从病例入手详解----多系统萎缩(MSA)

国外流行病学调查显示50 岁以上人群中MSA 的年发病率约为 3/10 万，中国尚无完整的流行病学资料。
多系统萎缩
本综合征累及多系统，包括纹状体黑质系及橄榄脑桥小脑系， 脊髓自主神经中枢乃至脊髓前角、侧索及周围神经。临床上表现 为帕金森综合征，小脑、自主神经、锥体束等功能障碍的不同组 合，故临床上可归纳为3个综合征：主要表现为锥体外系统功能障 碍的纹状体黑质变性（SND）,主要表现为自主神经功能障碍的ShyDrager综合征（SDS）和主要表现为共济失调的散发性橄榄脑桥小 脑萎缩（OPCA）。
MSA-C 患者脑干「十字征」。引自：Neurology. 2005 Jan 11;64(1):128.

Takao 等观察了一例诊断为 MSA-C 的 43 岁男性患者，其 T2WI 上可见脑桥「十 字征」（下图 A），同层面的组织学切片（下图 B）显示脑桥基底部神经元及髓鞘纤 维丢失，Holzer 染色提示胶质增生，主要位于：①网状结构中部（箭）；②内侧丘 系和锥体束间的脑桥小脑纤维（箭头）；③十字结构区的脑桥小脑纤维（虚线箭）。
病因及发病机制（一）
MSA 患者很少有家族史，全基因组单核昔酸多态性关联分 析显示， a-突触核蛋白基因(SNCA)rs11931074 rs3857059 和rs3822086 位点多态性可增加MSA 患病风险。其他候选基 因包括： tau 蛋白基因(MAPT) 、Parkin 基因等。环境因素的 作用尚不十分明确，有研究提示职业、生活习惯（如有机溶剂、 塑料单体和添加剂暴露、重金属接触、从事农业工作）可能增 加MSA 发病风险，但这些危险因素尚未完全证实。
诊断和鉴别诊断
临床诊断标准 临床特征：（1）自主神经功能衰竭和（或）排尿功能障碍；（2）帕金 森综合征；（3）小脑性共济失调；（4）皮层脊髓功能障碍。
根据成年期缓慢起病、无家族史、临床表现为逐渐进展的自主神经功 能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调等症状及体征，应考虑本病。 临床诊断可参照2008 年修订的Gilman诊断标准。 诊断标准：（1）可能MSA：第1个临床特征加上其他2个特征；（2）很 可能MSA：第1个临床特征加上对多巴胺反应不佳的帕金森综合征或小脑 共济失调；（3）确定诊断MSA：神经病理检查证实。
目前，MSA 主要分为两种临床亚型，其中以帕金森综合征为突
出表现的临床亚型称为MSA-P 型，以小脑性共济失调为突出表现 者称为MSA-C 型。
病因及发病机制（一）
MSA的病因不明。目前涉及的有脂质过氧化损伤、酶代谢异常、慢病毒感染、神 经元淍亡、少突胶质细胞胞质内包涵体等。 目前，认为MSA 的发病机制可能有两条途径：
头颅CT和MRI：可见脑干、小脑萎缩，环池及第四脑室扩大； MRI有相对特征的表现： T1像壳核、小脑、脑干萎缩，呈稍低信号； T2像壳核、小脑、脑干萎缩，呈稍高信号；
脑桥十字征：是在T2WI上脑桥十字形异常高信号影，其出现机制可能与脑桥核
及脑桥横行纤维变性，胶质增生致含水量增加，而由齿状核发出构成小脑上脚的 纤维和锥体束未损害有关。不具有特征性。
既往史：发现乙型病毒性肝炎10年余,未治疗,无结核、疟疾等传染史，否认 高血压、心脏病、糖尿病、脑血管病等慢性病史,否认手术、外伤史,否认输 血、献血史,否认食物及药物过敏史,预防接种随当地社会进行。 个人史:生于原籍,久居当地,农民,小学学历,无疫区疫水接触史,无特殊化学、 放射性和有毒物质接触史,吸烟30年余平均每日10支,戒烟7年,饮酒40年余, 平均每日1斤白酒戒酒半年,无冶游史 婚育史:28岁结婚,配偶体健，夫麦关系和睦，育有1子、1女,均体健。 家族史:父母已故,死因不详，有2哥1姐弟1妹,均体健，否认特殊家族性遗传 疾史
多系统萎缩
多系统萎缩（MSA）是于1969年首次命名的一组成年期发病、 散发性的进行性神经系统多系统变性疾病，临床表现为不同程度 的自主神经功能障碍、对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合 征、小脑性共济失调和锥体束征等症状。
由于在起病时累及这三个系统的先后不同，所以造成的临床表 现各不相同。但随着疾病的发展，最终出现这三个系统全部损害 的病理和临床表现。
脑桥「十字征」对应病理改变，引自：Intern Med. 2007;46(22):1883.
Horimoto 等动态观察了 42 例 MSA 患者的临床表现，并每年做 1 次头颅 MRI，连续 8 年， 把「十字征」的演变过程分为 6 期（下图）：
0 期为正常； I 期为脑桥开始出现垂 直的高信号影； II 期为出现清晰的垂直 高信号影； III 期为继垂直线后开 始出现水平高信号影； IV 期为清晰的垂直线 和水平线同时出现； V 期为水平线前方的脑 桥腹侧出现高信号， 或脑桥基底部萎缩引起 的腹侧脑桥体积缩小， 并发现水平线总是无一 例外的继垂直线后出现。
PDWI 及 T2*WI 检查。
2 个 SCA34 日本家系患病成员的 影像学研究。
家系 A 中 3 位患病成 员和家系 ，B 中 1 位 患病成员的 MRI 表现。 矢状位 T1WI[A，E， B，F，D，H] 可见明 显的脑桥 [白箭头] 和 小脑萎缩 [蓝箭头]，矢 状位 FLAIR[C，G] 同 样可见明显的脑桥 [白 箭头] 和小脑萎缩 [蓝 箭头]；横断面 T2WI[I， M，K，L] 可见「十字 征」[蓝箭头]；横断面 T2WI[J] 可见脑桥中线 线样高信号 [蓝箭头]； FLAIR[N] 上可见小脑 中脚高信号 [蓝箭头]
我院2017.1-2019.1共有101例，诊断为多系统萎缩
61.55±9.5岁
患者，男，63岁，主诉“间断头晕、 四肢乏力6月余，加重1月”查体：高 级神经功能正常。一字步不稳，共济 不稳。 检验：未见明显异常 检查：残余尿量156ml
患者，男，75岁，主诉“不能行 走伴大小便障碍1月余”查体： 神志清，精神差。一字步不稳， 共济失调。检验：中度贫血，检 查：残余尿量205ml
查体
体格检查：神志清，精神差，左侧共济失调。左侧肌力4级，肌 张力可。MMSE：23分 MoCA：19分。闭目难立阴性。余无特殊。 三维血压阳性。 辅助检查：生化检查：无明显异常。脑脊液压力、检验正常。
2019.3
2019.3
临床诊断：多系统萎缩（MSA）
治疗经过：入院后完善相关检查，病史及影像（小脑、脑桥萎缩， 典型脑桥"+"字症），直立性低血压，诊断明确，给与营养神经 （鼠神经生长因子等），改善循环等药物对症治疗，患者症状明 显好转。
2012 年， Kasahara 等发现， 3T MRI 上质子密 度加权像（PDWI） 较 T2WI 能更加 清晰的显示「十 字征」。
2015 年， Deguchi 等的研 究表明，梯度回 波序列（T2*WI） 比 T2WI 在发现 MSA「十字征」 上更为敏感。因 此，临床上怀疑
MSA 而普通 MRI 正常的患者，必 要时可进一步行
血液生化检查 血浆去甲肾上腺素含量测定、24h尿儿茶酚胺含量测
定均明显降低。
实验室检查
EMG：肛门和尿道括约肌肌电图异常率为82%-93%，可出现纤颤电位。肛门括 约肌肌电图往往出现失神经改变，此项检查正常有助于排除MSA 。
脑电图检查 背景多为慢波节律。 神经心理检查 轻度认知功能障碍、抑郁和焦虑因子分增高。 影像学检查
实验室检查
直立实验 分别测量平卧位和直立位的血压和心率，站立3 分钟内血
压较平卧时下降≥30/15mmHg, 且心率无明显变化者为阳性（体 位性低血压） 。
膀胱功能评价 有助于早期发现神经源性膀胱功能障碍。尿动力学：
早期出现异常：实验可发现逼尿肌反射兴奋性升高，尿道括约肌功 能减退，疾病后期出现残余尿增加。膀胱B超有助于膀胱排空障碍 的诊断。
「十字征」的演变过程，引自：J Neurol. 2002 Jul;249(7):847-54.
「十字征」的出现与脑桥小脑萎缩程度密切相关， 「十字征」越后期对应的脑桥面积越小。
女性，72 岁，诊断为 MSA-C。a，c 为最初的 MRI；b， d 为 1 年后复查的 MRI。a-b：T2-WI；c-d：T2*WI。 T2*WI 相比 T2WI 在不同时期能更清晰的显示「十字征」
一是原发性少突胶质细胞病变假说，即先出现以a-突触核蛋白(a-synuclein)
阳性包涵体为特征的少突胶质细胞变性，导致神经元髓鞘变性脱失，激活小胶质 细胞，诱发氧化应激，进而导致神经元变性死亡；
二是神经元本身a-突触核蛋白异常聚集，造成神经元变性死亡。a-突触共核
蛋白异常聚集的原因尚未明确，可能与遗传易感性和环境因素有关。 病因学研究目前已从细胞和分子水平探讨，期望有所突破。
特点为：
（1）隐性起病，缓慢进展，逐渐加重；
（2）由单一系统向多系统发展，各组症状可先后出现， 由互相重叠和组合。SND和OPCA较易演变为MSA。
（3）临床表现与病理学所见相分离。病理所见病变累 及范围往往较临床所见为广，这种分离现象除复杂的代 偿机制外，还可能与临床检查粗疏或临床表现滞后于病 理损害有关。
病因及发病机制（二）
临床表现
MSA发病年龄，50 ~60 岁多见，平均发病年龄为54.2 岁(31 ~ 78 岁），男性发病率稍高，缓慢起病，逐渐进展。其中90％在 40～64岁，明显早于特发性帕金森病，病程3～9年。
临床有三大主征，即小脑症状、锥体外系症状、自主神经症状。 其中89％出现帕金森综合征；78％出现自主神经功能衰竭；50％ 出现小脑性共济失调。最常见的组合为帕金森综合征并自主神经 功能衰竭或小脑性共济失调并自主神经功能衰竭。此外，相当部 分可有锥体束征、脑干损害（眼外肌瘫痪）、认知功能障碍等。
病因及发病机制（二）
MSA 的病理学标志是在神经胶质细胞胞质内发现嗜酸性包
涵体。其核心成分为a-突触核蛋白(a-synuclein)
其他特征性病理学：神经元丢失和胶质细胞增生。