HIV

❖刺 突: gp120，gp41
HIV模型图
脂双层膜
gp120 gp41
包膜糖蛋白
p24衣壳蛋白
p17内膜蛋白
p7核衣壳蛋白
逆转录酶 整合酶 蛋白酶
HIV电子显微图
生物学特性
基因组(Ⅰ)
❖由2条相同正链RNA在5’端通过氢键连接成二聚体
❖基因组全长约9700碱基；
❖结构基因: gag、pol、env
核衣壳→出芽释放
辅助受体 CCR5：单核-巨噬细胞 （早期） CXCR4：T淋巴细胞 （晚期）
HIV吸附靶细胞受体分子模式图
脱壳
潜伏感染 装配与释放
动态演示HIV病毒的感染过程
在HIV的复制过程中，逆转录酶、整合酶和 蛋白水解酶起关键性作用，可作为筛选抗HIV药
物的重要靶位。
生物学特性
培养特性和抵抗力
最近实验表明感染nef 缺陷HIV-1的机体没有患艾滋 病，也无T细胞的破坏，提示nef 可作为疫苗的靶点。
HIV基因组的变异性
HIV的显著特点之一是它的高度变异 性，HIV的反转录酶无校正功能、错配 性高是导致HIV基因频繁变异的重要因 素。
HIV基因组的变异性
❖ HIV基因组的易变性是发展HIV疫苗的障碍： env 基因：编码gp120糖蛋白区域为高变区；可将
2. 潜伏期 (clinical latency):
❖ 一般8年（6天～14年）；无临床症状；重要的传染源。
❖ HIV数量降至较低水平，但仍有病毒在淋巴结中复制。
❖ HIV抗体阳性。
机体一经感染 终身携带病毒
3. 艾滋病相关综合症(ARC):
❖ 伴有细菌、病毒、真菌等感染。 ❖ 临床表现为艾滋病相关综合症: 低热、盗汗、慢性
❖感染后约10 年CD4+T细胞降至50或以下：免疫功能完全
丧失。鸟型结核分支杆菌引起广泛性的感染，CMV感染 也常见。
HIV对CD4+T细胞损害的机制
1）病毒感染对细胞的直接杀伤作用
❖ 病毒包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒的出芽释
放，增加了细胞膜的通透性；
❖ HIV增殖时可产生大量未整合
的病毒cDNA,干扰细胞的正常 生物合成；
1989年至1993年: ---扩散期
1994年至今: ---快速增长期
以云南最多，其次为新疆、河南、四川、广东和广西。截止2006年，实际感 染人数65万人（估计超过100万），其中AIDS患者近7.5万人，已死亡3.4万。
我国艾滋病疫情流行特点
❖ 疫情涉及全国31个省、自治区、直辖市，以沿海、沿边及大 城市为主；
❖ 导致CD4+T细胞融合，形成多核巨细胞，丧
失正常分裂能力，导致细胞溶解。
HIV对CD4+T细胞损害的机制
2) 免疫病理所引起的细胞损伤：
❖受染细胞膜上表达病毒的包膜糖蛋白，可激
活特异性CTL的识别，或特异性抗体介导的 ADCC作用而破坏细胞；
❖HIV诱导自身免疫，激活大量CD4+T细胞，
造成细胞免疫缺损。 3) HIV感染诱导T细胞凋亡：
艾滋病病人与卡波氏肉瘤
免疫性Leabharlann Baidu
❖ 宿主对HIV免疫应答包括体液和细胞。
❖ 体液免疫产生多种抗体，可降低急性期病毒抗原 量，但不能清除病毒，检测抗体可用于诊断。
❖细胞免疫，包括ADCC (antibody dependent cellmediated cytotoxicity)、CTL (cytotoxic T cell)和 NK细胞。CTL可杀伤HIV感染细胞，对阻止病毒 扩散起重要作用，但不能清除有HIV潜伏的感染 细胞。
❖调节基因: tat、rev、nef、vif、vpr、vpu/vpx
❖两端的长末端重复序列(LTRs)，含有启动子、增强子、
TATA序列等多个特定调控区，对病毒基因组转录的调 控起关键作用。
HIV Genome
结构基因
❖gag 编码主要结构蛋白：核衣壳蛋白（p7)、衣壳 蛋白(p24)、内膜蛋白(p17)，具有抗原性。
LOGO
逆转录病毒
(Retroviridae)
www.themegallery.com
主要内容
逆转录病毒概述 HIV生物学性状 致病性和免疫性 微生物学检查法 防治原则
逆转录病毒
定义:一大类含有逆转录酶的RNA病毒。
三个独有特性：
❖逆转录: 逆转录酶 (reverse transcriptase)使病
传染源：
HIV无症状携带者和艾滋病患者。 高危人群（吸毒者、性工作者、同性 恋者）主要感染20～50岁年龄段人口。
提醒学生
❖ 通过污染的针头、接触含有HIV的血液而感染 艾滋病的机率为0.3%。
❖ 如偶然接触病人破损皮肤的体液感染HIV的机 率非常低; 接触艾滋病病人没有危险。
❖ 感染的危险性随接触病人伤口的深度、主动脉 或大静脉以及病人是否在60天内死亡而增加。
美国最臭名昭著的连环杀手之一
怀特菲尔特，HIV携带者 3年结交12个女友，令170多人受威胁
HIV的传播方式与途径
2. 输入带有HIV的血液或血制品、器官或骨髓移植、 人工受精、静脉吸毒者共用污染的注射器及针头：
❖ 除了γ-球蛋白，全血、浓缩红细胞、 血小板、白细胞、浓缩凝血因子和血 浆都能传播HIV;
❖病毒激活T细胞凋亡基因，表达FAS受体。
病毒载量(Viral load)
❖ 过去用CD4数确定HIV感染的严重性，机会感 染的机率，对抗病毒治疗的反应。
❖病毒载量: 即用PCR检测血浆中HIV RNA含量 表示，与机会感染的机率、AIDS预后和死亡 的机率呈正相关。
❖ 病毒载量已成为比CD4数更好的指标，用于预 测AIDS发展和对治疗的反应。
靶细胞被破坏的临床意义是什么?
❖ T细胞死亡：
HIV诱导血中T细胞以每年每微升60个的速率下降， 而T辅助细胞在细胞免疫、激活和诱导巨噬细胞、嗜 中性粒细胞、B淋巴细胞等中起重要作用，因此 CD4+T细胞的破坏将导致免疫缺陷的发生。
❖ 培养特性:
敏感细胞为带CD4受体的细胞；敏感动物为恒河猴，黑猩 猩，但感染过程和症状与人不同。
❖ 抵抗力:
较弱; 对热(56℃、30min可灭活）、脂溶剂、氧化剂 敏感（0.2%次氯酸钠、0.3%H2O2和50%乙醇处理5min可 灭活)，但在室温(20～22℃)活性可保存15天。
对紫外线、X 射线和r射线不敏感
❖pol 编码蛋白水解酶、整合酶和逆转录酶。 ❖env 编码包膜刺突：糖蛋白gp120和gp41。
gp120有中和抗体和CD4分子结合位点(高变区V1-V5)，
gp41介导病毒包膜与宿主细胞膜融合。
调节基因
❖tat 编码反式激活转录因子。 ❖rev 调节mRNA的剪接和促进mRNA转运至细
胞质。 ❖nef 提高HIV的复制能力和感染性。
❖ 蚊虫叮咬、社交亲吻以及聚餐都不会传播HIV。 ❖ 没有证据表明唾液、泪液和汗液能传播HIV。
临床分期：4个阶段
1. 急性感染期 (acute viral illness):
❖ 临床表现：病毒在靶细胞中复制，引起病毒血症，出现类似 流感的非特异性症状（发热、头痛、乏力、淋巴结肿大）。
❖ 一般2-3周，症状自行消退，进入无症状潜伏期。 ❖ 血中可检到P24抗原，抗体尚未转阳，感染4-8周后才能检出。
由外籍人员转向国内公民，出入境人员中感染者数量剧增； ❖ 由高危人群向一般人群扩散。
HIV的传播方式与途径
1. 同性或异性性行为：
全球80% HIV感染者经异性传播，在非洲高达 90%。同性传播在发达国家占很高比例。
经阴道（异性)每次性交感染机率0.1%，而经直肠 (同性)的机率为1%。性交时HIV从女性传播给男性的机 率是从男性传播给女性机率的一半。
腹泻、体重减轻、全身持续性淋巴结肿大。
4. 典型艾滋病期 (AIDS):
一般为2年。 ❖ 严重细胞免疫缺陷 (尤其是CD4+T细胞≤200/μl ); ❖ 发生各种致命性机会感染：白假丝酵母菌病 ❖ 发生各种肿瘤 (如Kaposi肉瘤-HHV-8、
恶性B细胞淋巴溜-CMV)；
AIDS病人感染白假丝酵母菌
HIV分类
(逆转录病毒科慢病毒属灵长类免疫缺陷病毒亚属）
❖HIV-1: 全球流行；毒株各主要基因间的变异率小；
实验室的临床研究主要以HIV-1为主。
❖HIV-2: 西非流行；与HIV-1间各基因的变异率可达
60%，而与SIV mac基因间变异率只有30%； 毒力较弱，引起的病程较长，症状较轻。
❖ SIV: 猴免疫缺陷病毒，感染猕猴，引起与人艾滋病
❖ 传播日趋多样化，以静脉吸毒为主，经血液传播日益严重， 经性传播逐年上升，并逐步成为主要传播途径；
❖ 艾滋病病毒感染人数迅速增加，流行上升速度加快； ❖ 某些地区进入快速增长态势，感染呈簇分布，主要在农村； ❖ 发病者以青壮年为主，占93.9％(15～49岁)，男性为主，男女
比例4.6∶1； ❖ 感染人群面广，其中农民占到70％以上；病毒感染者和病人
❖ 约5%-10%的HIV感染由静脉吸毒 者共用污染针头引起;
❖ 而由医院意外(扎伤手指) 感染机率 为1/300。
HIV的传播方式与途径
3. 母婴垂直传播：
包括经胎盘、产道或哺乳等方式引起的传播。 在发达国家为5%～10%，在非洲高达45%。 HIV阳性母亲所生婴儿11%～60%为HIV感染者。
② 脱壳: 胞浆内，释放RNA;
③ 逆转录: 胞浆内，逆转录酶，RNA酶H;
RNA(＋)→cDNA(-)→RNA:DNA杂交体→dsDNA→细胞核
④ 整合至宿主细胞染色体: 细胞核内, 整合酶, 形成前病毒；
前病毒活化: LTR (启动子, 增强子), RNA多聚酶Ⅱ;
非结构蛋白
DNA→RNA
拼接成mRNA 结构蛋白 加帽加尾成子代RNA
正常CD4+T细胞数1000个/μl
❖在HIV感染个体，CD4+T细胞数每年以每微升60个的速
度降低，大约感染后10年左右数目降至 0；
❖感染后约 7 年CD4+T细胞数降至400～200：全身系统症
状，皮肤的感染，细菌感染最常见；
❖感染后约 8 年CD4+T细胞降至200以下：免疫系统衰竭，
发生严重的机会感染，如卡氏肺囊虫肺炎，荚膜组织胞 浆菌病和弓行体病；
相似的疾病。
从进化上SIV与HIV-2 的关系比与HIV-1的关系更 近。在疫苗研究中，SIV感染模型对HIV-2参考价值 大于对HIV-1。
生物学特性
形态与结构
核酸：两条相同单正链RNA与核衣壳蛋
❖核衣壳
白(P7)结合，形成双体结构
衣壳：双层 内层为衣壳蛋白（P24)
外层为内膜蛋白（P17)
❖包 膜: 脂质双层
全球艾滋病疫情分布
成人HIV感染检出率 HIV感染者遍布全球199个国家和地区
截止2006年底
2500万 830 万 84-156 万
150-225万
3950 万
2006年
320 万 110 万
2006年
4.6-7.4 万
430 万
290 万
死亡人数累积达2030万
中国艾滋病疫情分布地图
1985年至1988年: ---传入期
间体，能整合至宿主细胞染色体。
对人致病的反转录病毒
主要有： 1、人类嗜T细胞病毒（HTLV），
为成人T淋巴细胞白血病的病原体。 2、人类免疫缺陷病毒（HIV），
是人类艾滋病的病原体。
LOGO
人类免疫缺陷病毒
（human immunodeficiency virus, HIV)
www.themegallery.com
HIV-1分为A～F、H、O 8个亚型。
pol 基因：编码逆转录酶的区域突变率高。 nef 基因：nef 缺失个体不发病，可作为疫苗的靶点。 ❖ HIV基因组的易变性使病毒逃脱宿主免疫系
统以及疫苗诱生的抗体。
HIV的复制
① 吸附、穿入细胞: 刺突(gp120)＋细胞受体(CD4)和共受
体(CXCR4、CCR5)，膜融合(gp41);
毒RNA合成DNA；
❖细胞转化: 病毒可激活前癌基因(proto-oncogenes)
成为癌基因(oncogenes)，使细胞恶变；
❖细胞破坏: 某些逆转录病毒具有细胞毒性，如HIV
可破坏T淋巴细胞。
共同特性
❖具有包膜，球形，80～120nm； ❖基因组为两条相同单正链RNA二聚体； ❖病毒核心含逆转录酶，复制通过DNA中
❖ 宿主的免疫力不足是HIV一经感染就终身携带的 原因。
HIV为什么能引起潜伏感染？
与逃避宿主免疫系统的防御作用有关： ❖HIV直接损伤CD4＋T细胞； ❖病毒基因组与细胞染色体整合，细胞不表达或
仅表达少量病毒结构蛋白，形成“无抗原”状态； ❖病毒包膜糖蛋白基因的高度变异性导致不断出
现新抗原； ❖受感染的单核-巨噬细胞是病毒长期的储存细胞。