结直肠癌临床实践指南

《结直肠癌临床实践指南》内科解读

2011-08-08浏览次数 586

《美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南》是基于循证医学理念的临床实践指引。每年都有新的研究结果与临床证据不断推出，从而影响了该指南的更新。今年，NCCN发布了最新版结直肠癌（CRC）指南（以下简称《指南》），即结肠癌，现就内科部分更新的相关内容进行初步解读。

解读1：可切除结肠癌的辅助治疗选择

化疗近5年来，可切除结肠癌辅助化疗领域的发展进入缓慢期，但针对其标准方案的探索继续受到关注与期待。对于辅助化疗方案的选择，新版《指南》基于现有证据（表1）规定：FOLFOX方案[奥沙利铂+5氟尿嘧啶（5-FU）+亚叶酸钙（LV）]为首选标准治疗方案，列为1类证据；5-FU推注+LV+奥沙利铂（FLOX方案）列为1类证据；卡培他滨与奥沙利铂联合（CapeOX方案）列为2A类推荐；对不能使用奥沙利铂的患者，可选用单药卡培他滨或5-FU+LV。

指南仍不推荐将贝伐珠单抗（Bev）、西妥昔单抗、帕尼单抗与伊立替康用于除临床试验外的非转移性结肠癌辅助治疗。

靶向治疗探索Bev、西妥昔单抗在晚期肠癌辅助化疗中作用的大型Ⅲ期临床研究已开展，包括NSABP C-08、AVANT和N0147试验，但结果均不支持将靶向药物用于Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者的术后辅助治疗（表2）。

解读2：结直肠癌治疗药物的个体化选择

CRC的靶向治疗研究方兴未艾，生物标志物受到日益关注。随着新证据的出现，2011

年《指南》对于生物标志物的检测及其对治疗选择的影响作出了相应的新建议。

KRAS突变大量文献表明，KRAS基因突变预示着西妥昔单抗及帕尼单抗治疗无效。目前，不建议对KRAS第12或13密码子突变的转移性CRC应用表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂。最近，德鲁克（de Roock）的研究显示KRAS 13密码子突变也许不能绝对预测患者对治疗无效；使用抗EGFR制剂治疗这类患者仍属研究范畴，不推荐用于常规临床实践。

BRAF突变专家组推荐，患者在确诊为Ⅳ期KRAS野生型CRC同时，应行BRAF基因型测定（原发瘤或转移瘤），约5%~9%的肿瘤会出现BRAF基因特异性突变（V600E）。

De Roock等的回顾性分析显示，在化疗耐药CRC患者中，原发肿瘤BRAF突变者治疗客观有效率显著低于野生型患者（8.3%对38.0%）。对CRYSTAL及OPUS两项研究作回顾性分析发现，KRAS与BRAF均为野生型患者的疗效最好；亚组分析提示，无论采用何种治疗，BRAF V600E突变者的预后均很差，尽管如此，若在FOLFOX或FOLFIRI一线治疗中联合抗EGFR制剂，仍可能给其带来一些生存益处。最近公布的PETACC-3试验显示，对于低度微卫星不稳定性（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）的Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者，BRAF突变是总生存（OS）的预后预测因子。

鉴于上述研究结果，新版指南提出新共识：在一线治疗中，具有BRAF V600E突变者的预后似乎更差；回顾性亚组分析提示，无论V600E突变状态如何，有效化疗联合抗EGFR单抗一线治疗，仍可给患者带来潜在益处；对于一线治疗后进展者，若伴有BRAF V600E突变则预后似乎更差，目前有限的资料提示，对于此类患者，抗EGFR单抗治疗无效。

错配修复缺陷关于错配修复（MMR）缺陷预测化疗疗效的研究仍是关注热点。2008年，萨金特（Sargent）的荟萃分析显示，Ⅱ期MSI-L 或 MSS 患者在5-FU辅助化疗后预后改

善，然而，Ⅱ期高度微卫星不稳定性（MSI-H）患者却不能从中显著获益，与行单纯手术相比，5年生存率反而更低。2009年一项针对PETACC-3试验数据的回顾性研究显示，MSI、MMR对预后的预测价值远大于对5-FU辅助化疗疗效的预测价值， MSI-H与Ⅱ期结肠癌的良好预后显著相关。

总之，有关MMR状态的疗效预测价值仍存在很大争议。在2011版《指南》中，专家组强烈建议在所有50岁以下结肠癌患者中开展MMR蛋白检测，因为该群体患遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）的可能性增加；若考虑以氟尿嘧啶类单药辅助化疗Ⅱ期结肠癌，则应考虑行MMR检测，具有MSI-H的Ⅱ期患者可能预后较好，不能从5-FU辅助化疗中获益。

解读3：早期直肠癌的综合治疗

早期直肠癌治疗既要考虑手术能达到的根治程度，又要考虑治疗带来的所谓的功能性结果，包括保留正常排便功能和（或）肛门节制功能及泌尿生殖功能的可能性。

目前，对于高危Ⅱ期（淋巴结阴性，肿瘤穿透肠壁肌层）与Ⅲ期直肠癌患者，推荐进行包括手术、放疗与化疗的序贯多学科综合治疗。

在2011版《指南》中，对于术前临床分期为T3N0M0或任何T、N1~2M0期的患者，术前5-FU持续灌注和（或）放疗（RT）仍是推荐方案（对淋巴结阳性者为1级证据）。而对于病理分期为pT3N0M0或T1~3N1~2期的术后患者，专家组新增推荐“三明治式”辅助治疗方案，即“持续5-FU/RT或5-FU（推注）+LV/RT或卡培他滨/RT，然后再以5-FU±LV或FOLFOX 或卡培他滨±奥沙利铂治疗”；新增卡培他滨+奥沙利铂为辅助化疗方案；卡培他滨/RT从2B类推荐变为2A推荐；5-FU±LV从1类推荐变为2A类推荐。

术前同步放化疗的优点包括局部放疗增敏、根除微小转移灶、增加病理完全缓解率与保肛率等。很多临床试验评价了放化疗辅助手术治疗直肠癌的效果。一项研究显示，在

T3~4NXM0期直肠癌患者中，术前单纯放疗组与5-FU+LV同步放化疗组的OS与保肛率无差异，但术前同步放化疗组病理完全缓解（pCR）率显著较高（11.4%对3.6%）、局部复发率显著较低（8.1%对16.5%），3、4级毒副反应更常见（14.6%对2.7%，P＜0.05）。

很多临床试验探讨了直肠癌放疗同步联合的化疗方案。INT0114试验显示，对于中低位Ⅱ、Ⅲ期直肠癌根治术后患者，5-FU+放疗、5-FU+LV+放疗、5-FU+左旋咪唑+放疗、5-FU+LV+左旋咪唑+放疗的局部控制率、患者OS与无病生存（DFS）无差异，但含LV的方案胃肠道毒性更高。GI INT 0144 Ⅲ期临床试验显示，对于直肠癌根治术后辅助同步放化疗，无论是静脉持续灌注5-FU或5-FU推注+LV治疗，患者的OS、RFS均无显著差异，但5-FU推注血液学毒性更大。

FOLFOX或卡培他滨用于直肠癌辅助化疗的多数证据都来自结肠癌已知数据的外推，直肠癌相关临床试验仍在进行中。

ECOG E3201 Ⅲ期临床试验探索了Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术前或术后放化疗后，在5-FU+LV基础上加用奥沙利铂（FOLFOX）或伊立替康（FOLFIRI）辅助化疗的疗效，早期报告显示FOLFOX 是安全的，但其用于直肠癌辅助治疗的疗程长短仍未知。

小结

NCCN临床实践指南以其严谨、权威的结论与及时更新的共识而成为肿瘤临床诊治的重要参考。与2010版比较，2011版《指南》在总体诊疗原则上未出现大的变动，尚无突出的治疗方案推荐，但细化了病理学指南，进一步深入探讨了生物标志物在CRC疗效与预后预测作用中的价值。随着新的循证医学证据推出，新版《指南》将进一步推进结直肠治疗的规范化治疗与个体化治疗的进程。