IIIB期肺腺癌同步放化疗后免疫维持治疗1例分析

病例介绍

患者男性，67岁。主诉：“反复咳嗽3月余，发现肺部阴影1周”。现病史：2018年2月无明显诱因出现咳嗽，伴少许白色泡沫痰，无发热，盗汗，痰血，胸痛等不适。胸部CT提示右肺上叶后段边缘实性部分强化，考虑恶性肿瘤性病变，伴纵隔及右肺门多发淋巴结转移。查体：生命体征平稳，ECOG：0分，右侧锁骨上窝深处扪及蚕豆大小肿大淋巴结。心，肺，腹未见明显异常体征。

辅助检查

2018年3月30日 PET-CT：右肺上叶后段占位性病变，大小为

2.8.x1.6cm，考虑周围型肺癌；右侧锁骨上、右侧纵隔及右肺门淋巴结转移。

纤支镜：4R、7R组淋巴结处软组织块影。

纵隔淋巴结EBUS-TBNA针吸活检病理：免疫组化支持腺癌，CK7+、CK20-、P63-、TTF-1+、Napsin-A+、Ki-67 20%+。

右上肺包块穿刺活检病理：腺癌。

免疫组化：CK7+、P40-、P63-、TTF-1+、Napsin-A+、Ki-67 30%+。

基因检测及免疫指标检测：EGFR野生型、ALK(-)、ROS1(-)、TMB高、POLE突变型。

初步诊断

右上肺腺癌伴肺门及纵隔淋巴结转移（T1bN3M0,IIIB期）。

一、根据上述病史，您认为最佳治疗是什么？

A. 手术

B. 化疗

C. 放疗

D. 同步放化疗

答案：D

解析：

1. 患者右上肺结节影伴右肺门、纵隔及锁骨上淋巴结多发肿大，无根治性手术指征。

2. 同步放化疗是不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗。多项III 期临床研究和meta分析均提示：与序贯放化疗相比，同步放化疗可

以改善局部晚期不能手术NSCLC患者的OS，无进展生存时间（PFS）和无局部复发生存率（LRFS）。

3. 非小细胞肺癌NCCN指南对于T1-3,N3的患者，建议同步放化疗。

二、您认为同步放化疗优先选择哪种放疗技术？

A. 被动散射质子治疗（PSPT）

B. 调强光子放疗（IMRT）

答案：A or B

解析：

1. IMRT作为光子放疗的先进技术，通过降低肺放疗剂量及肺照射体积，从而减少放射性肺炎的发生。PSPT具有更好的放射物理学性能，在靶病灶区形成剂量峰，穿过靶病灶后放射剂量锐减，可能降低对正常周边组织的损伤。

2. 从理论上看，在肿瘤的生物剂量相同的情况下，质子相较于光子，或许可以降低放射毒性却不会影响治疗疗效。

3. 美国MD安德森癌症中心的一项研究在局部晚期NSCLC患者中，对比了IMRT与PSPT放疗后的局部复发率和放射性肺炎的发生率，结果发现两者并无显著差别，但PSPT的心脏平均放射量较IMRT显著更低。质子相比于光子主要的优势在于心脏保护。

初步诊断

该患者明确诊断后，于2018年4月开始行白蛋白紫杉醇+卡铂化疗3个周期，同期进行右肺肿瘤病灶及阳性淋巴结PSPT放疗，DT

79.2Gy/22F，毒副反应为放射性食管炎1级。末次化疗时间为2018年7月。2018年8月2日复查PET-CT提示：右肺上叶后段结节影，双肺门及纵隔淋巴结稍大。

三、您认为该患者的肺部残留病灶可选择何种治疗方式？

A. 手术

B. 化疗

C. 免疫治疗

解析：

1. 经MDT讨论，胸外科认为右上肺残留病灶可行手术，但患者及家属拒绝手术。肿瘤科认为根据基因检测和免疫指标检测结果，该患者可能为免疫治疗优势人群。

2. 肺癌NCCN指南推荐Durvalumab维持治疗含铂标准同步放化疗后疾病未进展的局部晚期不可切除的III期肺癌患者。PACIFIC研究是一项大型多中心Ⅲ期临床研究，对比了Ⅲ期不可切除的NSCLC，经过同步放化疗后未发生疾病进展的患者，应用Durvalumab与安慰剂的疗效。中位随访25.2个月，Durvalumab对比安慰剂组显著延长OS，两组分别为NR和28.7个月（HR 0.68；P=0.00251）。Durvalumab

组的PFS也同样优于安慰剂，两组分别为17.2个月和5.6个月（HR 0.51）。Durvalumab还改善了至死亡或远处转移的时间，两组分别为28.3个月和16.2个月（HR 0.53）。在此类患者的治疗中，Durvalumab是一种较有前途的治疗选择。

该患者于2018年8月3日至9月29日行Pembrolizumab 200mg维持治疗3个周期，期间未出现明显免疫治疗相关性不良反应，第3次治疗前疗效评价SD。

四、同步放化疗后，不同的PD-1/PD-L1抑制剂有何差异（Durvalumab、Pembrolizumab等）？

解析：

1. LUN14-179研究是一项单臂、多中心II期研究，评估Pembrolizumab用于III期不可切除NSCLC患者同步放化疗后维持治疗的疗效。中位随访18.6个月，中位至死亡或远处转移时间为30.7个月。中位PFS为15个月，12、18和24个月的PFS率分别为60.8%、46.9%和41.4%。中位OS尚未达到，12、18和24个月的OS率分别为81.3%、65.3%和61.5%。非头对头对比PACIFIC研究，Pembrolizumab 的疗效似乎更优。

2. Pembrolizumab和Durvalumab作为首次应用于不可切除III期的两种PD-1/PD-L1抑制剂，目前并无头对头对比研究，但是就目前的已有数据来看，免疫治疗在III期不可手术患者的疗效理想，且Pembrolizumab和已经获得FDA批准的Durvalumab疗效相当，以上结果有待大型III期临床研究去进一步证实。

五、您认为POLE 和 TMB 能否成为NSCLC患者免疫治疗获益的biomarker?

解析：