介绍几种新型非典型抗精神病药_翟金国

非典型抗精神病药（atypical antipsychotics）与传统抗精神病药相比，对多巴胺D2受体的亲和力相对较低，而对5－羟色胺（5-HT）和α1、α2肾上腺素受体的亲和力相对较高，对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和情感症状均有效，并产生较少的锥体外系综合征（extrapyramidal syndrome，EPS）和泌乳素升高相关不良反应，被越来越广泛地用于精神分裂症的治疗[1]。

目前大部分国家的治疗指南都把非典型抗精神病药推荐为治疗精神分裂症的一线用药[氯氮平（clozapine）除外]。

利司哌酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）、喹硫平（quetiapine）、齐拉西酮（ziprasidone）、阿立哌唑（aripiprazole）等药物被广泛应用于临床[2]。

最近又有几种新型非典型抗精神病药上市或即将上市。

本文对帕利哌酮（paliperidone）、伊洛哌酮（iloperidone）和阿塞那平（asenapine）作简要介绍。

帕利哌酮帕利哌酮，又名9－羟利司哌酮（9-hyd-roxy-risperidone），是利司哌酮的主要血浆代谢产物，属于苯并异恶唑类非典型抗精神病药，药理作用与利司哌酮相似[3]。

帕利哌酮缓释片（商品名：Invega，芮达）2007年被美国FDA批准用于精神分裂症的急性期治疗和维持治疗[4]。

帕利哌酮的化学名为（±）-3-[2-[4-（6－氟－1，2－苯并异恶唑－［文章编号］1007－7669（2009）11－0873－06介绍几种新型非典型抗精神病药翟金国1，王中刚2，赵靖平3（1．济宁医学院精神卫生学院，山东济宁272013；2．济宁医学院附属第二医院，山东济宁272051；3．中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，湖南长沙410011）［关键词］精神分裂症；抗精神病药；临床试验；帕利哌酮；伊洛哌酮；阿塞那平［摘要］对新型非典型抗精神病药帕利哌酮、伊洛哌酮和阿塞那平的作用机制、药动学、临床应用、药物相互作用及不良反应等进行简要介绍。

［中图分类号］R749［文献标志码］ASeveral novel atypical antipsychoticsZHAI Jin-guo1，WANG Zhong-gang2，ZHAO Jing-ping3（1．The School of Mental Health，Jining Medical University，Jining SHANDONG272013，China；2．The Second Affiliated Hospital of Jining Medical University，Jining SHANDONG272051，China；3．Mental Health Institute，the Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha HU-NAN410011，China）［KEY WOEDS］schizophrenia；antipsychotics；clinical trials；paliperidone；iloperidone；asenapine［ABSTRACT］The mechanism of action，pharmacokinetics，clinical application，drug interactions，and adverse reactions of new atypical antipsychotics paliperidone，iloperidone，and asenapine were reviewed．[收稿日期]2009－03－10[接受日期]2009－09－28[作者简介]翟金国（1966—），男，山东济宁人，副教授，医学硕士，主要从事精神医学教育和临床精神药理学研究。

Phn：86－731－316－5634[通讯作者]赵靖平。

Phn：86－731－536－0921。

E－mail：zhaojingpinghunan＠yahoo．com．cn3－基）－1－哌啶基]乙基]－6，7，8，9－四氢－9－羟基－2－甲基－4H－吡啶并[1，2-a]嘧啶－4－酮，其分子式为C23H27FN4O3[5]，化学结构式见图1。

帕利哌酮确切的作用机制尚不清楚，可能为多巴胺D2受体，5-HT受体（如5-HT2A、5-HT1A、5-HT2C、5-HT1D受体），肾上腺素能α1、α2受体和组胺H1受体的拮抗剂，对胆碱能M受体和肾上腺素β1、β2受体没有亲和力[3，6]。

这些受体作用可能对阳性症状、阴性症状、认知症状、情感症状等有效，同时也可能会导致直立性低血压、体重增加和镇静作用。

对胆碱能受体无阻断作用，因此很少引起抗胆碱能不良反应或认知功能损害[6，7]。

帕利哌酮主要通过肾脏排泄。

在推荐的临床给药剂量范围（3～12mg·d－1）内药动学参数与剂量呈线性关系，末端消除相的半衰期约为23h。

健康受试者单剂量给予帕利哌酮后，血药浓度达峰时间约为24h，4～5d后达稳态血药浓度。

口服绝对生物利用度为28％。

与禁食状态下服药相比，健康受试者在进食高脂、高能量的标准餐后，口服12mg帕利哌酮其平均峰浓度和浓度－时间曲线下面积（AUC）值分别增加了60％和54％。

帕利哌酮的表观分布容积为487L，血浆蛋白结合率为74％。

该药在体内主要有4种代谢途径：脱烷基化、羟基化、脱氢作用及苯并异唑环断裂等。

肝脏损害者的药动学与健康受试者相似[7]。

帕利哌酮缓释片推荐剂量为6mg·d－1，早上可在进食或不进食的情况下服用。

剂量不需进行滴定，有的病人可能会从12mg·d－1的剂量中获益，而某些病人服用3mg·d－1的剂量已经足够。

帕利哌酮的代谢与CYP450酶2D6和3A4有关。

帕利哌酮对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8／9／10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5等抑制作用不明显，预期不会对通过CYP450同工酶代谢的药物在药动学方面产生具有临床意义的相互作用。

有研究结果显示，丙戊酸钠不影响帕利哌酮的浓度，但卡马西平（carbamazepine）可使帕利哌酮的血浆浓度降低70％。

卡马西平诱导CYP3A4的代谢，而帕利哌酮是CYP3A4的底物，因此导致帕利哌酮血浆浓度降低[7]。

帕利哌酮还是CYP2D6的底物，强效CYP2D6诱导剂帕罗西汀（paroxetine）可使帕利哌酮血浆浓度升高。

帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19的底物，提示不会与这些酶的诱导剂和抑制剂产生相互作用[3，6－8]。

帕利哌酮对中枢神经系统有重要影响，与其他对中枢神经系统有影响的药物合用时要慎重，服药期间禁饮酒。

帕利哌酮可能对左旋多巴及其他多巴胺受体激动药有拮抗作用。

由于帕利哌酮对α1、α2受体有阻断作用，有引起体位性低血压的潜在风险，当与其他同样具有这种风险性的药物合用时，可能出现累加效应。

HERBERT等[9]荟萃分析了3项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验结果。

结果显示，帕利哌酮缓释片3、6、9、12和15mg·d－1各剂量组的治疗终点阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分和各分量表分、临床疗效总评量表的严重程度（clinical global impression-severity，CGI-S）、个人与社会表现量表（personal and social performance scale，PSP）总分均较安慰剂组显著改善（P≤0．001）。

帕利哌酮缓释片各剂量组获得临床缓解的比例显著高于安慰剂组（P≤0．001）。

各治疗组体重增加，血糖、血脂异常，Q-Tc异常及泌乳素升高相关不良反应的发生率均无显著差异（P＞0．05）。

研究认为，帕利哌酮缓释片治疗急性精神分裂症病人安全有效，耐受性好。

KRAMER等[10]考察了帕利哌酮缓释片对成年精神分裂症病人的长期疗效，病人均符合美国《精神障碍诊断和统计手册》第4版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，fourth edition，DSM-Ⅳ）标准。

将在为期6wk的开放性试验阶段服用帕利哌酮缓释片（3～15mg·d－1），达到显效（PANSS评分≤70或PANSS子量表评分≥4）标准的病人随机分成2组进行双盲治疗，一组继续服用病情稳定时所需剂量的帕利哌酮缓释片，另一组服用安慰剂，直至疾病复发。

当受试病人出现PANSS总分或分量表分显著增加、需住院治疗、具有临床意义上的自杀或杀人倾向以及自残或故意伤害他人等情况，则可界定为疾病复发。

研究结果表明，与安慰剂组相比，服用帕利哌酮缓释片的病人出现复发症状的时间显著延长，说明帕利哌酮缓释片可有效预防精神分裂症复发。

帕利哌酮的常见不良反应有嗜睡、直立性低血压、唾液分泌过多、静坐不能、肌张力障碍、锥体外系反应、帕金森综合征、头痛、心动过速和失眠等。

帕利哌酮等非典型抗精神病药会增加痴呆相关精神病老年病人的死亡风险，该药的说明书中也加了黑体字予以说明。

帕利哌酮也可能与恶性综合征、Q-Tc间期延长、迟发性运动障碍、糖代谢障碍、体重增加、高泌乳素血症等有关，但需要临床进一步观察。

由于帕利哌酮会延长Q-Tc间期，所以建议有Q-Tc间期延长、心律失常病史的病人不要使用帕利哌酮，也不要与能延长Q-Tc间期的其他药物同时使用[7－11]。

伊洛哌酮伊洛哌酮是一种近期研制的非典型抗精神病药，化学名为1-[4-[3-[4-（6－氟－1，2－苯异恶唑－3－羟）－1－羟哌啶]丙氧基]－3－苯甲氧基]乙酰（1-[4-[3-[4-（6-fluoro-1，2-benzisoxa-zol-3-yl）-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone），化学结构式见图2[3]。

药理学研究表明，伊洛哌酮是对多巴胺、5-HT和肾上腺素受体均有拮抗作用的广谱拮抗药。

伊洛哌酮对α1受体、5-HT2A受体和D3受体均有较高的亲和力，但对D2A和D4受体的亲和力相对较低，对α2A、α2C受体及5-HT1A、5-HT1B、5-HT2C和5-HT6受体的亲和力较低[3，12]。

与其他新型抗精神病药物一样，伊洛哌酮对5-HT2A和α受体的高亲和力以及对D2受体的相对低的亲和力，被认为能预示对阴性症状较好的疗效，并有较低的锥体外系不良反应的发生风险。