大肠癌个体化治疗PPT课件
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• • 3R/3R的mRNA表达是2R/3R的2．1倍。 28％－56％的3R等位基因上存在G＞C的单核苷酸多态，2R/3G、3C/3G、 3G/3G) mRNA高表达，2R/2R、2R/3C 、 3C/3C mRNA低表达。
江苏省肿瘤医院内科
TS基因多态种族差异
江苏省肿瘤医院内科
Association between genotypes and response to chemotherapy in the 80 patients
•
我国大肠癌发病率在80年代初远低于美国，约相差3倍以上。但近年来我国大肠癌
发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、
农村为第五位，均较20年前增高。 • 2006－2008年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数：
外科：1113例；内科：1216例；放疗科：285例
• 近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提 高。 • • 大约33%的病人会出现复发，近半数病人死于转移。 化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。
Bevacizumab
Cetuximab S－ 1 Capecitabine Uracil/tegafur Raltitrexed 羟基喜树碱
Avastin®
Erbitux® Xeloda® UFT HCPT
江苏省肿瘤医院内科
概
述
• 化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异， 因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。 • 遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素。 • 药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的 遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效 工具。
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因 多态与5－FU疗效关系
• MTHFR基因最常见的是C677T和A1298C多态。 • 前者在677位点发生C－T改变，使酶活性显著降低，后者在1298位 点发生A－C改变，也影响酶的活性， • 多态使体内5，10-MTHF水平升高，增强5-FU的抗瘤作用。 • 结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现MTHFR基因C677T的多 态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生 长和对化疗的敏感性。 • 因此研究MTHFR基因的多态性对预测癌细胞对5-FU的敏感性可能具 有较高的临床价值。
• • • 与5－FU化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5’区和3’UTR区。 TS基因起动子5’区的28bp序列重复多态(TS2R 和TS3R) 将影响基因的表达。 2R表现为TS基因低表达，3R表现为TS基因高表达。3’区－6bp表现出细胞内TS 基因低表达。
Fra Baidu bibliotek
• 3R/3R的mRNA表达是2R/2R的3．6倍。
大肠癌个体化治疗 实践与探讨
Department of Medical Oncology, Jiangsu Province Institute of Cancer Research
概
•
述
大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国 大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。
江苏省肿瘤医院内科
氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态 与大肠癌化疗疗效的关系
5 －氟尿嘧啶是治疗大肠癌最有效、最常
用的化疗药物之一。与其它药物组成了多种有
效的化疗方案。 LF、FOLFOX、FOLFRI方案
江苏省肿瘤医院内科
5－氟尿嘧啶代谢途径
• 5,10-CH2-THF: 5,10-亚甲基四氢叶酸 • 5-CH3-THF: 5-甲基四氢叶酸 • 5-FU: 5-氟尿嘧啶 • DHF: 二氢叶酸; • DHFR:二氢叶酸还原酶 • DHFU: 二氢氟尿嘧啶 • DPYD: 二氢嘧啶脱氢酶 • dTMP: 脱氧胸苷5`-单磷酸盐 • dUMP: 脱氧尿苷5`-单磷酸盐
• FdUMP: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷5`-单磷酸盐 • FdUrd: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷 • MS:蛋氨酸合酶 • MTHFR: 亚甲基四氢叶酸还原酶 • THF: 四氢叶酸 • TK: 胸腺嘧啶脱氧核苷激酶 • TP: 胸腺啶磷酸化酶 • TYMS(TS): 胸苷酸合成酶 江苏省肿瘤医院内科
胸苷酸合成酶（TS）基因多态与5－FU疗效 关系
江苏省肿瘤医院内科
概 述
已经批准用于大肠癌治疗的药物
agent Commercial name
5-fluorouracil
Folinic acid Irinotecan Oxaliplatin
5-fluorouracil
Leucovorin Campto® or Camptosar® Eloxatin®
Liver-only metastatic colorectal cancer patients and thymidylate synthase polymorphisms for predicting response to 5-fluorouracil-based chemotherapy 。 江苏省肿瘤医院内科 Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):716-21.
14 (40) 10 (30)
6 (13)
24 (52) 16 (35) 0.19
TS 5'-UTR b
2R/2R, 2R/3C, 3C/3C 2R/3G, 3C/3G, 3G/3G TS 3'-UTR -6/-6 -6/+6 +6/+6 30 (38) 40 (50) 10 (12) 11 (32) 20 (59) 3 (9) 19 (41) 20 (44) 7 (15) 0.37 48 (60) 32 (40) 26 (76) 8 (24) 22 (48) 24 (52) 0.011§
No. of patients (%) Genotypes TS 5'-UTR No. of patients (%) Respondersa (N=34) Non-respondersa (N=46) P-value
2R/2R
2R/3R 3R/3R
16 (20)
38 (47) 26 (33)
10 (30)
江苏省肿瘤医院内科
TS基因多态种族差异
江苏省肿瘤医院内科
Association between genotypes and response to chemotherapy in the 80 patients
•
我国大肠癌发病率在80年代初远低于美国，约相差3倍以上。但近年来我国大肠癌
发病率增长幅度呈持续上升趋势，大城市的发病率已达恶性肿瘤发病的第三位、
农村为第五位，均较20年前增高。 • 2006－2008年，江苏省肿瘤医院收住大肠癌新病例数：
外科：1113例；内科：1216例；放疗科：285例
• 近半个世纪来，尽管外科手术学有了很大进步，但大肠癌的生存率仍没有较大提 高。 • • 大约33%的病人会出现复发，近半数病人死于转移。 化疗已成为大肠癌综合治疗的一个重要组成部分。
Bevacizumab
Cetuximab S－ 1 Capecitabine Uracil/tegafur Raltitrexed 羟基喜树碱
Avastin®
Erbitux® Xeloda® UFT HCPT
江苏省肿瘤医院内科
概
述
• 化疗药物在毒性和抗瘤作用方面表现出明显的个体差异， 因此对具体的个体而言，就很难选择出最佳的治疗方案。 • 遗传变异是影响治疗疗效和毒性的一个重要因素。 • 药物代谢酶、膜运转蛋白、治疗靶点相关基因编码发生的 遗传改变是鉴别药物异常药代学或药效学高危病人的有效 工具。
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因 多态与5－FU疗效关系
• MTHFR基因最常见的是C677T和A1298C多态。 • 前者在677位点发生C－T改变，使酶活性显著降低，后者在1298位 点发生A－C改变，也影响酶的活性， • 多态使体内5，10-MTHF水平升高，增强5-FU的抗瘤作用。 • 结肠癌和乳腺癌细胞株的实验室研究中发现MTHFR基因C677T的多 态性将影响叶酸的浓度和在细胞内的分布，同时改变癌细胞的生 长和对化疗的敏感性。 • 因此研究MTHFR基因的多态性对预测癌细胞对5-FU的敏感性可能具 有较高的临床价值。
• • • 与5－FU化疗疗效相关的基因多态存在于TS基因的5’区和3’UTR区。 TS基因起动子5’区的28bp序列重复多态(TS2R 和TS3R) 将影响基因的表达。 2R表现为TS基因低表达，3R表现为TS基因高表达。3’区－6bp表现出细胞内TS 基因低表达。
Fra Baidu bibliotek
• 3R/3R的mRNA表达是2R/2R的3．6倍。
大肠癌个体化治疗 实践与探讨
Department of Medical Oncology, Jiangsu Province Institute of Cancer Research
概
•
述
大肠癌是常见恶性肿瘤之一，在世界范围内西方发达国家为明显高发地区，美国 大肠癌发病率至今仍居其肿瘤发病的第三位。
江苏省肿瘤医院内科
氟尿嘧啶相关代谢酶基因多态 与大肠癌化疗疗效的关系
5 －氟尿嘧啶是治疗大肠癌最有效、最常
用的化疗药物之一。与其它药物组成了多种有
效的化疗方案。 LF、FOLFOX、FOLFRI方案
江苏省肿瘤医院内科
5－氟尿嘧啶代谢途径
• 5,10-CH2-THF: 5,10-亚甲基四氢叶酸 • 5-CH3-THF: 5-甲基四氢叶酸 • 5-FU: 5-氟尿嘧啶 • DHF: 二氢叶酸; • DHFR:二氢叶酸还原酶 • DHFU: 二氢氟尿嘧啶 • DPYD: 二氢嘧啶脱氢酶 • dTMP: 脱氧胸苷5`-单磷酸盐 • dUMP: 脱氧尿苷5`-单磷酸盐
• FdUMP: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷5`-单磷酸盐 • FdUrd: 5-氟尿嘧啶脱氧核苷 • MS:蛋氨酸合酶 • MTHFR: 亚甲基四氢叶酸还原酶 • THF: 四氢叶酸 • TK: 胸腺嘧啶脱氧核苷激酶 • TP: 胸腺啶磷酸化酶 • TYMS(TS): 胸苷酸合成酶 江苏省肿瘤医院内科
胸苷酸合成酶（TS）基因多态与5－FU疗效 关系
江苏省肿瘤医院内科
概 述
已经批准用于大肠癌治疗的药物
agent Commercial name
5-fluorouracil
Folinic acid Irinotecan Oxaliplatin
5-fluorouracil
Leucovorin Campto® or Camptosar® Eloxatin®
Liver-only metastatic colorectal cancer patients and thymidylate synthase polymorphisms for predicting response to 5-fluorouracil-based chemotherapy 。 江苏省肿瘤医院内科 Br J Cancer. 2008 Sep 2;99(5):716-21.
14 (40) 10 (30)
6 (13)
24 (52) 16 (35) 0.19
TS 5'-UTR b
2R/2R, 2R/3C, 3C/3C 2R/3G, 3C/3G, 3G/3G TS 3'-UTR -6/-6 -6/+6 +6/+6 30 (38) 40 (50) 10 (12) 11 (32) 20 (59) 3 (9) 19 (41) 20 (44) 7 (15) 0.37 48 (60) 32 (40) 26 (76) 8 (24) 22 (48) 24 (52) 0.011§
No. of patients (%) Genotypes TS 5'-UTR No. of patients (%) Respondersa (N=34) Non-respondersa (N=46) P-value
2R/2R
2R/3R 3R/3R
16 (20)
38 (47) 26 (33)
10 (30)