临床用于治疗癌症的单克隆抗体_魏旭芳

作者单位:350001福州,福建省妇幼保健院(魏旭芳);350014福州,福建省肿瘤医院(陈强);350001福州,福建省医学科学研究所(魏一生)

临床用于治疗癌症的单克隆抗体

魏旭芳综述　陈强　魏一生审校

【摘要】　本文简要介绍目前已在肿瘤治疗临床试用的若干单克隆抗体(利妥昔单抗、曲妥单抗、吉姆单抗奥佐米星、阿仑单抗和贝伐单抗等)的主要临床试验结果、疗效、适应证、毒副作用和使用注意事项。 【关键词】　肿瘤;治疗;单克隆抗体

【中图分类号】R 730.51　【文献标识码】A 【文章编号】1000-6591(2005)04-0173-04

靶向治疗向来是许多肿瘤学研究的焦点。伊马替尼(im atinib,格列卫)的面世及其对慢性粒细胞性白血病的疗效使人们对以肿瘤相关抗原为靶点的生

物治疗延长癌症患者生存期寄予希望。2003年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告了贝伐单抗(be-vacizumab)和西妥昔单抗(cetuximab)临床试验的令人鼓舞的结果,可延长转移性结直肠癌患者的生存期。还有一些处于不同研究开发阶段的抗体亦有阳性结果,这提示抗癌抗体可望用于临床治疗实践。本文简要介绍目前已在肿瘤治疗临床试用的若干单克隆抗体(m Ab )。

1　利妥昔单抗(Rituximab )1.1　低度恶性非霍奇金淋巴瘤

利妥昔单抗是首先获得美国食品和药物管理局(FDA )批准用于肿瘤临床治疗的m Ab ,1997年获准用于治疗复发或难治性低度恶性B 细胞淋巴瘤。它是一种以CD20为标靶的嵌合型Ig G 抗体,既通过补体依赖性细胞毒性起作用,又通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性起作用,且可直接诱发凋亡。在一项Ⅱ期临床试验中,166例经以往多种治疗又复发的低度恶性B 细胞淋巴瘤患者,静脉给予375mg /m 2,每周一次,共4周,48%病例有疗效,6%完全缓解,中数缓解期12个月[1]。以往治疗有效者再治时,40%再次有效,中数持续时间大于12个月[2]

。利妥昔单抗与标准剂量CHO P 化疗方案联用时亦安全有效。使用C HOP 方案6周期联用利妥昔单抗6次作为一线治疗,有效率95%,完全缓解率55%。中位病情无进展时间82.3个月,亦见分子生物学有效(失去bcl-2表达),为以往单用CHO P 方

案时所未见[3,4]。2003年美国血液学会年会报告了利妥昔单抗的Ⅲ期临床试验结果。322例CD 20阳

性滤泡性非霍奇金淋巴瘤患者给予环磷酰胺、长春新碱、强的松龙8个周期加每周期第一日给予利妥昔单抗375mg /m 2作为一线治疗,中位随访期18个月。联用组疗效明显较单用化疗组好,病情稳定时间亦明显较长。前者有效率81%,完全缓解率40%,病情稳定时间27个月;后者有效率57%,完全缓解率10%,病情稳定时间7个月。联用组毒性作用未见明显增加,这是滤泡性非霍奇金淋巴瘤治疗的一个进展[5]

。

1.2　高度恶性非霍奇金淋巴瘤

在复发或难治性中、高度恶性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床试验中,利妥昔单抗单用的有效率32%,中位持续时间8个月[6]

。一项随机Ⅲ期临床试验证实了上述效果[7]。399例以往未曾治疗过的年龄60～80岁的Ⅱ～Ⅳ期弥漫性大B 细胞淋巴瘤患者,以CHO P 方案加利妥昔单抗或单用CHO P 方案治疗,CHO P 方案化疗8周期,加利妥昔单抗组在每周期第一日给予375mg /m 2利妥昔单抗。联用组完全缓解率明显高于单用CHO P 化疗组(分别是76%和63%,p =0.005)。中位随访期3年,联用组无病生存率和总生存率(分别是53%和62%)均高于单用C HOP 化疗组(分别是35%和51%),联用组毒性反应并不增加[8]。这一进展使得利妥昔单抗与化疗联用广泛应用于60～80岁的病例。分析提示,从治疗中获益者仅限于其肿瘤表达bcl-2的2/3病人[9]

。一项国际多中心Ⅲ期临床试验对18～60岁病例应用C HOP-利妥昔单抗或类似治疗方案与单用化疗作比较,中期分析显示,联用组的主要疗效终点病情稳定时间有明显改善。1.3　套细胞淋巴瘤

在一项Ⅱ期临床试验中,40例未治疗的Ⅱ～Ⅳ期套细胞淋巴瘤患者接受6周期CHO P化疗加利妥昔单抗375mg/m2×6次。分子生物学分析细胞周期蛋白D1(cy clin D1)和免疫球蛋白基因之间易位以及Ig重链克隆重排。48%病例完全缓解,48%部分缓解。但中位无进展生存期仅16.6个月,与单用化疗组预期值相同。有分子生物学应答的病例其生存期并不长于全部病例总生存期[10]。分子生物学缓解与长期无进展生存之间无关联,这可能反映治疗清除的是血循环中的肿瘤细胞,而非淋巴结或结外肿瘤肿块。出于对这种可能性的考虑,有作者尝试在B细胞非霍奇金淋巴瘤自体骨髓移植前,于干细胞动员前或干细胞动员期间给予利妥昔单抗。滤泡性淋巴瘤或套细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床试验显示,在自体骨髓移植后给予利妥昔单抗在许多病例达到了分子生物学缓解,提示利妥昔单抗清除微小残留肿瘤有效。

1.4　慢性淋巴细胞性白血病与小淋巴细胞性淋巴瘤

初期的研究提示,以往治疗过的小淋巴细胞性淋巴瘤给予标准剂量375mg/m2利妥昔单抗每周一次×4周,12%有疗效。治疗效率低下的原因可能是抗体结合于循环中的细胞和CD20抗原表达密度低。加大剂量至标准剂量每周3次×4周,在剂量递增研究中曾用至2250mg/m2×4周,均见有效率提高[11,12]。据报告,作为第一线治疗单用利妥昔单抗有效率可达51%[13]。利妥昔单抗和基于氟达拉滨的化疗方案同时使用于以往未治疗过的病例,有效率和完全缓解率均较单用同样化疗方案或先给予化疗后给利妥昔单抗序贯治疗的病例高。有一项研究表明,完全缓解率达66%,完全缓解者其分子生物学缓解率达59%。

1.5　W aldenstrom巨球蛋白血症

一项前瞻性研究对27例(15例以往未经治疗)使用标准剂量利妥昔单抗每周1次×4周,3个月后疾病无进展,重复疗程。44%有部分疗效,中位无进展时间16个月。血清M蛋白高者有效率低。利妥昔单抗提供了本病的缓解办法。

1.6　其他肿瘤

有病例报告提示,利妥昔单抗对毛细胞白血病有效,可达完全缓解。某些实体器官移植后产生淋巴组织增生疾病,利妥昔单抗此时是重要的治疗选择。过度表达CD20的多发性骨髓瘤应用利妥昔单抗20%有效,对淋巴结外边缘区B细胞淋巴瘤亦有效。淋巴细胞占优势的霍奇金淋巴瘤(全表达CD20)用利妥昔单抗治疗疗效短暂。利妥昔单抗通过耗竭正常B细胞对复发性或难治性免疫性血小板减少性紫癜、纯红细胞再生不良和自身免疫性溶血性贫血有显著疗效。

1.7　利妥昔单抗的毒性作用

首次给予利妥昔单抗的病人绝大多数有短时间(<2小时)输液反应,一般轻微(1～2度),表现为发热、寒战、僵直、皮疹,极少数有恶心、支气管痉挛和低血压。在循环血流瘤细胞数量高或肿瘤负荷高的病人可能发生严重的细胞因子释放综合征。3～4度贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症罕见(1%～2%)[1]。和环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松龙一起用于治疗HIV相关的侵袭性B细胞型非霍奇金淋巴瘤时要慎重。对149例确诊时CD4细胞计数(中数)133/μl的病人的一项Ⅲ期比较研究显示,联用化疗组死于感染(主要是败血症)的较单用化疗组多(分别为14%和2%)。所有病人均接受粒细胞集落刺激因子。随访11个月,疗效、无病生存率和总生存率两组均无明显差异[14]

2　曲妥单抗(Trastuzumab)

曲妥单抗获准用于实体瘤治疗,是针对HER2或ERBB2的人源化Ig G1抗体。HER2(ERBB2)是在30%乳癌和其他癌症(包括非小细胞型肺癌、卵巢癌和前列腺癌)过表达的一种酪氨酸激酶受体,其过表达与预后不良相关。曲妥单抗与HER2高亲和结合,导致HER2受体内摄(inter nalisation),阻断信号转导。在体外,曲妥单抗还介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。有HER2高度过表达(免疫组化HER2-3阳性)或基因扩增(荧光原位杂交检测证实)的肿瘤应用曲妥单抗临床疗效最好[15]。

2.1　临床研究

在一项大型HER2阳性转移性乳癌Ⅱ期临床研究中,原先已接受过多种其他治疗的病人,静脉给予曲妥单抗4mg/kg每周一次,继以2mg/kg每周一次,直至疾病进展。15%患者有疗效,中位持续时间9个月[16]。在一项随机临床Ⅲ期研究中,469例HER2阳性未治疗的转移性乳癌(免疫组化HER2-3阳性证实)患者,235例给予曲妥单抗联用紫杉醇或阿霉素和环磷酰胺治疗,每3周给药一次。与234例单用化疗组相比,联用组有效率较单用组高(分别是49%和32%),中位持续时间较单用组长(分别是