立叶变换红外光谱法(FTIR)，用多光谱微型板分光光度计(美国加州热科学仪器有限公司)、SHA-B 恒温振荡器(上海武友有限公司)测定免疫测定吸光度。
2.3.4 计算模型利用Gaussian 09软件开发了基于DFT 和交换相关函数(M062X)的计算建模方法，用于计算扫描电镜与不同功能单体之间的结合能(ΔE )。
分析了SEM 与不同功能单体配合物的三维结构、键长和键角。
根据公式(1)计算ΔE ：ΔE =|E c -E t -E m (1)式中：E c 为络合物的能量；E t 和E m 分别为模板和单体的势能。
0 引言分子印迹技术与人工合成分子识别系统和生物识别系统具有一定的相似性，通过对分子印迹聚合物进行制备，从而可以实现分子键合强度和选择特异性。
手性拆分
手性拆分手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution）或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。
[1]为生产具有光学活性药物的重要工具。
与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为尽有50％的产率。
有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。
这种方法称为动态动力学拆分。
酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。
拆分方法结晶拆分法晶种结晶法：也称优先结晶法。
是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。
冷却到一定的温度。
这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。
滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。
这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。
理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。
没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。
晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。
文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。
路易·巴士德首先发现酒石酸有右旋和左旋现象，并于1849年第一次进行手性拆分以分离两者。
直到1882年，他示范了借着引晶技术从过饱和的酒石酸钠铵溶液中生成d-晶体及l-晶体，相反的手性晶体将会排列成相反的形状。
直接结晶拆分法：也称自发结晶拆分法。
这是巴斯德最早发现的拆分方法。
是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体（conglomerate），两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。
对映结晶可以人工分开。
外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。
[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料，溶于石油醚并浓缩，加入两个毫米大小d-和l-晶体，在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体，产率各为50％。
分子印迹技术
分子印迹技术分子印迹技术是近年来集高分子合成、分子设计、分子识别、仿生生物工程等众多学科优势发展起来的一门边缘学科分支。
基于该技术制备的分子印迹聚合物具有亲和性和选择性高、抗恶劣环境能力强、稳定性好、使用寿命长、应用范围广等特点。
因此，分子印迹技术在许多领域，如色谱分离、固相萃取、仿生传感、模拟酶催化、临床药物分析等得到日益广泛的研究和开发，有望在生物工程、临床医学、环境监测、食品工业等行业形成产业化规模的应用。
下面就介绍一下分子印迹技术的有关知识。
一、分子印迹技术理论分子印迹技术概念分子印迹技术(molecular imprinting technique, MIP)是指为获得在空间和结合位点上与某一分子(模板分子、印迹分子) 完全匹配的聚合物的实验制备技术。
实现分子印迹技术的步骤分子印迹技术是通过以下方法实现的:(1) 在适当的介质中，具有适当功能基的功能单体通过与模板分子间的相互作用聚集在模板分子周围，形成单体—模板分子复合物。
(2) 选择适当的交联剂，与功能单体在致孔剂的存在下互相交联起来形成聚合物, 从而使功能单体上的功能基在特定的空间取向上固定下来。
(3)通过一定的物理或化学方法把模板分子脱去。
这样就在高分子共聚物中留下一个与模板分子在空间结构上完全匹配, 并含有与模板分子专一结合的功能基的三维空穴。
这个三维空穴可以选择性地重新与模板分子结合, 即对模板分子具有专一性识别作用。
分子印迹技术的分类按照单体与模板分子结合方式的不同, 分子印迹技术可分为分子自组装和分子预组织两种基本方法。
分子自组装法(self-assembling)又称非共价法，是由瑞典的Mosbach及其同事在20世纪80年代后期创立的。
在此方法中，模板分子与功能单体之间自组织排列，以非共价键自发形成具有多重作用位点的单体—模板分子复合物, 经交联聚合后这种作用保存下来。
常用的非共价键作用有：氢键、静电引力、疏水作用力、电荷转移、金属配位键以及范德华力等，其中以氢键应用最多。
S-布洛芬分子印迹聚合物的制备及其手性拆分研究
S-布洛芬分子印迹聚合物的制备及其手性拆分研究分子印迹技术是一项具有特定分子识别性能的技术,被应用于研究色谱分离、固相萃取、化学和生物传感器、不对称催化和酶模拟催化等领域。
由于分子印迹聚合物在手性拆分中能得到较好的拆分效果,分子印迹技术在手性拆分中越来越受到重视。
在本文的研究中,我们采用本体聚合法、沉淀聚合法分别制备S-布洛芬印迹聚合物,并将其装填成高效液相色谱柱。
以乙腈为流动相,对外消旋布洛芬拆分,评价印迹聚合物的识别拆分能力;同时通过对布洛芬类似物的分离,证明S-布洛
芬分子印迹聚合物的特异识别性能;研究了流动相对拆分结果的影响,诸如乙腈
含量,流速等等因素。
通过实验证明在沉淀聚合法中,以二乙烯基苯(DVB)为交联剂时,得到的产物分布较均匀,制备的分子印迹聚合物微球可以用作高效液相色谱柱固定相,能够
拆分外消旋布洛芬及其类似物。
同时制备得到的以PVDF为基质的手性拆分膜色谱并对聚合物填充量对成膜材料的物理性质的影响进行了考察。
结果表明,聚合物填充量为30%时制备的分子印迹膜色谱的水通量、接触角
和机械性能较理想。
最后手性拆分渗透实验中也印证在此条件下制备的膜色谱对目标分子具有较好的截留分离能力。
利用膜色谱技术和分子印迹技术相结合制备了S-布洛芬分子印迹膜,并对
聚合物的填充量进行了优化,同时测试了对外消旋布洛芬的手性拆分结果显示制备的分子印迹膜对模板分子具有较好的分离识别能力。
分子印迹技术在手性药物分离中的研究进展
分子印迹技术在手性药物分离中的研究进展
孙 红１，陈素娥１，赵龙山２（１山西卫生健康职业学院山西生物样品分析检测中心，山西晋中 ０３０６１９；２沈阳 药科大学药学院，辽宁沈阳 １１００１３）
摘要：分子印迹技术是一种在高度交联且具有一定刚性的聚合物母体中引入待分离分子特异性结合位点的新型分离技术。这种聚合物对特定
mips颗粒小不适合作hplc的固定相l色氨酸23氨氯地平24悬浮聚合法在悬浮介质中通过搅拌产生自由基而生成的均一mips粒径均匀稳定性好可在水中进行聚合适用于水溶性分子由于悬浮液的干扰选择性降低氯苯那敏25自由基聚合法模板分子与甲基丙烯酸类单体之间相互作用形成mipsmips粒径均一分子量可控膜的厚度难以控制cathineenantiomers26氨基酸27电聚合法直接在电极表面发生电聚合反应形成mips简单灵敏度高成本低分析时间较短功能单体的选择要求较高抗坏血酸28苯丙氨酸29原位聚合法在色谱柱内聚合制备mips操作简便节约原料实用性强聚合反应程序较难控制色谱柱柱效较低萘普生302
湿相转化法是指将含有模板分子、成膜材料以及适当添 加剂的高分子铸膜液涂在合适的支撑体表面后，浸入于非溶 剂凝固浴中，一定时间后析出的聚合物，去除模板分子后即可 得到具有分子特异性的 ＭＩＰｓ。湿相转换法的优点是可以在
ＳｔｒａｉｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌＶｏｌ３１Ｎｏ１０２０１９
含水介质中进行制备 ＭＩＰｓ。赵潇等〔３３〕采用湿相转化法以 Ｓ 察了该 ＭＩＰｓ对布洛芬外消旋的拆分性能，结果表明该 ＭＩＰｓ 布洛芬作为模板分子，制备了分子印迹膜，通过渗透性试验考 对右旋布洛芬的分离因子为 ２０９，分离效果良好。
１０－２。
表 １ 不确定度分量统计结果
分量 对照品峰面积
手性分子的拆分技术
手性分子的拆分技术郝婷玉1531025057 15级材料工程摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。
本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。
其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。
关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出,已知药物中有30 %～40 %是手性的。
手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。
此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。
特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用[1]。
随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。
因此,手性药物的分离分析就显得尤为重要。
随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。
单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。
但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。
（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。
化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应介质通常为稀缓冲水溶液，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。
手性拆分
手性拆分手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution）或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。
[1]为生产具有光学活性药物的重要工具。
与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为尽有50％的产率。
有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。
这种方法称为动态动力学拆分。
酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。
拆分方法结晶拆分法晶种结晶法：也称优先结晶法。
是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。
冷却到一定的温度。
这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。
滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。
这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。
理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。
没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。
晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。
文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。
路易·巴士德首先发现酒石酸有右旋和左旋现象，并于1849年第一次进行手性拆分以分离两者。
直到1882年，他示范了借着引晶技术从过饱和的酒石酸钠铵溶液中生成d-晶体及l-晶体，相反的手性晶体将会排列成相反的形状。
直接结晶拆分法：也称自发结晶拆分法。
这是巴斯德最早发现的拆分方法。
是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体（conglomerate），两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。
对映结晶可以人工分开。
外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。
[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料，溶于石油醚并浓缩，加入两个毫米大小d-和l-晶体，在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体，产率各为50％。
有机分子的手性识别与分离
有机分子的手性识别与分离手性是有机分子的重要性质之一。
对于一个手性分子来说，它存在两种互为镜像的异构体，即左旋体和右旋体。
手性对于生物学的研究有着重要的意义，因为在生命的基本单位，例如蛋白质、脂肪酸和糖等中，存在着手性分子的存在。
因此，研究有机分子的手性识别与分离成为一个日益重要的领域。
一、手性分子的定义与性质手性分子是指有机化合物中存在对映异构体的分子。
这两种对映异构体在物理性质上几乎完全一致，但在光学活性上存在差异。
具体而言，一个手性分子可以将线偏振光分为两个互为镜像的旋光方向。
其中，旋光方向与化学式中的每个手性中心的配置有关。
手性分子的光学活性是由其分子内的手性中心决定的。
手性中心是指分子中一个碳原子上的四个取代基围绕它的排列方式。
当这四个取代基互相不重合时，即不存在“平面”的情况，这个碳原子上的取代基便是手性中心。
二、手性识别的重要性在化学合成、医药研究以及环境污染物监测等领域中，了解和分离手性分子至关重要。
因为对于很多有机化合物而言，它们的手性对其化学性质、生物活性以及毒性都有着显著的影响。
因此，对手性分子的识别和分离有着重要的实际应用价值。
手性识别是指通过某种手段将手性分子与其对映异构体进行鉴别和区分。
手性识别的方法多种多样，包括光学方法、质谱方法、核磁共振方法等。
其中，光学方法是最常用的手性识别方法，例如旋光光谱、圆二色性光谱等。
三、手性分子的分离技术手性分离是从混合物中将手性分子分离为其左旋和右旋异构体的过程。
手性分离技术的发展为手性分子的研究和应用提供了重要的支持。
常见的手性分离技术有结晶法、层析法、气相色谱法、液相色谱法等。
结晶法是一种最常见的手性分离方法。
通过选择合适的溶剂、温度和浓度等条件，使得左旋体和右旋体在晶化过程中有选择性地结晶出来，从而实现手性分离。
在液相色谱法中，手性分离通常基于手性固定相。
通过手性固定相与手性分子之间的相互作用，实现对手性分子的选择性保留，从而将左旋体和右旋体分离出来。
手性药物拆分技术及分析
医学ppt
1
手性药物拆分及分析的重要性
药物体内对酶的抑制作用、膜转移及与 受体的结合均与药物的立体化学有关 ；
外消旋体药物对映体仅只有一个异构体 具有治疗活性，或者根本就没有治疗作 用，甚至还有毒性；
差异不仅表现在药效学而且还影响到药 动学模式 。
医学ppt
2
常用手性色谱学的三类方法
医学ppt
11
手性流动相添加法 （CMPA）
包含色谱：环糊精具有立体选择性的环 形结构，是环状低聚体由d-α-葡萄糖单 位通过1，4位连接而成，其内腔是硫水 性的，各类水溶性和水不溶性药物均能 与之形成非对映体包含物。常用的是α、 β、γ三种类型及其衍生物。
医学ppt
12
手性固定相法（CSP）
共价型分子印记：模板分子和单体通过可 逆的共价作用形成复合物。分子和单体间 的作用力较强，形成的复合物很稳定，但 过程复杂，模板分子需要被单体衍生化， 而且模板分子的抽提也较困难。
非共价型分子印记：非共价型分子印记方
法中，聚合通过弱分子问作用力完成，如
氢键、偶极、离子、金属螯合、电荷转移、
疏水、范德华力。此法目前应用较广泛。
医学ppt
9
手性流动相添加法 （CMPA）
配合交换：这是分离手性氨基酸、类似 氨基酸药物的优良方法，但只有能与过 渡金属形成相应配合的的药物才能被分 离，常用的金属离于是Cu2+、Zn2+、Ni2+ 等，配合剂有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等 氨基酸。
医学ppt
10
手性流动相添加法 （CMPA）
离子对色谱：这是一类用于带电荷对映 体分离的LC。当药物和反离子具有光学 活性时，即可形成光学异构体离子对， 根据离子对的溶解性和键合力不同而将 它们分离。
拆分剂手性拆分的原理
拆分剂手性拆分的原理
拆分剂手性拆分的原理主要有:
1. 手性识别
拆分剂包含手性选择性识别部位,可以区分构象异构体中的两种镜像异构体。
2. 亲和力差异
拆分剂对构象异构体的亲和力存在差异,对其中一种镜像异构体的亲和力更大。
3. 立体匹配
通过空间构象的匹配,拆分剂与亲和力更大的那种镜像异构体结合更紧密。
4. 相互作用力的差异
如氢键、离子键、范德华力等相互作用力,导致对两种镜像异构体的结合力存在差异。
5. 鉴别配体
拆分剂上的手性鉴别部位与镜像异构体间发生区别配体作用,产生亲和力差异。
6. 定向排列
拆分剂手性部位的定向作用使镜像异构体以不同方式与之排列组合。
7. 分离机理
根据亲和力的差异,选择性地将某一镜像异构体与拆分剂结合并分离出来。
综上所述,拆分剂手性拆分依赖于对镜像异构体特异性手性识别和亲和力差异的利用。
用手性拆分方法获取单一手性化合物用手性拆分方法获取...
手性拆分方法
1．机械拆分法 2．化学拆分法 3．生物化学拆分法 4．萃取拆分法 5．色谱拆分法 6．膜拆分法
机械拆分法
• •
一. 直 接 结晶机械分离法 二. 接 种 结晶拆分法
化学拆分法
• 一 .生 成 非对映异构体的拆分法 • 二．动力学拆分法
生 成 非对映异构体的拆分法
• 利用手性试剂作为拆分剂加入外消旋体混
用手性拆分方法获取单一手性化合物
04088038 王巍峰 04088042 杨清华
对于种类多、用途广并且分子结构差别较 大的精细化工产品〔如杀虫剂、杀菌剂、 植物生长调理剂和香料等)，其分子的光学 异构体也表现出不同的性质。 如：R- (-)一薄荷醇有薄荷的香味，而S- (-) 一薄荷醇却发霉味;S-天冬酞胺是甜的，而 其对映体却是苦的；L-多巴可以治疗帕金森 症，而D-多巴有毒性作用。
OH
OH
O
(S)-tetradec-1-en-3-ol
• 用手性（salen）Co催化剂（
t-Bu
H N
H
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M
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Bu-t
Bu-t
t-Bu
M=Co(OAc)(H2O)）催化外消旋末端环氧化合物 的水解动力学拆分反应（HKR），可以同时得到 有机合成中有重要应用价值的手性末端化氧化合 物和手性1，2-二醇。
H
COOH
H COOH
NH2
HO
NH2 HO
HO
HO
L-多巴
D-多巴
实现对映体分离的益处
• 制备高效、低毒、低副作用的各种药物、
农药、生长素等 • 只含单一对映体的各类合成物质大大减少 其对环境的污染作用 • 从经济角度看，提高了产品的光学纯度， 也即提高了其经济价值
1手性化合物拆分与鉴定
手性物质提取分离手性药物的结晶拆分方法：手性化合物的拆分是给外消旋混合物制造一个不对称的环境，使两个对映异构体能够分离开来。
从方法学上来讲，可以分为结晶拆分法(物理拆分方法、化学拆分方法)、动力学拆分方法、生物拆分方法(相当部分是生物催化的动力学拆分)及色谱拆分方法。
--手性药物的拆分方法—1、结晶拆分法--直接结晶法---在光学活性溶剂中的结晶拆分--直接结晶法---外消旋体的不对称转化和结晶拆分--直接结晶法---逆向结晶法逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
--直接结晶法---优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
--直接结晶法---自发结晶拆分法自发结晶拆分(spontaneous resolution)是指当外消旋体在结晶的过程中，自发的形成聚集体。
--通过形成非对映异构体的结晶法--非对映异构体的形成和拆分原理--通过形成非对映异构体的结晶法--用于碱拆分的拆分试剂（酸性拆分剂）2、动力学拆分化反应，分离方法直接。
的衍生化试剂具有良好的对热及水的稳定性。
局限性色谱柱价格昂贵，部分固定相还存在稳定性差，柱容量低，柱强度差等缺点，且根据不同手性药物的性质不同，选用的分析方法也不同。
系统平衡时间较长，添加剂消耗大，对于一些难分离的对映体效果差。
手性试剂需要有高的光学纯度，各对映体的衍生化速率及平衡常数应一致，要求衍生化反应迅速、彻底，否则影响定量结果。
有机分子的手性识别与拆分
有机分子的手性识别与拆分手性，作为一个物理学概念，意味着物体的镜像形式是不可重合的。
在有机化学领域，手性是指分子的结构与它的镜像完全不同，就像左右手一样。
尽管两个手在外形上非常相似，但无论如何也无法完全重合。
有机分子的手性识别与拆分是一项极其重要的研究领域，对于药物研发、催化剂设计和材料科学都具有重要意义。
手性分子在化学和生物学中普遍存在。
例如，大多数药物都是立体异构体，其中一种立体异构体具有治疗效果，而另一种则可能是毒性物质。
这就需要我们通过手性识别和拆分技术，能够有效地分离和获取目标手性分子。
此外，手性分子还存在于天然产物中，如植物油、氨基酸和糖类等。
对于这些天然产物的研究，了解其手性构型能够帮助我们更好地理解生命的本质。
手性识别是指通过某种方法，能够准确地分辨出手性分子中的手性构型。
常见的手性识别方法包括手性分析仪器、手性色谱技术和手性化合物的化学反应等。
其中，手性分析仪器如手性色谱质谱联用等，能够通过测量样品在手性分析仪器上的信号差异，来确定其手性构型。
手性识别的另一种方法是利用手性配体和手性催化剂。
手性配体是一类具有手性的有机化合物，能够与手性分子特异性地发生相互作用，从而达到分离手性分子的目的。
手性催化剂是一类具有手性的催化剂，可以选择性地催化手性分子之间的反应，从而使手性分子发生转化。
通过这些手性配体和手性催化剂，我们能够在实验室中有效地进行手性识别和拆分。
手性拆分即指将手性分子中的手性构型分离出来。
手性拆分的方法多样，可以利用化学反应、晶体学、肽酸衍生物、纳米技术等。
其中，化学反应方法是最常用的手性拆分方法之一。
通过对手性分子进行适宜的反应条件，使其中一个手性构型发生反应而另一个手性构型保持不变，从而实现手性分子的拆分。
此外，晶体学技术也是一种常用的手性拆分方法。
通过制备手性分子的单晶，通过晶体学的手段确定其手性构型，从而实现手性分子的拆分。
手性识别与拆分的研究不仅仅具有理论意义，更对应用性的领域有着重要作用。
分子印迹材料在手性拆分中的应用研究进展
分子印迹材料在手性拆分中的应用研究进展
郑依柳;邵华;金芬;金茂俊;王静;佘永新
【期刊名称】《化学试剂》
【年(卷),期】2024(46)2
【摘要】拆分手性化合物、提纯有利生物活性的对映异构体在食品、制药、生命科学等领域具有重要意义。
分子印迹聚合物(MIP)是一种人工合成的具有对目标物质定向亲和性的聚合物,基于MIP制造的手性选择剂具有更高的亲和力和选择性,同时更易于制备和更为稳定,因此在手性拆分领域得到了广泛应用。
综述了MIP材料在手性拆分中用于样品前处理、手性固定相(CSP)、传感器的研究进展,并介绍了提高手性选择能力的新策略,包括手性树状大分子、表面印迹载体、金属离子、纳米MIP、手性功能单体、协同辅助材料等,展望了MIP手性拆分未来的发展方向。
【总页数】8页(P47-54)
【作者】郑依柳;邵华;金芬;金茂俊;王静;佘永新
【作者单位】中国农业科学院农业质量标准与检测技术研究所
【正文语种】中文
【中图分类】O631.3
【相关文献】
1.布洛芬手性拆分分子印迹复合膜的制备与表征
2.分子印迹聚合物材料在手性药物分离和药物检测中的应用
3.分子印迹技术在药物手性拆分中的应用
4.分子印迹聚
合物在毛细管电色谱拆分手性药物中的研究进展5.分子印迹技术手性分离氨基酸衍生物(Ⅱ)—流动相对分子印迹聚合物手性拆分效果的影响
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例：反相 HPLC 法， 直接进样生物样品来评价新型限进 CSP—poly－CD－RAM， 结果显示， 样品中的蛋白质先被洗脱， 对检测无干扰，同时将其直接注入人血 浆和牛奶中其中进行HPLC分析可以得到的几种手性药物和农药均能够在 poly－ CD－RAM 上实现手性拆分。
五、高效液相色谱手性流动相添加剂法分离手性药物 1、定义：在流动相中添加手性选择剂， 制造手性环境使外消旋 体分离，即手性流动相添加剂(chiral mobile phase additive， CMPA)法。对映体和手性选择剂相互作用形成瞬态非对映体复合 物，两复合物稳定性及其在固定相和流动相之间分配行为的不同 使其在非手性色谱柱从而实现分离的目的。 2、优缺点；CMPA 法拆分对映体不需要柱前衍生化，常规色谱 柱即可分离，成本相对较低且更加灵活，针对不同样品可使用不 同手性添加剂，但是某些手性流动相添加剂不稳定，干扰检测结 果。 3、例：以 β- 环糊精作为手性流动相添加剂，研究佐匹克隆对映体在反相高效
以拆分手性药物酮洛芬为例：采用 4-乙烯基吡啶为功能单体,以二甲 基丙烯酸乙二醇酯为交联剂,引
发剂偶氮二异丁腈(AIBN).在模板
分子(S)-酮洛芬的存在下,制备出 (S)-酮洛芬的分子印迹聚合(MIPs), 并用匀浆法装柱 (250mm×4mm,i.d.).
然后使用V(乙酸)∶V(乙腈)=
1∶9 的溶液洗脱,至无模板分子, 用HPLC进行分析. 色谱条件:流动相为乙腈(含有一定 量乙酸);UV检测,波长258 nm;流
速0.2 mL/min;进样体积10μL;操作
温度19～36℃ 。
（R)-和(S)-酮洛芬在印迹柱上的分离谱图
（S)-酮洛芬在印迹柱上的谱图
空白柱没有拆分能力,而制得的分子印迹聚 合物对酮洛芬的外消旋混合物显示出良好 的手性拆分能力,(S)-酮洛芬的容量因子为
9.52,选择性因子为1.52,分离度R为0.88。
盐酸克伦普罗结构式 含有一个手性中心
四、新型CSP实例
（一）分子印迹CSP：分子印迹技术又称为分子烙印， 是一种制备在空间 结构和结合位点上与某一分子(模板分子)完全匹配的聚合物的技术。以手 性药物单个对映体为模板获得分子印迹聚合物，制备出分子印迹 CSP，可 用来拆分手性药物。合成印迹分子过程如下
三、经典CSP实例 （一）Pirkle 型手性固定相：将单分子层的手性有机分子通过适宜的连接基
团键合到硅胶载体上。因而被称为“刷型”手性固定相，此类手性固定相化学结 构的特点是在手性中心附近至少含有下列一种官能团
（1）π-吸电子或π-给电子的芳香基团（在手性识别过程中发生π-π电荷相互作用） （2）能形成氢键的原子或基团 （3）能发生偶极相互作用的极性键或基团 （4）能提供立体排斥范德华相互作用和构型控制较大的非极性基团
高效液相色谱在 手性药物中的应用
基本内容
+ 手性药物的定义 + 利用HPLC进行手性药物的分离(拆分) + 经典CSP实例 + 新型CSP实例 + 高效液相色谱手性流动相添加剂法分离手性药
物 + 高效液相色谱手性衍生化试剂法分离手性药物 + 手性药物分析方法的选择
一、手性药物
1.定义：手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜
（二）大环抗生素类固定相
该方法将大环抗生素键合到硅胶上，并用来拆分外消旋体，此类手性固定相 通过多 作用点实现分离,可拆分羧酸、 氨基酸、 酰胺、酯类等手性药物。且具有选择性好， 色谱柱容量高， 稳定性好，可用于制备分离的特点。
例子：采用三种大环抗生素手性固定相拆分盐酸克伦普罗对映体。盐酸克 伦普罗它是一种β 2肾上腺受体激动剂，主要用于防治人畜支气管哮喘和痉 挛。
二、利用HPLC进行手性药物的分离(拆分)
多糖类 Pirkle 型 环糊精类 大环抗生素类 冠醚类 蛋白质类 配体交换类
经典型CSP
手性固定相法 直接法
分 离 方 法
新型CSP
手性流动相添加剂法
间接法 ：手性衍生化试剂法
分子印迹 CSP 环果聚糖类 CSP 杯芳烃类 CSP 浸透限制CSP 新型填充材料 CSP
Molecular model suggesting different interactions between (R)-2,2,2trifluoro-1-(10-methyl-9anthryl)ethanol and (S)enantiomer (I) and (R)enantiomer (II) of methyl 2,4dinitrophenyl sulfoxide: (a) π-π interaction, (b) and (c) hydrogen bonding interaction
这是由于分子印迹聚合物中的模板分子 (S)-酮洛芬被洗脱出去后留下了在立体结 构和功能基排布上与其互补的空穴,这样导 致了分子印迹聚合物与(S)-酮洛芬的亲和 力比(R)-酮洛芬大,从而使其得以分离。
（R)-和(S)-酮洛芬在空白柱(无印迹分子 下制备得到的柱子)上的分离谱图
（二）浸透限制CSP 1、定义： 限制进入固定相又叫浸透限制固定相， 简称限进固定相，这类固定 相的特征是表面具有亲水性，而内层是疏水性的。小分子物质可自由通过并与内 部疏水层Байду номын сангаас互作用， 而大分子物质则被限制， 不能和疏水层接触该类固定相的 分离机制主要是分子排阻、 疏水作用和离子交换作用将这一原理和 CSP 结合 制备出限进 CSP， 这类固定相能限制大分子(如蛋白质)而只允许适宜大小的分 析物(如手性药物)通过， 并和内表面上的手性选择剂相互作用实现手性拆分。 目前， 限进 CSP 逐渐应用于未经预处理而直接进样的手性生物样品分析中。
像的对映异构体，是目前药物研究领域的热点之一。比如人体中的蛋白质、多糖、核 酸和酶等大都是手性的，绝大多数的药物由手性分子构成。虽然它们的理化性质相似 ，但在生物体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。往往两种异构体中仅 有一种是有效的，另一种无效甚至有害。 2.举例——“反应停事件” 反应停是一种缓解妇女怀孕初期反应的镇痛剂，它的副作用曾经使欧洲2万多个胎儿发生 畸变(“海豹儿”), R型异构体是镇定剂，S型异构体致畸。