微生物发酵制药
简述微生物发酵制药的基本流程
简述微生物发酵制药的基本流程《简述微生物发酵制药的基本流程微生物发酵制药啊，就像是一场微生物们的奇妙“打工之旅”，可有趣又神秘啦。
首先呢，得有个强大的“微生物战队”，这就需要筛选菌种。
就好比挑选超级英雄一样，要找那些有特殊本领的微生物，它们能生产出我们想要的药物成分。
科学家们得在各种各样的微生物里，像是土里面的细菌啊，水里的真菌之类的，找那些符合要求的。
这个过程有时候就像大海捞针，但一旦发现合适的菌种，就像挖到了宝藏一样兴奋。
找到菌种后，就要好好招待它们，这就是培养菌种的过程。
就像照顾小婴儿一样精心。
要给它们准备合适的“小窝”——培养基。
这培养基可有讲究啦，要包含碳源、氮源这些营养物质，就像是给小微生物们准备了美味佳肴。
还要控制好环境条件，温度、pH值啥的，不能太冷也不能太热，不能太酸也不能太碱，不然微生物们可会“闹脾气”不干活的哦。
然后呢，就是发酵过程了。
这个时候微生物们就开始在培养基里开起了“制药工厂”。
它们吃着培养基里的营养物质，不停地繁殖后代，还生产出那些我们需要的药物的前体物质啥的。
这个过程就像是一个热闹的大派对，微生物们在里面忙活着呢。
不过呢，为了保证这个“派对”顺利进行，我们得时刻盯着，控制发酵的时间，要是发酵太短了，产量不够；发酵太长了，可能还会出现一些不好的东西。
发酵完之后，不能直接就说得到药啦。
还得有一系列的“后处理工序”。
就像从粗糙的石头里把宝石打磨出来一样。
要把发酵液进行分离和纯化。
这个时候可能就会用上过滤啊、离心啊这些手段，把微生物尸体还有其他没用的杂质去掉，只留下含有药物成分的精华部分。
最后还得经过一些化学加工或者制剂的手段，把它们变成我们在药店能看到的药剂，像胶囊啊、片剂之类的。
微生物发酵制药的整个流程就像是一场精心编排的戏剧，每个环节都很重要，少了哪个步骤，这场“制药之剧”就可能演砸啦。
这其中充满了科学家们的心血和智慧，看似简单的过程背后，可都是无数次的尝试和失败换来的呀。
微生物发酵技术在生物制药中的应用
微生物发酵技术在生物制药中的应用随着医疗技术的不断发展和科技的进步，生物制药品的生产和研究越来越受到人们的关注。
生物制药的制造离不开微生物发酵技术，这种技术在制药生产中发挥着不可替代的作用。
本文将讨论微生物发酵技术在生物制药中的应用，包括其原理、优点和缺点等相关内容。
一、微生物发酵技术原理微生物发酵技术是指利用微生物在发酵过程中代谢产生的物质，合成需要的生物制品。
因为微生物具有较高的生物催化活性、显著的代谢多样性和较高的酶活性，所以其应用在制药生产中具有得天独厚的优势。
微生物发酵技术的原理是将微生物菌种引入培养基，通过培养控制pH、温度、营养物等条件，使微生物在培养基中进行生长和代谢，并合成所需要的生物产品。
发酵过程中，可选择性地添加抗生素或其他化合物，选择适当的微生物菌株以提高产品的纯度和产率。
最终，通过分离纯化、结晶、干燥等工艺手段，得到纯度高、活性强的生物制品。
二、微生物发酵技术在生物制药中的应用广泛，例如青霉素、链霉素、利福平等世界著名的生物抗生素，疫苗，多肽类药物等多种治疗药品均采用了这种技术。
下面我们分析微生物发酵技术在生物制药应用中的优势和缺点。
优势：1. 生产成本低。
由于微生物发酵生产操作简单、条件控制容易、生产周期短，使得生产成本较低，有助于降低生产成本和广泛应用生物制药。
2. 生产管理简单。
微生物发酵生产流程相对简单，不需要大量人力和机械设备，使生产管理变得容易。
3. 生产规模可控。
随着技术的发展，微生物发酵技术生产规模也越来越庞大，可以满足不同规模的生产需求。
缺点：1. 真菌或细菌中会存在多种代谢产物，有些可能会降低产品效价，还可能有毒性或过敏性反应。
2. 微生物发酵繁殖过程中，可能会受到环境条件的影响，导致成分的波动和产品的不稳定。
3. 容器需设计成消毒状态，微生物接触患者血液等情况下的风险会增加。
三、微生物发酵技术的发展前景随着制药生产的不断发展和技术的不断成熟，微生物发酵技术也将不断完善。
微生物发酵技术在制药中的应用
微生物发酵技术在制药中的应用制药，是通过化学和生物学的方法进行药物制备、加工和生产的过程。
随着科技的不断进步，越来越多的新技术被应用到制药中，其中微生物发酵技术是一个非常重要的技术。
本文将从微生物发酵技术的基本原理、在制药中的应用以及其发展前景三个方面，探讨微生物发酵技术在制药中的应用。
一、微生物发酵技术的基本原理微生物发酵技术是指利用微生物代谢物质的过程中，通过控制条件使产生的物质在微生物体内积累和分泌出来，达到制作特定产品的目的。
这是一种生化反应，其基本原理是微生物的代谢分为两个阶段：生长期和产物积累期。
在生长期，微生物繁殖迅速，并利用培养基中的营养物质进行代谢，产生能量和生长分子等。
而在产物积累期，微生物的增殖速率逐渐降低，此时代谢转化方向发生变化，合成一些新的代谢产物，并排出细胞外。
应用微生物发酵技术，制得的产品包括抗生素、基因工程药物、酶制剂、氨基酸、有机酸、醇类等，同时还可以生产消化系药物、缓释剂、控释剂、维生素等。
二、微生物发酵技术在制药中的应用非常广泛，下面就举几个具体的例子：（一）利用微生物发酵技术制造抗生素抗生素是一种由微生物产生的一类药物，是微生物发酵技术最早应用的领域之一。
抗生素可以有效地抵抗病原体，特别是某些细菌感染，对人类健康起到了至关重要的作用。
（二）基因工程药物的生产基因工程药物的设计和生产需要利用微生物发酵技术，涉及到的步骤有基因克隆及转染、表达优化、发酵、提纯和制剂等。
微生物发酵技术是基因工程药物能够量产的基石。
（三）氨基酸的生产氨基酸作为一种生物化学物质，具有多种用途。
在制药业中能够合成天然的和人工的氨基酸，是利用微生物发酵技术实现的。
（四）酶制剂的生产酶是一种生物催化剂，能够在温和条件下加速某些化学反应的进行。
与传统的化学催化剂相比，酶具有温和的反应条件、高效率、高特异性和易回收等优点。
利用微生物发酵技术可生产出多种酶制剂，包括生物体内酶、生物外酶和微生物发酵培养液中所含的酶等。
简述微生物发酵制药的基本过程
简述微生物发酵制药的基本过程
微生物发酵制药的基本过程可以概括为以下几个步骤:
1. 微生物培养:选择具有生长潜力的微生物,并将其培养在适当的培养基中。
2. 发酵反应:将培养的微生物在高温高压下(通常是100°C至150°C)进行发酵,以产生相应的代谢产物。
3. 分离和纯化:通过发酵产物的化学分析和分离技术,将发酵产物进行分离和纯化,获得所需的代谢产物。
4. 制剂化:将纯化的代谢产物制成药物制剂,包括口服溶液、胶囊、颗粒、注射剂等。
5. 质量控制:对制备的药物制剂进行质量控制,包括重量、密度、颜色、pH值、溶解度、稳定性等。
6. 生产和运输:根据药品标准和法规的要求,对生产和运输过程进行监控和控制,确保制备的药物符合要求。
7. 销售和使用:将制备的药物销售给的患者,并指导患者正确使
用药物。
微生物发酵制药是一种具有发展前景的制药途径,具有高效、低毒、可控性强等优点,可以解决传统药物制备过程中存在的问题。
微生物发酵制药
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3
发酵罐发酵
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4
摇床发酵
立式
卧式
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5
静置发酵
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6
发酵制药
利用制药微生物的生长繁殖，通过发酵、代谢 合成药物，然后从中提取、精制纯化，获得药 品的过程。
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的缺失。还有慢化离子、移位原子和本底元素复合反
应造成的化学损伤以及电荷交换引起的生物分子电子
转移造成的损伤。离子注入生物学效应显示出一些不
同于辐射生物学的特征，相当于物理和化学诱变两者
相结合的复合诱变效应
（2）激光辐射诱变和微波电整理磁课件辐射诱变
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二、制药微生物菌种的选育
1、选育的目的
改善菌种的特性，使产量提高，改进质 量、降低成本、改革工艺、方便管理及综 合利用等
2、选育的方法：
A、自然选育；
B、诱变育种
C、杂交育种
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自然选育
定义：不经过人工诱变处理，根据菌种的自然突变 而进行的菌种筛选过程。
应用： 1）菌种的纯化 2）菌株的复壮。 2）选育高产菌株
菌体自溶期（cell autolysis phase)
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发酵前期特征
从接种至菌体达到一定临界浓度的时间，包括延 滞期、对数生长期和减速期。
代谢特征：碳源、氮源等基质不断消耗 生长特征：菌体不断地生长和繁殖，生物量增加。 溶氧变化：不断下降，菌体临界值时，浓度最低。 pH变化：先升后降－以氨基酸为碳源，释放氨，整理Βιβλιοθήκη 件22诱变方案设计
微生物发酵制药工艺
3发酵制药的基本过程
菌种选育
孢子制备
实验室、种子库
种子制备
发酵工段
发酵车间
发酵控制
提炼工段
成品工段
预处理
分离提取
浓缩纯化
成品工段
提炼车间
包装车间
包装
原料药
2.2 微生物的生长特征
微生物发酵基本过程特征（批式）菌体生长与产物生成的特征，
三个阶段
❖
❖
❖
❖
❖
❖
发酵前期(fermentation prophase)
甲羟戊酸、糖类、不常见的氨基酸（如D－氨基酸、
β－氨基酸等）、环多醇和氨基环多醇等。
次级代谢产物的生物合成的基本过程
❖
次级代谢产物的合成基本过程包括构建单位
的聚合—再修饰—装配。在此过程中，次级
代谢产物的累积受合成途径中某些酶活性的
限制，这些关键酶活性大小与产量正相关。
（1）前体聚合
❖
微生物合成生源后，通过缩合反应形成聚酮体、寡肽、聚乙
菌体生长期（cell
发酵中期(fermentation metaphase)
产物合成（生产）期(product synthesis phase)
growth phase）
发酵后期(fermentation anaphase)
菌体自溶期(cell autolysis phase)
发酵前期特征
❖
❖
❖
❖
往往在静止期，加入诱导物，基因转录和产物表达，
所以产物生成速率和比速率分别为：
代谢产物的生物合成
❖
代谢（metabolism）是生物体内进行的生理生化反应的统称。
生物制药利用生物体产生药物的方法
生物制药利用生物体产生药物的方法生物制药是指利用生物体（包括微生物、哺乳动物等）作为药物生产的工具，通过生物体内的生物反应合成和提取药物。
这种方法具有高效、环保、可再生等特点。
下面将介绍几种常见的生物制药方法。
1. 微生物发酵生产药物微生物发酵是最常用的生物制药方法之一。
通过培养发酵菌株并提供合适的培养条件，使其产生所需药物。
例如，青霉素的生产就是利用青霉菌进行大规模发酵。
这种方法的优点在于微生物可以快速繁殖，产量高，且生产成本较低。
2. 基因工程技术基因工程技术是指将外源基因导入到宿主生物体中，使其产生目标药物。
常见的方法是将目标基因插入到大肠杆菌等细菌的染色体中，通过细菌的复制和表达机制，合成目标蛋白，进而得到所需药物。
这种方法的优势在于可通过基因技术使生产目标蛋白更加高效，有利于降低生产成本。
3. 哺乳动物细胞培养对于一些复杂的蛋白质药物，如抗体药物，常采用哺乳动物细胞培养进行生产。
通过将目标基因导入到哺乳动物细胞中，使其表达所需的药物。
这种方法能够确保药物的正确折叠和糖基化等重要的后修饰，从而增加药物的活性和稳定性。
4. 植物表达系统植物表达系统是一种新兴的生物制药方法。
通过将目标基因导入植物细胞中，通过植物的生长和代谢过程，合成目标药物。
植物表达系统具有许多优点，如生产成本低、易于扩大规模、无需复杂的设备等。
而且植物可以合成复杂的蛋白质，并且可以进行正确的修饰。
5. 动物体内制药某些药物，特别是针对罕见病的特效药物，可能需要通过动物体内制药来生产。
这种方法是将目标基因导入到动物的遗传物质中，使其在生长发育过程中产生所需药物，并通过动物的乳汁、血液或其他组织提取所需药物。
总结起来，生物制药利用生物体产生药物的方法包括微生物发酵、基因工程技术、哺乳动物细胞培养、植物表达系统和动物体内制药等。
这些方法在药物生产中发挥着重要的作用，为医药行业提供了更多有效、安全的药物选择。
未来随着生物技术的不断发展，生物制药的方法也会进一步创新和完善。
微生物发酵技术在生物制药中的应用
微生物发酵技术在生物制药中的应用生物制药是指利用生物体或其衍生物制备的药物，包括蛋白质、多肽、基因药物等。
随着生物科学的不断发展以及人们对健康的更高要求，生物制药的市场需求不断增长。
而微生物发酵技术作为生物制药生产的关键技术之一，已成为生物制药领域中不可或缺的产业。
一、微生物发酵技术的原理微生物发酵技术是指利用微生物（如细菌、真菌、酵母等）在特定条件下生产有用物质的技术。
其原理是在适宜的温度、pH值、氧气供应量等环境因素下，将某种微生物菌种培养在一定的营养基上，通过其自身代谢产生的酶类和代谢产物，使原料逐步转化为需要制备的目标物质。
这一过程通常会分为培养菌种、筛选合适的菌株、优化发酵条件、提取纯化目标产物等多个环节。
二、微生物发酵技术在生物制药中的应用非常广泛，涉及到各个领域，包括疫苗、抗体、蛋白质、酶、基因药物等制备。
1. 疫苗的制备对于疫苗制备，微生物发酵技术被广泛应用。
例如，乙型肝炎疫苗就是通过大肠杆菌发酵的方式制备而成。
在这个过程中，将乙型肝炎抗原基因插入到大肠杆菌的某个表达载体中，然后在适宜的发酵条件下进行培养生长，使其产生大量的乙型肝炎表面抗原（HBsAg），再经过一系列步骤制备成疫苗。
利用这种方法，生产效率高，成本也低廉。
2. 抗体和蛋白质的制备抗体和蛋白质在生物制药中的应用越来越广泛。
通过微生物发酵技术可以将某些抗体或蛋白质序列插入到某些高效表达载体中，然后利用适当的培养条件，使细胞大量生产该抗体或蛋白质。
例如，一些针对恶性肿瘤的治疗药物，就是利用这种方法制备而成的。
3. 酶的生产酶在工业生产中十分重要。
利用微生物发酵技术生产酶类已成为常用的方法。
常见的酶包括蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶、纤维素酶等，这些酶都被广泛应用于制浆造纸、食品工业、洗涤剂、医药等各个行业。
4. 基因药物的制备基因药物是指通过基因工程技术制造出的药物，包括基因修饰的蛋白质、抗体和突变基因治疗药物等。
这些药物的生产依赖于微生物发酵技术。
微生物发酵制药
迅速工业大规摸生产。 • 深层培养、生产大规模化、多种抗生素、氨基酸、
核酸发酵成功。
2019/11/7
河南中广集团.天义生物谷
发酵工程的第四阶段
第四阶段 • 20世纪50年代，利用代谢调控发酵氨基酸、核酸。 • 20世纪70年代，利用固定化酶或细胞连续发酵。 • 20世纪80年代，基因工程、蛋白质工程、细胞融合
真菌之头孢霉菌属(Cephalosporium)
• 产黄头孢霉(Cephalosporium chrysogen)、 • 顶孢头孢霉菌(Cephalosporium acremonium)
都生产头孢菌素C
2019/11/7
河南中广集团.天义生物谷
真菌之酵母菌属(Saccharomyces)
啤酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)：生产啤 酒、酒精、药用酵母等；核酸、麦角固醇、细胞 色素C、凝血质和辅酶A等。
灰色链霉菌(Streptomyces griseus) 金霉素链霉菌(Streptomyces aureofaciens) 红霉素链霉菌(Streptomyces erythreus) 龟裂链霉菌 (Streptomyces rimosus)
产链霉素 产金霉素 产红霉素 产土霉素
2019/11/7
河南中广集团.天义生物谷
2019/11/7
河南中广集团.天义生物谷
发酵菌种的选育要求
生产力：能在廉价的培养基上迅速生长，所需的代 谢产物的产量高，其它类似代谢产物少
操作性：培养条件简单，发酵易控制，产品易分离 稳定性：抗噬菌体能力强，菌种纯粹，遗传性状稳
定、不易变异退化 安全性：非病源菌，不产有害生物活性物质或毒素
微生物发酵技术在制药领域中的应用研究
微生物发酵技术在制药领域中的应用研究微生物发酵技术在制药领域的应用研究随着科技的不断发展，现代医药制造业向着高效、低成本的方向发展，微生物发酵技术因其高效、可控等优点而备受关注。
在制药领域中，微生物发酵技术已经成为了制药企业的核心技术之一，其应用范围不断拓宽，促进了新药研发和生产。
本文将从微生物发酵技术在制药领域中的应用，以及微生物发酵技术的改良等方面进行论述。
一、微生物发酵技术在制药领域中的应用微生物发酵技术是指利用微生物代谢作用，将基质中的一部分原料转换成所需要的产物，是制药工业的重要生产方法之一。
例如，青霉素、链霉素等抗生素，都是通过微生物发酵技术生产出来的。
此外，微生物发酵技术也可用于制备植物生长素、胰岛素、计量用酶等生物制品。
目前，微生物发酵技术在制药领域中的应用正在不断拓宽，可生产的产品种类也逐渐增加。
例如，利用基因重组技术和微生物发酵技术，可以生产出高效的重组人胰岛素、细胞因子、肿瘤治疗剂等高附加值药品。
此外，将微生物发酵技术与纳米技术相结合，可以生产出高效的靶向药物，使得药物的治疗效果能够最大化地发挥出来。
二、微生物发酵技术的改良尽管微生物发酵技术在制药领域中应用广泛，但传统的微生物发酵技术仍存在一些问题，例如产量不足、纯度不佳、生产周期长等。
为了解决这些问题，研究人员不断进行微生物发酵技术改良的尝试。
1. 育种技术的改良育种技术的改良是微生物发酵技术改良的重要手段之一。
在培养基组成和培养条件不变的情况下，通过对微生物的育种，可以获得新品系的微生物，提高生产效率和产量。
此外，通过对微生物进行遗传改造，例如基因敲除、基因表达、基因点突变等，可以使微生物产量更高、生产周期更短，从而使得生产成本更低。
2. 发酵条件的改良发酵条件的改良同样可以提高微生物发酵技术的效率。
例如，减小罐体容积、增加氧气分压、改善营养物质的供应和代谢废物的排泄等措施，可以改善微生物的生长环境，从而提高微生物的产量和纯度。
微生物发酵技术在制药和生物工程中的应用
微生物发酵技术在制药和生物工程中的应用微生物发酵技术是指利用微生物生物化学合成能力和代谢功能，通过优化培养基、控制发酵条件，使微生物在一定条件下进行生长繁殖、代谢产生需要的化合物的过程。
因其具有高效、环保、低成本等优势而被广泛应用于制药和生物工程等领域。
一、微生物发酵技术在制药中的应用1. 抗生素的生产抗生素是指可抑制或杀灭生物体中某些细菌的一类药物。
抗生素的生产利用了各种微生物的生物合成能力，如链霉菌发酵产生的青霉素、放线菌发酵产生的红霉素等。
此外，利用微生物在发酵过程中产生的化合物，可以进一步合成各种新型抗生素，如头孢菌素、青（黄）霉素等。
2. 激素的生产激素是神经系统、内分泌系统和免疫系统等多种生理系统中起调节作用的活性物质。
有些激素是人体无法合成的，需要通过发酵技术进行生产，如生长激素、胰岛素等。
3. 人类蛋白质类药物的生产人类蛋白质类药物包括生长因子、免疫调节剂、抗体等，具有特异性强、生物活性高、体内生存时间长等优点。
这些药物基本上都需要通过发酵技术进行生产，如重组人生长激素、重组人干扰素、单克隆抗体等。
二、微生物发酵技术在生物工程中的应用1. 生物酶的生产生物酶是一类可以加速生物反应速度的酶类物质。
利用微生物发酵技术合成酶，具有高产量、低成本、反应速度快等优点，广泛应用于制药、生化、食品加工、环境保护等领域。
如淀粉酶、葡萄糖氧化酶、抗体酶、纤维素酶等。
2. 生物质能的转化生物质能是指可转化为生物燃料或化学原料的生物物质。
利用微生物发酵技术将生物质能转化为生物酒精、乙酸、丙酮、酮等，可以替代传统化石能源，减少对环境的影响，开发可持续能源。
如生物柴油的生产，利用微生物对生物质进行发酵，生成油酸甲酯，再去水、纯化、异构等工艺制取生物柴油。
3. 基因工程基因工程是指通过对基因结构、序列进行修改、组合、转移等手段，使生物产生新的特性、新的功能的技术。
微生物发酵技术是基因工程的一个重要应用领域，可以将外源基因导入生物体中，利用其代谢和遗传特性生产各种转基因产物，如转基因大豆、转基因玉米、转基因棉花等。
制药工艺学--微生物发酵制药工艺 ppt课件
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4、真实的生物学过程模拟与举例
tL：延滞期； tmax:最大比速率期
ppt课件
25/207
一种芽孢杆菌的生长曲线
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Vero细胞在16％血清中生长曲线
ppt课件
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5、生长与生产关系的模型
Gaden把生长与生产分为三种： I型：生长与生产偶联型 II型：生长与生产半偶联型 III型：生长与生产非偶联型
Monod方程：
μmax
μ =μmax S/(Ks + S)
比
生
S很低，浓度与比生长 长
速率成正比。
速 率
1/2μmax
S很高，菌体以最大比
生长速率进行生长。
Ks
基质浓度
μmax：各种基质对菌体的生长效率，不同基质之间比较。
Ks：为饱和常数，菌体对基质亲和力，Ks越小，亲和力越大，利用越好。
注意：与酶反ppt课应件 动力学MM方程的区别。
2发酵制药基本工艺过程9207菌种选育种子制备发酵培养分离纯化产品菌种选育发酵工段种子制备菌种活化发酵控制实验室种子库发酵车间10207原料药包装成品检验提炼工段预处理分离提取浓缩纯化成品工段包装车间提炼车间发酵制药过程工段岗位操作与车间流程关系库存间162微生物的生长与生产的关系微生物动力学研究微生物生长动力学11207基质利用的动力学生长与生产关系的动力学模型微生物发酵过程特征1发酵动力学研究概念
围。
ppt课件
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发酵制药
已建立动力学模型的类型
发酵的反应过程与速度：
r S（底物） ─→ X（菌体） ＋ P（产物）
机制模型：根据反应机制建立，几乎没有 现象模型：经验模型，目前大多数
微生物发酵制药工艺
合子
虽然有成功报导，但多数效果不显著。
发酵制药
生产菌种的建立
（3）原生质体融合育种
概念 通过生物学、化学或物理学的方法，使两个不同 种类的体细胞融合在一起，从而产生具有两个亲 本遗传性状的新细胞.
发酵制药
操作过程
a. 原生质体制备： 用去壁酶处理将微生 物细胞壁除去，制成 原生质体。 e.高产菌株
发酵制药
生产菌种的建立
药物的筛选
琼脂扩散法——活性测定： 非致病菌为对象，筛选生物活性物质。 耐药和超敏菌种。 HPLC、LC－MS等，分析鉴定活性物质。 靶向筛选 高通量筛选 高内涵筛选
发酵制药
生产菌种的建立
2、菌种选育——自然选育（1）
定义：不经过人工诱变处理，根据菌种的自 然突变而进行的菌种筛选过程。 应用： （1）菌种的提纯复壮。（2）防止退 化，稳定生产水平。1年1次。 过程 菌 种 单孢 子 平板 单菌落 优良 分离 测活 菌株 效率低, 增产幅度小
dX r= dt
比生长速率μ：单位菌体浓度的生长速率 生长速率的标准化，菌体活力大小
dX ⎛ 1 ⎞ μ= ⎜ ⎟ dt ⎝ X ⎠
发酵制药
生长与生产的关系
菌体生物量与时间的关系是S形曲线。 分为五个阶段
减速期 dX/dt =μmax X dX/dt =μ X dX/dt = (μ - kd) X = 0 dX/dt = - kd X 延滞期 指数生长期 衰亡期 静止期
发酵前期(fermentation prophase) 菌体生长期（cell growth phase） 发酵中期(fermentation metaphase) 产物合成（生产）期(product synthesis phase) 发酵后期(fermentation anaphase) 菌体自溶期(cell autolysis phase)
发酵工程与生物制药
发酵工程与生物制药发酵工程在生物制药领域扮演着至关重要的角色。
通过利用微生物、细胞培养和生物催化等技术，发酵工程帮助我们生产出了许多重要的生物制药产品。
本文将介绍发酵工程在生物制药中的应用，并探讨其在药物生产中的重要性。
一、发酵工程在生物制药中的应用在现代生物制药过程中，发酵工程被广泛应用于药物的生产和制造。
其主要涉及三个方面：微生物发酵、细胞培养和生物催化。
1. 微生物发酵：微生物发酵是一种常见且重要的生物制药生产方式。
在该过程中，微生物（如细菌或真菌）通过在合适条件下生长和繁殖，合成所需的药物分子。
例如，青霉素的生产就是基于青霉菌的发酵过程。
通过将青霉菌培养在合适的培养基中，提供适当的营养物质和温度，使其合成青霉素。
这种微生物发酵技术不仅生产出高质量的药物，还有较低成本和高效率的优势。
2. 细胞培养：细胞培养是一种利用细胞生物学技术进行药物生产的方法。
这一过程中，细胞（如哺乳动物细胞、细菌或真核细胞）在合适的营养基中培养和繁殖，合成所需的药物分子。
细胞培养技术广泛应用于生产重组蛋白药物、抗体药物等生物制药产品。
通过调节培养条件、改进培养基配方和优化发酵过程，可以提高产品的产量和纯度，满足市场需求。
3. 生物催化：生物催化是指利用微生物、酶或细胞等生物催化剂来促进药物合成的过程。
这种方法具有选择性高、反应条件温和等优点，广泛应用于药物合成中。
生物催化可以通过提供合适的底物和酶催化剂来增加反应速率和选择性，从而生产出高效、高纯度的药物。
二、发酵工程在药物生产中的重要性发酵工程在药物生产中具有重要的作用，其重要性主要体现在以下几个方面：1. 高效性：发酵工程利用微生物或细胞培养技术，使药物的生产过程大大加快。
通过优化发酵条件和培养工艺，可以提高产量和产出速度，从而满足市场的需求。
2. 降低成本：与传统的化学合成方法相比，发酵工程具有较低的成本。
微生物和细胞培养可以在相对低成本的条件下产生药物，从而降低了生产成本。
微生物发酵制药技术基础—培养基的选择
发酵培养基选择
提供合成微生物细胞和发酵产物的基本成分 利于减少培养基原料的单耗 利于提高培养基和产物的浓度以提高生产能力 利于提高产物合成的速度，缩短发酵周期 减少副产物的形成便于分离纯化 原料低廉，质量稳定，取材容易 原料减少对通气搅拌的影响，提高氧利用率，降能耗 利于产品分离纯化，减少产生三废物质
一次升温液化法过程如下：用纯碱溶液将30％～35％淀粉乳（13 ～14°Bé）调整pH至6.2～6.4，然后加入Ca2+和α-淀粉酶，搅匀 后泵入密闭的液化锅内，加热到88～90℃，保温15～20min。液 化完毕，用碘液检查，合格后，即升温至100℃，加热使酶失活 。α-淀粉酶用量为8～10U/g淀粉。反应液中Ca2+浓度为 0.01mol/L。
0.8％，在70℃及酸性条件下搅拌后过滤。 6.过滤除杂
酸解法
评价
优点：工艺简单，水解时间短，生产效率高，设备周 转快。 缺点： •要求设备耐腐蚀、耐高温和耐压。 •副产物多，影响糖液纯度，一般DE值只有90％左右。 •对淀粉原料要求严格，不能用粗淀粉，只能用纯度较 高的精制淀粉。
DE值
DE值：dextrose equivalent value （葡萄糖当量值）
根据微生物的特点选择培养基
用于大规模培养的微生物主要有细菌、酵母菌、 霉菌和放线菌等四大类。它们对营养物质的要 求不尽相同，要依据微生物的不同特性，来考 虑培养基的组成。
液体和固体培养基的选择
• 发酵工业中大多采用液体培养基培养种子和进行发 酵，并根据微生物对氧的需求，分别作静止或通风 培养。
• 固体培养基则常用于微生物菌种的保藏、分离、菌 落特征鉴定、活细胞数测定等方面。
• 选择培养基：在培养基中加入某种化学物质，以抑制不需 要菌的生长，而促进某种需要菌的生长。
微生物发酵一种重要的制药生产方法
微生物发酵一种重要的制药生产方法微生物发酵——一种重要的制药生产方法微生物发酵是一种重要的制药生产方法，通过利用微生物的代谢活性来合成目标药物。
该方法具有高效、可控、经济的优势，已成为现代制药业中不可或缺的一环。
1. 发酵的原理及过程微生物发酵的原理是通过微生物（如细菌、真菌等）在特定条件下进行代谢活性产生目标化合物。
其过程大致可分为以下几个步骤：(1) 选材与培养：选取适宜的微生物菌株，并进行预培养和扩大培养，以获得足够的微生物种子。
(2) 发酵培养：将种子接种到发酵培养基中进行培养，提供适宜的温度、pH值、氧气、营养物质等条件，使微生物得以生长和繁殖。
(3) 代谢产物提取与纯化：待发酵过程结束后，通过提取、分离和纯化等手段，得到目标化合物。
2. 微生物发酵在制药中的应用微生物发酵在制药中应用广泛，涉及药物的生产、合成和改良等多个环节。
(1) 抗生素的制备：抗生素如青霉素、链霉素等，常采用微生物发酵的方式进行大规模生产。
(2) 重组蛋白的合成：通过基因工程技术将目标基因导入到微生物中，使其能够合成目标蛋白，如胰岛素、生长激素等。
(3) 代谢产物改良：通过调控微生物菌株的基因表达、优化培养条件等手段，提高代谢产物的产量和纯度，实现对药物性能的改良。
3. 微生物发酵优势与展望微生物发酵作为一种制药生产方法，具有以下优势：(1) 高效可控：微生物的繁殖周期相对较短，培养条件相对容易控制，能够实现高度的生产效率和产品质量控制。
(2) 经济可行：相较于化学合成方法，微生物发酵生产具有较低的成本，且可利用廉价的废弃物作为培养基，降低环境污染。
(3) 生物可持续性：微生物发酵是一种绿色生产方式，可实现可持续性发展，符合现代社会对环境保护的要求。
展望未来，微生物发酵在制药领域仍有较大的发展空间。
随着生物技术的进步和基因编辑技术的出现，微生物菌株的改良和创新将更加高效和精确。
同时，与其他生产方法的结合也将成为一个发展方向，如微生物与植物的联合制备等，将进一步拓展微生物发酵在制药领域的应用范围。
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• 此后，利用微生物生产疫苗的研究获得了蓬勃的发展。
• 1928年Fleming偶然发现了青霉素，但当时人们 认为动物试验结果不能指导人的医学实践。
• 直到l0年后，才打破了这个框框，通过动物试 验，把青霉素从细菌学家的好奇物质转变为医学 上具有活力的物质。
• 成品检验：包括性状及鉴别试验、安全试验、降压试验、热 源试验、无菌试验、酸碱度试验、效价测定、水分测定等。
• 成品包装：合格成品进行包装，为原料药。制剂由制剂车长与产物生成偶联型（coupling model），
菌体的生长与产物生成直接关联，生长期与生产期 是一致的。产物往往是初级代谢的直接产物。
• 随着细胞融合技术和基因工程的问世，为 微生物制药来源菌的获得提供了一种有效 的手段。工程菌和融合子经发酵后能生产 原来微生物所不能产生的药物或提高生产 效率。同时近年来发酵工艺及其控制方面 的研究也得到了发展，利用计算机在线控 制以及固定化细胞技术为微生物发酵制药 工业带来了新的发展空间。
• 我国微生物发酵制药工业起步较晚，建国后，在发 展原料药为主的方针指导下，于1953年5月l日在上 海第三制药厂正式投产了青霉素，1958年建设了以 生产抗生素为主的华北制药厂，投产了青霉素、链 霉素、土霉素和红霉素等品种、随着全国陆续建立 起—批微生物发酵药厂，在1957午我国开始了氨基 酸发酵的研究，其中谷氨酸的发酵于1964年获得了 成功，并投入生产。
• （2）糖类 主要有氨基糖、糖胺、核糖、环多醇和氨 基环多醇等，形成抗生素有氨基糖苷类抗 生素，如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、 潮霉素等。它们的共同前体是葡萄糖 ，合
成己酮糖，再经过转氨作用，将氨基转移 到糖分子上。环多醇和氨基环多醇是葡萄 糖酸化、环化及氨基化反应的结果，形成 氨基环醇类抗生素。
次级代谢产物生物合成的基本特征
（1）次级代谢产物种类繁多，结构特殊，含有不常见的化 合物和化学键。
（2）生长期转向生产期，形态与生理发生变化。 （3）次级代谢产物是结构相似的一组混合物，但活性差异较大。 （4）次级代谢产物的合成受多基因控制，多以基因簇形式存在。 （5）具有种属特异性，与种属分类学无关。分类学上相同的菌
• 发酵：将种子以一定的比例接入发酵罐，培养，是 生产药物的关键阶段和工序。需要通气，搅拌，维 持适宜的温度和罐压。发酵一定周期。期间，取样 分析，无菌检查，产量测定。加入消泡剂、酸碱控 制pH，补充碳源、氮源和前体，促进产量。
• 分离纯化阶段包括发酵液预处理与过滤、分离提 取、精制、成品检验、包装、出厂检验，是化学 分离工程过程。
• 组成型表达的基因工程菌的产物生成属于此类型， 蛋白质产物是细胞能量代谢的结果。乳酸、醋酸等初 级分解代谢产物的生成也属于此类型。
• II型：
菌体生长与产物生成半偶联型（semi-coupling model）。该模型介于偶联和非偶联模型之间，产 物生成与基质消耗、能量利用之间存在间接关系。 产物来自能量代谢所用的基质，在细胞生长期内， 基本无产物生成，在生长的中后期生成大量的产物 而进入产物形成期。如柠檬酸和某些氨基酸的发 酵，一部分组成型表达的蛋白质药物也属于此类型。
• 50年代还开始了核酸类物质的发酵研究，之后投入 了生产。在维生素生产方面，我国于70年代成功地 研究出“二步发酵法”生产维生素C的技术，在国际
上 处于先进水平。
微生物发酵制药的研究范围
• 微生物发酵制药是利用微生物进行药物研究、生 产和制剂的综合性应用技术科学。研究内容包括 微生物制药用菌的选育，发酵以及产品的分离和 纯化工艺等。
（2）氨基酸类药物 目前氨基酸类药物分成个别 氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类，前者主要用 于治疗某些针对性的疾病，如用精氨酸和鸟氨酸 治疗肝昏迷，解除氨毒；光氨酸用于抗过敏、肝 炎及白细胞减少症；L—谷氨酰胺用于治疗消化道 溃疡。蛋氨酸用于防治肝炎、肝坏死、脂肪肝； L—组氨酸常作为治疗消化道的辅助药物等。
（1）抗生素类 抗生素是在低微浓度下能抑制或影 响活的机体生命过程的次级代谢产物及其衍生物。 目前已发现的抗生素有抗细菌、抗肿瘤、抗真菌、 抗病毒、抗原虫、抗藻类、抗寄生虫、杀虫、除草 和抗细胞毒性等的抗生素。
• 具不完全统计，从40午代至今，已知的抗生素总 数不少于9000种，其主要来源是微生物，特别是 土壤微生物，占全部已知抗生素的70％左右．至 于有价值的抗生素，几乎全是出微生物产生。
• 具体主要讨论用于各类药物发酵的微生物来源和 改造、微生物药物的生物合成和调控机制、发酵 工艺与主要参数的确定、药物发酵过程的优化控 制、质量控制等。
• 微生物发酵药物 • 是指运用微生物学和生物化学的理论、方法和研
究成果，从微生物菌体或其发酵液中分离、纯化 得到的—些重要生理活性物质。
1.以微生物菌体为药品； 2.以微生物酶为药品； 3.以菌体的代谢产物或代谢产物的衍生物作为药品； 4.以及利用微生物酶特异性催化作用的转化获得药物等； 包括微生物菌体、蛋白质、多肽、氨基酸、抗生素、维生索、 酶与辅酶、激素及生物制品等。
• III型：
菌体生长与产物生成非偶联型（non-coupling model）。菌体生长期与产物生成期为独立的两个 阶段，先形成物质消耗和菌体生长高峰，几乎没有 或很少有产物生成，然后进入菌体生长静止期，产 物大量生成，并出现产物高峰。产物可能来自于中 间代谢途径，而不是分解代谢过程，初级代谢与产 物形成完全分开，如抗生素、生物碱、微生物毒素 的发酵。对于诱导型基因工程菌，往往在静止期， 加入诱导物，基因转录和产物表达。
• 第二次世界大战初期，随着人们对抗生素，尤其 是对青霉素重要性的认识，才大大推动了微生物 发酵制药的发展。
• 微生物发酵的药物必须借助发酵工程来完成， 发酵工程技术的开创性研究及在生产过程中成 功的应用（特别是深层发酵技术）为40年代青 霉素，为以后的微生物发酵制药乃至发酵工程 提供了新的概念和模式，成为以后微生物工业 兴旺发达的开端。这也激发了氨基酸发酵、维 生素发酵以及酶制剂生产等的研究。
胺素)等。
(5)甾体类激素 在甾体激素的生产过程中，一些特 异的转化反应需要借助微生物的作用
(6)治疗酶及酶抑制剂 药用酶主要有助消化酶类、消炎酶类，心血管疾
病治疗酶、抗肿瘤酶类以及其它酶类。 其中许多都可以用微生物发酵生产，如蛋白酶、
纤维素酶、脂肪酶、链激酶、脲激酶、天冬酰氨酶、 超氧化物歧化酶等。
实例
4.以及利用微生物酶特异性催化作用的微生 物转化获得药物等；
• 如利用青霉素酰化酶生产半合成抗生素， 用β-酪氨酸酶生产多巴，用核苷磷酸化酶催 化阿糖尿苷生成阿糖腺苷等。
微生物发酵药物的分类
• 微生物药物可以按生理功能和临床用途来分类， 还可以按产品类型来分类，但通常按其化学本质 和化学特征进行分类。
• 复方氨基酸制剂主要为重症患者提供合成 蛋白质的原料．以补充消化道摄取的不足。
(3)核苷酸类药 利用微生物发酵工艺生产的 该类药物有肌苷酸、肌苷、5－腺苷酸 (AMP)、腺三磷(ATP)、黄素腺嘌吟二核苷 酸(FAD)、辅酶A(CoA)、辅酶I(C01)等。
(4)维生素类药 日前微生物药物中利用微生物发酵 生产的品种包括：维生素C的原料2—酮基—古龙 酸、维生素A的前体b—类胡萝卜素、维生素D2的 前体麦角甾醇、维生素B2(核黄素)、维生B12(钻
实例
3.以菌体的代谢产物或代谢产物的衍生物作为药品； • 如初级代谢产物中的氨基酸、蛋白质、核酸、类脂、
糖类以及维生素等，次级代谢产物中的抗生素、生 物碱、细菌素等。
• 近年来，随着生物工程的发展，尤其是基因工程和 细胞工程技术的发展，使得发酵制药所需的微生物 菌种不仅仅局限在天然微生物的范围内，已建立起 了新型的工程菌株，以生产天然菌株所不能产生或 产量很低的生理活性物质，拓宽了微生物制药的研 究范围。
• （1）聚酮体（polyketide） 四环素类、大环内酯类、蒽环类抗生素的前体是 聚酮体，构成聚酮体的前体与脂肪酸合成的前体 相似，基本单位为乙酸、丙酸、丁酸和短链脂肪 酸，起始单位为乙酰CoA、丙酰CoA、丙二酰 CoA、丁酰CoA等，分别供给2、3、4 C单位。经 过缩合、脱羧、还原、脱水，每次延长2－3个碳 单位，形成多酮次甲基链。再还原后形成多种聚 酮体。重复脱水得到四环素和蒽环抗生素的母 核，环化后形成大环内酯结构。如果内酯环的不 饱和链较多，则形成多烯大环内酯。
种能产生不同结构的抗生素，分类学上不同的菌种能产生 相同结构的抗生素，
次级代谢产物的构建单位
• 构建单位包括聚酮体、甲羟戊酸、糖类、 不常见的氨基酸（如D－氨基酸、β－氨基 酸等）、环多醇和氨基环多醇等。
把构成次级代谢产物的基本结构单位称为 生源（biogen）。生源直接或间接来源于 次级代谢过程的中间产物或初级代谢产物。
• 工艺过程包括发酵和分离纯化两个阶段： • 发酵阶段包括生产菌的孢子制备、种子制备、发
酵培养，是生物加工工程过程。
• 孢子制备：保存的菌株，在固体培养基上，复苏， 生长产生孢子。
• 种子制备：将制备的孢子接到摇瓶或小发酵罐内， 培养，使孢子发芽繁殖。对于大型发酵，普遍采用 2次扩大培养制备种子，最后接入发酵罐。
• 发酵液的预处理与过滤：使发酵液中蛋白质和杂 质沉淀，增加过滤流速，使菌丝体从发酵液中分 离出来。如制霉菌素、灰黄霉素、曲古霉素、球 红霉素药物存在于菌丝中，要从菌体中提取。如 果存在于滤液中，澄清滤液，进一步提取。
• 提取与精制：吸附、沉淀、溶媒萃取、离子交换等从滤液 中把药物提取出来。精制是浓缩或粗制品进一步提纯并制成 产品。可重复或交叉使用四种基本方法。
实例
1.以微生物菌体为药品；
• 如帮助消化的酵母菌片和具有整肠作用的乳酸菌 制剂等，还有近年来研究日益高涨的药用真菌。 如香菇类、灵芝、金针菇等。这些微生物都可以 通过发酵培养的手段来生产出天然产品具有同等 疗效的产物。另外一些具有致病能力的微生物苗 体，经发酵培养，再减毒或灭活后，可以制成用 于自动免疫的生物制品。