药物毒性的评价

药物毒性的评价

在美国,食品和药品管理局(FDA)管理药物的研制.动物研究所得的药理学和毒理学资料(临床前)作为研制中新药(IND)申请的一部分提交FDA.如果这些资料证明该药充分安全的和有效的,人体(临床)研究将分三期进行；从人体研究所获得的资料作为新药申请(NDA)的一部分提交FDA.虽然FDA要在6个月以内对NDA作出答复,但实际上批准新药申请(NDA)常需2~3年时间.药物开发的总时间即从提出IND到最终批准NDA平均为8~9年.

动物研究

在进行人体研究之前,必须按照FDA制定的法规(良好实验室规范GLP)对药物的动物研究所得的药代动力学,药效动力学和毒理学性质进行评定并形成文件.有两项主要设想要作出：化合物在适宜的实验动物试验中得到的作用可用于人类；为发现可能在人体出现的毒性,对实验动物使用大剂量是一个必需的及有效的方法.由于试验中所用的动物数相对较少,而要检出发生率低的毒性反应,高剂量是必需的.

药物的安全性是通过在几种动物身上进行急性,亚急性和慢性毒性试验来确定的.

急性毒性试验

最初的急性毒性试验是测定致死量(LD50或LD90,分别指实验动物死亡50%或90%所需的药物剂量),中毒症状和症状出现的时间.通常,至少使用三种动物(其中一种为非啮齿类),而且急性毒性常需采用一种以上用药途径来确定.近年来,测定致死量所用动物数已减少,但也相应地降低其精确性.现已认识到全面评估药物对人体的毒性时这种高精确性并非必要,因为仅测定LD50或LD90这一项指标对人没有多少预估价值.除非与除死亡之外的毒性测量的长期试验资料结合起来才有意义.

亚慢性毒性试验

亚慢性毒性试验至少要在两种动物身上进行,通常每天给予试验药物持续给药时间可长达90天.在每种动物至少应用三个剂量水平,从预期的治疗剂量直到足以引起毒性的高剂量.所使用的给药途径最好与人体试验的途径一致.体格检查及化验检查应在整个观察期内进行.在试验结束时要将动物处死,并作病理检查以确定受累的器官.

慢性毒性试验

慢性毒性试验至少在两种动物身上进行,其中一种为非啮齿类动物.这种试验通常要长达实验动物一生的时间(即啮齿类2年,非啮齿类2年以上).试验的长短还取决于该药打算在人体应用的时间.要使用三个剂量水平：非毒性的低剂量水平,高于预期治疗量的剂量,及足以产生中毒反应的剂量.而且在整个用药期间,每隔一段时间要进行体格检查和化验检查.一些动物可以定期处死,作大体观察和组织学检查.根据这些试验结果,研究者可以确定药物影响哪些器官,以及该药是否具有潜在的致癌作用.

此外,要在大鼠和家兔身上进行广泛的生殖试验以测定在生殖周期中的变化以及有否致畸作用.这些试验和慢性毒性试验可以和人体的初期试验同时进行,特别是该药只打算在人体作短期使用时.

体外研究

近来,人们对应用体外毒性试验越来越感兴趣,这种试验比动物试验更快捷,具有高的价格-效应比.体外研究的

重点是在致突变方面,所采用最广泛的试验方法就是Ames生物检定法.某种化合物若是显示为一种细菌的致突变原就有可能是哺乳动物的致癌物.体外毒性试验并不是要取代动物试验,仅作为在规章制订过程中提供支持的信息.体外毒性试验正被制药公司采用于对那些需要进一步体内试验和药物学开发的特殊化合物.而且,体外研究在药物发展中的作用已有所扩展,体外研究用于预测药物在人体内的代谢途径,这种代谢途径可能不同于实验动物.应用能表达主要人体药物代谢酶的细胞株作体外研究可以有助于预期在人体内产生的新的代谢物,该代谢物在动物试验中可能检不出来.可以提交体外试验资料作为传统的吸收,分布,代谢和排泄研究的一个补充.

人体研究

在FDA批准上市之前新药的人体研究必须分三期进行(新药批准后所进行的药物一般应用研究和售后调研可看作为第4期).人体研究是必需的,因为据估计≥50%的最常见的不良反应(如抑郁,灼心感,头痛,耳鸣)不能在动物研究中辨认出来.由于有毒药物的效应以及由于无效药物引起的日益增加的严重症状在所有人体研究中都是危险的.因此,研究参加者的权利需要有安全保护措施,如主管机关审查委员会的同意的报告以保护受试者的权益.

第一期

第一期研究,一种新药首次应用于人,通常在少数人(20~80名)年龄为18~45岁的男性健康受试者身上进行.研究的目的是要确认在人体刚出现毒性时的剂量水平,因而是要测定一个安全的可耐受的剂量.因为这些研究的目的指标是毒性,因此有关的同意的报告是必要条件,而且参加者必须受到具有急救措施的医务人员的密切监护.第一期试验能够进行前,先要制订一个有关临床研究的状况及人员的计划书,该计划书要得到IRB的批准再送交FDA,经FDA批准计划书,并发布试验性新药免税许可,这样才能进入第一期试验.

试验开始时,每位受试者接受一次药物剂量,并对药物不良反应进行密切监护,如果没有人发生不良反应,药物剂量逐渐增加,直到事先确定的剂量,或达到一定的血清药物水平,或出现毒性时则中止试验.药物的吸收,代谢和排泄也可以测定.

第二期

第二期研究在安全性已取得满意的初步证据之后即可开始.这一期是在监督之下对80~100名病人给药,该药是用于治疗或预防预期的疾患或症状的.最好是病人除了预期的疾患之外不应有其他的健康问题.第二期研究通常是以新药与用于预期疾患的典型药(如具有的话)相比较,并以随机化方式的试验.通常这也是对人体长期用药效应的首次观察.第二期研究的目的是要确定新药的最佳剂量-效应范围,并证实新药对预期疾患的效能.也应当对参加者进行不良反应监测.因为受试者样本较大,以前未出现的不良反应此期可以出现.第二期是最关键的,因为从该期所得的资料要作出是否在更大人群中进行更广泛的研究.

第三期

在第一,第二期研究中,药物的安全性和效能已经取得适当的证据.之后即可进入第三期研究,该期一直持续到新药投放市场供普遍应用时为止.该期研究有许多临床医生参与,他们可以对数百名至数千名病人进行监护.第三期研究的目的是要核实受试药物的效能,以及检测出在第一,二期可能没有发生过的效应.其结果是为主办试验者和FDA能够作出该药物使用的安全性和有效性的决定.

关于怎样才是安全和有效,尚无明确的规定,必须要根据正在用药治疗的情况和变换治疗的情况才能作出判断.当充分的资料已经收集并证明可以继续使用这药时,就可提交新药申请书.从最早的以药理学为基础筛选出药物到