NSCLC免疫治疗
治疗非小细胞肺癌的方案
摘要：非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌的80%以上。
由于NSCLC的发病率和死亡率较高，早期诊断和有效治疗至关重要。
本文将详细介绍治疗NSCLC的方案，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。
一、术前评估1. 临床评估：详细询问病史，进行体格检查，评估患者的一般状况、肿瘤分期和远处转移情况。
2. 影像学检查：包括胸部CT、PET-CT、骨扫描等，以确定肿瘤大小、位置、侵犯范围和远处转移情况。
3. 生化检查：包括血清肿瘤标志物（如CEA、NSE）、肝肾功能、电解质、凝血功能等。
4. 组织病理学检查：通过支气管镜、胸腔镜或手术切除肿瘤组织，进行病理学诊断。
二、治疗方案1. 手术治疗（1）早期NSCLC：对于早期NSCLC，手术切除是首选治疗方法。
手术方式包括肺叶切除、肺段切除或楔形切除等。
（2）局部晚期NSCLC：对于局部晚期NSCLC，手术切除可能难以完全切除肿瘤，可考虑新辅助化疗或放疗后手术。
2. 放疗治疗（1）根治性放疗：适用于不能手术切除的局部晚期NSCLC，放疗可减轻症状、提高生活质量。
（2）辅助放疗：适用于手术切除后肿瘤残留或远处转移的患者，放疗可降低复发风险。
3. 化疗治疗（1）新辅助化疗：适用于局部晚期NSCLC，化疗可缩小肿瘤，提高手术切除率。
（2）辅助化疗：适用于手术切除后肿瘤残留或远处转移的患者，化疗可降低复发风险。
（3）解救化疗：适用于化疗耐药或复发患者，化疗可延长生存期。
4. 靶向治疗（1）表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：适用于EGFR基因突变的NSCLC患者，如吉非替尼、厄洛替尼等。
（2）间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂：适用于ALK基因融合的NSCLC患者，如克唑替尼、阿来替尼等。
（3）血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂：适用于VEGF通路异常的NSCLC患者，如贝伐珠单抗、阿帕替尼等。
基因驱动阳性晚期NSCLC一线免疫治疗
基因驱动阳性晚期NSCLC一线免疫治疗
简介
本文档旨在探讨基因驱动阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线免疫治疗的相关信息。
NSCLC是一种常见的肺癌类型，基因驱动阳性NSCLC是一种具有特定基因突变的亚型。
基因驱动阳性NSCLC概述
基因驱动阳性NSCLC是指肺癌细胞中存在特定基因的突变，这些突变可能导致肿瘤细胞的生长和扩散。
常见的基因突变包括EGFR、ALK、ROS1等。
一线免疫治疗
一线免疫治疗是指在NSCLC患者初始治疗阶段，使用免疫治疗药物作为首选治疗方法。
免疫治疗药物通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
基因驱动阳性NSCLC一线免疫治疗的意义
基因驱动阳性NSCLC患者在接受免疫治疗时可能有更好的治
疗效果。
根据不同的基因突变，可以选择相应的靶向免疫治疗药物，提高治疗的针对性和效果。
具体治疗方案
针对不同的基因突变，基因驱动阳性NSCLC患者可以选择合
适的免疫治疗方案。
例如，EGFR突变的患者可以使用特定的
EGFR靶向免疫治疗药物。
治疗方案的选择应根据医生的建议和患
者的具体情况来确定。
结论
基因驱动阳性晚期NSCLC一线免疫治疗是一种具有潜力的治
疗方法。
通过基因检测和采用相应的免疫治疗药物，可以提高患者
的治疗效果和生存率。
然而，具体的治疗方案需要根据患者的基因
情况和医生的指导进行个性化选择。
以上是对基因驱动阳性晚期NSCLC一线免疫治疗的简要介绍。
如需更详细的信息，请咨询专业医生或查阅相关研究文献。
放疗联合免疫治疗的机遇和挑战—晚期NSCLC患者的应用探讨
放疗联合免疫治疗的机遇和挑战—晚期NSCLC患者的应用探讨对于晚期NSCLC患者来说，放疗是一种常见的治疗方式。
它可以通过高能量的辐射杀死癌细胞，达到肿瘤减少或控制的效果。
然而，随着肿瘤的进展和治疗的限制，放疗单独使用的效果已经有所限制。
这时，将放疗与免疫治疗结合使用成为了一种新的治疗选择。
免疫治疗是一种通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞的方法。
它主要应用于那些对化疗不敏感或无效的患者，可以有效延长患者的生存时间。
免疫治疗的优势在于其能够生成持久的免疫记忆，并对肿瘤进行长期监测和攻击。
放疗联合免疫治疗的机遇之一是它可以增加放疗的疗效。
放疗可以增加肿瘤细胞表达肿瘤相关抗原（TAA）的几率，从而增强免疫治疗的效果。
此外，通过放疗可以增加免疫细胞的浸润和杀伤力，进一步提高免疫治疗的疗效。
另一个机遇是放疗可以改变肿瘤的免疫微环境。
放疗可以破坏肿瘤细胞并释放出大量的肿瘤抗原，从而激活患者的免疫系统。
此外，放疗还可以改变肿瘤周围的免疫抑制环境，增加免疫治疗的效果。
然而，放疗联合免疫治疗在临床应用中也面临一些挑战。
首先，患者的免疫系统状态会影响治疗的疗效。
如果患者的免疫系统已经被癌细胞抑制，那么放疗联合免疫治疗的效果将会受限。
其次，放疗的副作用可能会影响免疫治疗的效果。
放疗可能会导致免疫细胞的损伤或死亡，从而减弱免疫系统的抗肿瘤效果。
此外，放疗联合免疫治疗在治疗方案的选择和调整上也可能会面临一些困难。
放疗和免疫治疗的剂量、时间和顺序都可能对治疗效果产生影响。
目前还没有建立统一的治疗方案，需要进一步的研究和临床实践来指导临床决策。
综上所述，放疗联合免疫治疗为晚期NSCLC患者治疗提供了新的机遇。
它可以增加放疗的疗效，改变肿瘤的免疫微环境，从而有效地控制肿瘤的生长和进展。
然而，放疗联合免疫治疗在临床应用中也面临一些挑战，需要进一步的研究和临床实践来克服。
医学界需要加大对该领域的投入，以提高放疗联合免疫治疗在晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。
晚期驱动基因阳性NSCLC免疫治疗专家共识
晚期驱动基因阳性NSCLC免疫治疗专家共识（2022版）摘要驱动基因阳性非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗“禁区”，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据的不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性非小细胞肺癌带来新希望。
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会和中华医学会杂志社肺癌研究协作组共同组织肿瘤科、呼吸科、病理科专家对驱动基因阳性人群免疫相关肿瘤及微环境特征和临床治疗的循证医学证据进行深入探讨，并结合专家组广泛认可的临床经验，经过共识会议制定了驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识，旨在为中国临床医师的免疫治疗实践提供规范化指导。
【关键词】肺肿瘤；驱动基因阳性；靶向治疗耐药；免疫治疗；专家共识肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第1位。
据国家癌症中心统计，2016年我国肺癌新发病例达82.81万，占所有新发恶性肿瘤的20.4%，死亡病例达65.7万，占恶性肿瘤总死亡人数的27.2%。
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比＞80%。
由于NSCLC 侵袭性较强，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。
20世纪90年代以来，含铂双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。
分子靶向治疗的快速发展为驱动基因阳性NSCLC患者带来了新的治疗选择。
作为首个实现治疗突破的分子靶向药物，表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂显著延长了EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的无进展生存时间（progression-free survival, PFS）。
针对其他驱动基因突变的靶向治疗药物也相继研发成功，然而，原发和继发性耐药仍是各种靶向治疗面临的共同挑战。
靶向治疗耐药后的治疗策略需要综合考虑耐药进展模式和耐药机制，对于发生寡进展或中枢神经系统病灶进展的患者，可以继续应用原靶向药物并联合局部治疗；而对于发生广泛进展的患者，仅有部分患者可以选择针对特定继发耐药突变的靶向治疗，其余患者仍使用以含铂化疗为主的治疗方案，疗效亟待改善。
2022年III期非小细胞肺癌免疫治疗策略全文
2022年III期非小细胞肺癌免疫治疗策略（全文）III期非小细胞肺癌（NSCLC ）约占新诊断NSCLC病例的三分之一。
III 期NSCLC是一组异质性疾病，必须由经验丰富的多学科团队进行管理。
根据CheckMate-816研究结果,如果药物可及，化疗+免疫是目前可切除III-N2期NSCLC患者的首选新辅助疗法。
大多数III期患者为〃不可切除〃。
在体能状态良好（PS ）的情况下，这些患者的标准方案是同步放化疗（CCRT）序贯1年度伐利尤单抗巩固治疗。
在PAQFIC试验中，与安慰剂相比，CCRT后序贯度伐利尤单抗巩固治疗明显改善了中位总生存期（OS I 47.5个月vs 29.1个月，HR=0.68 ）o回顾性研究显示，仅一半In期NSCLC患者在临床实践中接受放化疗，而在这些患者中，约2/3患者接受CCRT治疗，约1/3患者接受序贯放化疗（SCRT ）o此外，由于PS状态、疾病进展、PD-Ll水平＜1%等情况，并非所有接受CCRT治疗的患者都适合接受度伐利尤单抗治疗。
对于不适合度伐利尤单抗巩固治疗的患者，迫切需要新的治疗方案。
有研究提示，约20%的患者CCRT之后可能不需要额外的治疗，鉴别出这部分患者可避免不必要毒性和医疗成本国。
度伐利尤单抗巩固治疗在III期PACIFIC试验中，709例患者完成CCRT ( >2个周期含粕化疗和54-66 Gy放疗)治疗后被随机分配(2:1)至度伐利尤单抗组和安慰剂组。
序贯度伐利尤单抗为患者带来了长期生存获益，5年OS率和无进展生存(PFS )率分别为42.9% (安慰剂组为33.4% )和33.1% (安慰剂组为19.0% )生存获益与PD-Ll表达水平无为PD-Ll表达<25% VS ≥25% \ 安全性良好，度伐利尤单抗组和安慰剂组全因≥3级不良事件(AE)发生率分别为30%和26%o国际化、回顾性PACIFI C-R研究(n = 1399 )进一步证实了PACIFIC的研究结果，研究纳入接受至少一周期度伐利尤单抗治疗的患者，在某些国家, SCRT治疗后的患者也允许入组。
驱动基因阴性晚期NSCLC 一线免疫治疗
驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗肺癌作为发病率第一的肿瘤，严重威胁人们的健康。
近年来，肺癌的诊疗从化疗到靶向治疗再到免疫治疗，引领肿瘤的精准治疗模式。
对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌( non-small-cell lung cancer，NSCLC) 患者，多种程序性死亡受体 1( programmed death 1，PD-1) 和程序性死亡配体 1( programmed death-ligand 1，PD-L1) 抑制剂取得显著疗效，在晚期 NSCLC 一线、二线治疗中获得适应证，并丰富了从单药治疗到联合治疗的格局，使得“chemo- free”有望成为可能。
免疫治疗为肺癌治疗模式带来改变的同时，也对肺癌治疗方案、生物标志物的选择和相关不良反应的治疗带来一定的挑战。
2011 年 Nature 发表的《Cancer immunotherapy comes of age》点燃了免疫治疗的燎原之火，众多研究陆续推出，主要集中于程序性死亡受体1( programmed death 1，PD-1) 、程序性死亡配体1( programmed death-ligand 1，PD-L1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4( cytotoxic T lympho- cyte-associated antigen 4，CTLA-4) 抑制剂。
自 2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”以来，PD-1 /PD-L1 抑制剂作为免疫治疗中的主力军，在癌症治疗领域备受瞩目。
2014 年美国食品药品监督管理局( Federal Food and Drug Adminstra- tion，FDA) 首先批准pembrolizumab 和nivolumab 用于晚期黑色素瘤治疗，其适应证不扩大。
其中，对非小细胞肺癌( non-small-cell lung cancer，NSCLC) 治疗的不断探索:从二线到一线，从晚期到局部晚期再到早期，从单药到联合，从泛人群到精准治疗，使得免疫治疗遍地开花。
EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略
EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种较为常见的肺癌亚型，约占NSCLC患者的15％。
EGFR基因突变可以导致细胞信号传导通路的异常激活，促进肿瘤细胞增殖和进一步发展。
因此，针对EGFR基因突变的治疗策略可以有效地延长患者的生存期和改善其生活质量。
目前，EGFR基因突变晚期NSCLC患者的治疗策略主要包括靶向治疗和免疫治疗。
靶向治疗是针对肿瘤细胞的特定分子或信号通路进行干预的治疗方法。
EGFR基因突变是EGFR抑制剂治疗的关键预测因子。
对于EGFR基因突变阳性的患者，口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂是一种常用的靶向治疗方法。
常见的EGFR抑制剂包括吉非替尼（gefitinib）、埃克替尼（erlotinib）和阿法替尼（afatinib）。
这些药物主要通过干扰EGFR激活的酪氨酸激酶活性来抑制肿瘤细胞的增殖和存活。
研究表明，EGFR抑制剂可显著延长EGFR基因突变晚期NSCLC患者的生存期，并且具有较好的耐受性。
然而，EGFR基因突变晚期NSCLC患者在接受EGFR抑制剂治疗过程中常常会出现耐药问题。
目前，一种常见的耐药机制是T790M二次突变。
为了克服这种耐药问题，第三代EGFR抑制剂奥希替尼（osimertinib）已被研发出来。
奥希替尼不仅可以抑制原有的敏感突变，还可以有效抑制T790M突变，从而延缓疾病进展并提高生存率。
因此，对于EGFR基因突变晚期NSCLC患者，奥希替尼是一种理想的治疗选择。
除了靶向治疗，免疫治疗也在EGFR基因突变晚期NSCLC患者中显示出潜力。
免疫治疗通过激活宿主免疫系统来打击肿瘤细胞。
目前，免疫检查点抑制剂是免疫治疗的主要代表，例如抗PD-1抗体（如帕博利珠单抗）和抗PD-L1抗体（如露珠单抗）。
研究显示，免疫检查点抑制剂在EGFR 基因突变阳性的晚期NSCLC患者中具有一定的疗效。
然而，与EGFR抑制剂相比，免疫治疗在EGFR基因突变晚期NSCLC患者中的应用仍然较为有限，需要进一步的研究和临床实践。
王教授晚期野生型或未知型非鳞NSCLC患者的治疗选择
王教授晚期野生型或未知型非鳞NSCLC患者的治疗选择背景介绍王教授，是一位晚期野生型或未知型非鳞NSCLC患者。
NSCLC，即非小细胞肺癌，是肺癌的一种，占肺癌的80%-85%。
NSCLC包括腺癌、大细胞癌、腺大细胞癌和未分化癌。
治疗NSCLC的方法包括手术、放疗和化疗，这些治疗方法的效果与患者的癌症类型、病程、年龄、健康状况等因素有关。
本文将讨论晚期野生型或未知型非鳞NSCLC患者的治疗选择。
野生型或未知型非鳞NSCLC的诊断NSCLC的诊断需要通过病理检查获得组织学类型及分级。
野生型或未知型非鳞NSCLC的确切原因目前尚未完全明确，但有研究表明，它们和某些基因突变有关。
多次参加放射治疗、长期吸烟、尘土、辐射等环境和生活习惯都可能对基因产生负面影响，从而增加罹患肺癌的风险。
治疗选择1.外科手术在NSCLC患者的治疗过程中，外科手术是治疗肺癌的标准方法之一。
手术的目的是切除肺癌及周围正常肺组织，并且切除的范围要确保患者的生活质量。
对于早期肺癌，外科手术的治愈率很高。
但是，对于晚期NSCLC，手术的效果并不理想，因此需要配合其他治疗方法。
2.放疗放射治疗是治疗NSCLC的常规方法之一，可以直接杀死癌细胞。
但是放疗会对周围正常组织造成损伤，特别是心脏和肺组织，从而影响患者的生活质量。
3.化疗化学治疗是一种通过使用药物来治疗癌症的方法。
对于晚期肺癌，化疗是主要的治疗方法之一。
一般情况下，化疗会结合放疗或手术治疗。
但是，化疗也会对身体造成一定的副作用，包括恶心、呕吐、脱发等。
4.靶向治疗靶向治疗是指通过针对肿瘤细胞中的具体分子靶点来治疗癌症，不会危害周围正常组织。
靶向治疗可以通过评估患者的基因组信息来个体化选择最适合的药物治疗方案。
对于野生型非鳞NSCLC患者，可以考虑使用EGFR TKIs治疗。
5.免疫治疗免疫治疗的核心是通过调节或增强患者自身免疫系统，来识别并消灭肿瘤细胞。
PD-1/PD-L1及CTLA-4是T细胞功能相关分子中的重要调节基因。
非小细胞肺癌2017版NCCN治疗指南中文版
非小细胞肺癌2017版NCCN治疗指南中文版非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占肺癌总数的80%至 85%。
对于 NSCLC 的治疗，科学合理的方案至关重要。
2017版 NCCN 治疗指南为临床医生提供了重要的参考和指导。
首先，我们来了解一下 NSCLC 的基本情况。
NSCLC 包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌等多种亚型。
其发病与吸烟、环境因素、遗传因素等密切相关。
患者在早期可能没有明显症状，随着病情进展，可能会出现咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难等表现。
在诊断方面，影像学检查如胸部 X 线、CT 扫描等是常用的方法。
对于疑似病例，往往需要进行病理活检来明确诊断和确定肿瘤的亚型。
此外，还会进行一系列的评估，包括肿瘤的大小、位置、是否有转移等，以制定个性化的治疗方案。
2017 版 NCCN 治疗指南对于早期 NSCLC 的治疗有明确的建议。
对于可手术的早期 NSCLC（IA、IB、IIA 和 IIB 期），手术切除是主要的治疗手段。
手术方式包括肺叶切除术、全肺切除术等，并可能会进行淋巴结清扫。
术后，根据肿瘤的病理特征和患者的具体情况，可能会考虑辅助化疗或放疗，以降低复发风险。
对于局部晚期 NSCLC（IIIA 和 IIIB 期），治疗方案则相对复杂。
对于一些可切除的病例，手术联合术前新辅助治疗或术后辅助治疗是常见的策略。
新辅助治疗通常包括化疗、放疗或同步放化疗，目的是缩小肿瘤体积，提高手术切除的成功率。
对于不可切除的局部晚期NSCLC，同步放化疗是主要的治疗方法。
晚期 NSCLC（IV 期）的治疗则侧重于全身性治疗。
化疗是常用的治疗手段之一，但随着医学的发展，靶向治疗和免疫治疗也在 NSCLC的治疗中发挥着越来越重要的作用。
靶向治疗是针对肿瘤细胞特定的分子靶点进行治疗。
例如，对于存在 EGFR 基因突变的患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼等）可能会取得较好的疗效。
对于ALK 融合基因阳性的患者，ALK 抑制剂（如克唑替尼等）则是有效的治疗选择。
晚期nsclc免疫跨线治疗
根据RECISTv1.1
40
37%
未PD n=93, 22%
20
0 0
20% 9%
3 6 9 12 15 18 21 24 27 自首例PD报告后时间 (月)
PD后持续Atezo N=168, 51%
中位OS 12.7个月 (95%CI: 9.3, 14.9)
数据截止日2016年7月7日
*包括接受非研究翻案免疫治疗，在其他非研究方案治疗之外 NPT: 非研究方案治疗
• 大部分患者(~50%)接受atezolizumab TBP治疗 • OS数据成熟（至少随访19个月）
• 局限性
• 非随机比较接受和未接受atezolizumab TBP治疗的患者 • 继续atezolizumab TBP治疗的标准引入偏倚 • 解释结果时需要考虑基线和进展后的临床特征
• 多西他赛组进展后OS数据也会受选择偏倚及后续非计划性治疗疗 效影响，不能得出最优顺序的结论
20 10
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
0
时间 (月)
PFS
中位2.8个月 (95% CI.2.6,3.0)
HR 0.95a (95%CI,0.82,1.10)
中位4.0个月 (95% CI.3.3,4.2)
Atezo N=425 多西他赛 N=425
3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 (月)
*包括接受非研究翻案免疫治疗，在其他非研究方案治疗之外 NPT: 非研究方案治疗
PD后OS：各治疗组
PD后OS(%)
100 80 60 40 20 0 0
Atezolizumab n=332 多西他赛 n=290
18个月OS
2022双抗类药物在晚期NSCLC治疗中的应用(全文)
2022双抗类药物在晚期NSCLC治疗中的应用（全文）双特异性抗体（简称双抗）可实现同时特异性结合2个抗原位点，因而较传统单一位点抗体具有更佳的疗效和安全性。
目前潞」\细胞肺癌（NSCLC）治疗领域已经迎来首个双抗获批，更多双抗类药物正在积极研发中，有望为晚期NSCLC患者带来更多新型有效治疗选择。
双抗概述肿瘤免疫治疗（IO）显著改善了晚期NSCLC患者的预后，然而如何进一步提高疗效，克服耐药成为临床中的挑战。
多靶点联合治疗，特别是双特异性抗体免疫治疗，成为免疫治疗下一步发展的潜在手段。
目前临床上已经存在IO+IO的联合疗法。
多项临床研究证实二者联合可以提高疗效。
然而双免疫疗法也面临诸多问题，如获益人群有限，治疗相关不良事件（TRAE）发生率提高，联合应用空间有限等。
为克服以上问题，提出将两个靶点同时连接至同一结构的构想，而双抗可满足这些临床需求。
双抗可同时阻断两个信号，疗效可能更佳；单药的Fc 段暴露明显减少，安全性有望提高；且单药与其他药物的联合空间增大，因而可能是高效低毒的全新选择。
双抗是指一个抗体分子可以和两个不同抗原或同一抗原的两个抗原表位相结合。
双抗增加了一个特异性抗原的结合位点，因而特异性更强，可以更精准地靶向肿瘤，并且可以减少脱靶效应。
自1960年起就提出双抗概念，2009年首个双抗在欧洲获批。
之后抗肿瘤双抗逐渐发展2020年PD-L1×CTLA4双抗进入3期临床试验阶段。
EGFR×MET 双抗Amivantamab获批用于EGFR20外显子插入突变，成为肺癌中唯一获批的双抗。
今年gpl00×CD3双抗在黑色素瘤中获批，PD-I×CTLA4双抗AK104在中国获批宫颈癌治疗适应证，抗肿瘤双抗发展迅速。
根据药物结构，双抗可以分为3类：第1类为非对称性双抗，也就是抗体Fab段或Fc段的两个抗体不同。
第2类为对称性双抗，也即Fab或Fc段两个抗体相同。
驱动基因阴性晚期NSCLC一线免疫治疗
驱动基因阴性晚期NSCLC 一线免疫治疗肺癌作为发病率第一的肿瘤，严重威胁人们的健康。
近年来，肺癌的诊疗从化疗到靶向治疗再到免疫治疗，引领肿瘤的精准治疗模式。
对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌 ( non-small-cell lung cancer，NSCLC) 患者，多种程序性死亡受体 1( programmed death 1，PD-1) 和程序性死亡配体 1( programmed death-ligand 1，PD-L1) 抑制剂取得显著疗效，在晚期NSCLC 一线、二线治疗中获得适应证，并丰富了从单药治疗到联合治疗的格局，使得“chemo- free”有望成为可能。
免疫治疗为肺癌治疗模式带来改变的同时，也对肺癌治疗方案、生物标志物的选择和相关不良反应的治疗带来一定的挑战。
20n 年 Nature 发表的《Cancer immunotherapy comes of age》点燃了免疫治疗的燎原之火，众多研究陆续推出，主要集中于程序性死亡受体1( programmed death 1，PD-1) 、程序性死亡配体1( programmed death-ligand 1 PD-L1)和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4( cytotoxic T lympho- cyte-associated antigen 4，CTLA-4) 抑制剂。
自 2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破”以来，PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗中的主力军，在癌症治疗领域备受瞩目。
2014 年美国食品药品监督管理局( Federal Food and Drug Adminstra- tion，FDA) 首先批准pembrolizumab 和nivolumab用于晚期黑色素瘤治疗，其适应证不扩大。
其中，对非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer NSCLC)治疗的不断探索：从二线到一线，从晚期到局部晚期再到早期，从单药到联合，从泛人群到精准治疗，使得免疫治疗遍地开花。
晚期非小细胞肺癌免疫治疗的短期疗效及安全性分析
生命科学㊃医药卫生生命科学仪器 2024年第22卷/第1期108作者简介:曹敏敏(1988-01)女,江苏江阴人,硕士,主治医师,研究方向:肺癌㊁乳腺癌㊂通讯作者:潘宇凯(1978-)男,江苏江阴人,本科,副主任医师,研究方向:肺癌㊁乳腺癌㊂晚期非小细胞肺癌免疫治疗的短期疗效及安全性分析曹敏敏 潘宇凯通讯作者(江阴市人民医院肿瘤科,江苏江阴214400)摘要 目的研究晚期非小细胞肺癌(N S C L C )免疫治疗的短期疗效及安全性㊂方法选取江阴市人民医院2022年1月-2023年1月收治的62例N S C L C 患者㊂采用随机数表法分为两组,各31例㊂对照组行常规化疗,研究组行常规化疗结合免疫治疗㊂比较两组肿瘤标志物水平㊁临床疗效及不良反应㊂结果治疗前,两组C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平比较,差异无统计学意(P >0.05);治疗后,研究组C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平均较对照组更低,差异有统计学意义(P <0.05)㊂较之对照组,研究组治疗总有效率更高,差异有统计学意义(P <0.05)㊂两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂结论N S C L C 免疫治疗的短期疗效更佳,且安全性良好,可有效提高疾病控制率,控制肿瘤进展㊂关键词 晚期非小细胞肺癌;化疗;信迪利单抗;安全性S h o r t -t e r m e f f i c a c y a n d s a f e t y a n a l y s i s o f i m m u n o t h e r a p y f o r a d v a n c e d n o n -s m a l l c e l l l u n g ca n c e r C a o M i n m i n ,P a n Y u k a i*(D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y ,J i a n g y i n P e o p l e 's H o s p i t a l ,J i a n g y i n J i a n gs u 214400,C h i n a )ʌA b s t r a c t ɔO b je c t i v e :T o s t u d y t h e s h o r t -t e r m ef f i c a c y a n d s a f e t y o f i mm u n o t h e r a p y f o r a d v a n c e d n o n -s m a l l c e l l l u ng c a n c e r (N S C L C ).M e th o d s :62p a ti e n t s w i t h N S C L C f r o m J a n u a r y 2022t o J a n u a r y 2023i n J i a n g y i n P e o pl e 's H o s p i t a l w e r e s e l e c t e d .R a n d o m l y d i v i d e d i n t o t w o g r o u p s ,31c a s e s e a c h .T h e c o n t r o l g r o u p re c e i v e d r o u t i n e c h e m o t h e r a p y ,w h i l e t h e s t u d y g r o u p r e c e i v e d r o u t i n e c h e m o t h e r a p y c o m b i n e d w i t h i mm u n o t h e r a p y.T h e l e v e l s o f t u m o r m a r k e r s ,c l i n i c a l e f f i c a c y a n d a d v e r s e r e a c t i o n s w e r e c o m p a r e d b e t w e e n t h e t w o g r o u ps .R e s u l t s :B e f o r e t r e a t -m e n t ,t h e r e w a s n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e l e v e l s o f C A 199㊁C E A a n d S C C b e t w e e n t w o g r o u ps (P >0.05).A f -t e r t r e a t m e n t ,t h e l e v e l s o f C A 199㊁C E A a n d S C C i n t h e s t u d y g r o u p w e r e l o w e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p,a n d t h e d i f f e r e n c e w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t (P <0.05).C o m p a r e d w i t h t h e c o n t r o l g r o u p ,t h e t o t a l e f f e c t i v e r a t e i n t h e s t u d y g r o u p w a s h i g h e r ,a n d t h e d i f f e r e n c e w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t (P <0.05).T h e r e w a s n o s i gn i f i c a n t d i f f e r e n c e i n t h e i n c i d e n c e o f a d v e r s e r e a c t i o n s b e t w e e n t h e t w o g r o u ps (P >0.05).C o n c l u s i o n :N S C L C i mm u n o t h e r -a p y h a s b e t t e r s h o r t -t e r m e f f i c a c y a n d g o o d s a f e t y ,w h i c h c a n e f f e c t i v e l y i m pr o v e t h e d i s e a s e c o n t r o l r a t e a n d c o n -t r o l t u m o r p r o g r e s s i o n .ʌK e y wo r d s ɔA d v a n c e d n o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;C h e m o t h e r a p y ;S i n d i l i m a b ;s e c u r i t y 中图分类号:R 734.2 文献标识码:B D O I :10.11967/2024220235肺癌患者发病早期若得到及时的诊断和治疗,尚存在较高的生存率,但发展到晚期后,临床治疗可取得的效果有限,患者生存率会骤降㊂化疗对晚期非小细胞肺癌(N o n-s m a l l c e l l l u n gc a n c e r ,N S C L C )的效果已被临床广泛证实,通过规范的化疗,可杀灭癌细胞,并对其增殖产生抑制作用,可阻碍其转移扩散,延长患者生存时间㊂但仅采取化疗对病情严重的晚期肺癌患者作用有限,且化疗本身也会产生明显的细胞毒性,因此,从整体来看,单纯化疗存在较多的问题和局限性[1]㊂免疫治疗是临床治疗恶性肿瘤的新型疗法,在常规化疗的基础上联用该疗法,可更加高效地灭杀肿瘤细胞,且该疗法本身不会产生较强的细胞毒性,可在增强肿瘤细胞杀伤效果的同时,保障治疗安全行㊂信迪利单抗是免疫疗法的代表性药物,其有效成分进入机体后,可将免疫应答通路阻断,并可通过这一途径,对肿瘤细胞的转移扩散进行抑制,同时还可对机体免疫进行调节,修复机体免疫屏障[2]㊂基于此,本研究探讨晚期N S C L C 患者免疫治疗的短期疗效及安全性,现报道如下㊂1 资料与方法1.1 一般资料 选取江阴市人民医院2022年1月-2023年1月收治的62例N S C L C 患者㊂采用随机数表法分为两组,各31例㊂研究组年龄57生命科学仪器 2024年第22卷/第1期生命科学㊃医药卫生109~70岁,病灶大小3.89~5.52c m ,体重指数19.50~25.40k g/m 2㊂对照组年龄58~71岁,病灶大小3.41~5.42c m ,体重指数20.00~24.50k g /m 2㊂两组一般资料比较,差异无统计学意义(P >0.05),具有可比性㊂见表1㊂本研究经医学伦理委员会批准(伦理批号:2024017)㊂表1 两组一般资料比较组别例数平均年龄(x ʃs ,岁)病灶平均大小(x ʃs ,c m )男女例数(n /n)平均体重指数(x ʃs ,k g/m 2)研究组3163.94ʃ5.654.70ʃ0.7320/1122.83ʃ1.94对照组3164.72ʃ5.874.46ʃ0.6918/1322.67ʃ1.85t /χ20.5331.3300.2720.332P0.5960.1880.6020.7411.2 纳入与排除标准 纳入标准:①临床诊断为N S C L C [3];②签署知情同意书㊂排除标准:①不能耐受化疗;②合并多种肿瘤;③存在免疫治疗禁忌证㊂1.3 方法 对照组行常规化疗:静脉输注注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(国药准字H 20203443,规格100m g /瓶),175m g /m 2,d 1㊂研究组行常规化疗结合免疫治疗:静脉输注信迪利单抗注射液(国药准字S 20180016,规格10m l :0.1g ),200m g,d 1;治疗第2d 进行常规化疗(方法同对照组)㊂两组均以连续治疗3周为1个周期,共治疗3个周期㊂1.4 观察指标 (1)肿瘤标志物:分别于两组治疗前后检测,包括糖类抗原199(C a r b o h yd r a te a n -t i g e n 199,C A 199)㊁癌胚抗原(C a r c i n o e m b r yo n i c a n t i g e n ,C E A )㊁鳞状细胞癌相关抗原(S qu a m o u s c e l l c a r c i n o m a a s s o c i a t e d a n t i ge n ,S C C ),以电化学发光法检测㊂(2)临床疗效:完全缓解(C o m pl e t e r e m i s s i o n ,C R ):治疗后,肿瘤消失且持续4周以上;部分缓解(P a r t i a l r e m i s s i o n ,P R ):治疗后,肿瘤缩小1/3以上,且持续4周以上;病情稳定(S t a -b l e c o n d i t i o n ,S D ):治疗后,肿瘤缩小或增大均1/3以内;疾病进展(P r o gr e s s i v e D i s e a s e ,P D ):治疗后,肿瘤直径增加1/5以上或出现新病灶;总有效率=(C R+P R )/总例数ˑ100%㊂(3)不良反应:观察统计两组不良反应发生情况,包括甲状腺功能异常㊁皮疹㊁肝损伤㊁骨髓抑制㊁心脏毒性及消化道反应㊂1.5 统计学分析 使用S P S S 27.0统计学软件处理数据,符合正态分布的计量资料以xʃs 表示㊁以t 检验;计数资料以率表示㊁以χ2检验,P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结果2.1 两组肿瘤标志物水平比较 治疗前,两组C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平比较,差异无统计学意(P>0.05);治疗后,研究组C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平均较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)㊂见表2㊂表2 两组治疗前后C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平比较(x ʃs)组别例数C A 199(U /m l)C E A (n g/m l )S C C (μg /L )治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后研究组318.23ʃ1.514.21ʃ0.85*63.32ʃ6.1420.41ʃ3.54*26.92ʃ3.1311.81ʃ2.12*对照组318.70ʃ1.365.93ʃ0.97*62.50ʃ6.8625.03ʃ4.04*26.38ʃ3.4015.74ʃ2.91*t 1.2887.4250.4964.7890.6516.078P0.203<0.0010.622<0.0010.518<0.001 注:与治疗前比较,*P <0.052.2 两组临床疗效比较 较之对照组,研究组治疗总有效率更高,差异有统计学意义(P<0.05)㊂见表3㊂2.3 两组不良反应比较 两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表4㊂表3 两组临床疗效比较[n (%)]组别例数C R(n )P R(n )S D(n )P D(n )总有效率(%)研究组310209264.52对照组3111101035.48χ25.226P0.022表4 两组不良反应比较组别例数甲状腺功能异常(n )皮疹(n )肝损伤(n )骨髓抑制(n)心脏毒性(n)消化道反应(n)总发生率(%)研究组310100016.45对照组3112221232.26χ26.613P0.010生命科学㊃医药卫生生命科学仪器 2024年第22卷/第1期1103 讨论N S C L C 是一种危害巨大的恶性肿瘤,但若给予孩子及时规范的治疗,仍可不同程度地延长其生命,提高其远期生存率㊂白蛋白结合型紫杉醇的有效成分进入机体后,可通过相应的途径对微管解聚产生较强的抑制作用,大幅度增强蛋白聚合力,并对机体合成非功能性维管束起到促进作用,可通过这一途径对肿瘤细胞的有丝分裂产生破坏作用[4]㊂但化疗的局限性也较为明显,主要表现在化疗药物有较强的毒副作用,且对于部分患者的疗效不及预期㊂基于目前的现状,联合免疫疗法成为N S C L C 化疗患者的新选择㊂信迪利单抗是目前肺癌免疫治疗的代表性药物,其有效成分进入机体后,可阻碍和干扰人源化抗程序性死亡受体1(P D-1)功能的发挥,并通过这一途径,产生抗肿瘤的作用,且可修复受损的免疫屏障,对肿瘤生长进行有效抑制[5-6]㊂既往研究指出,肿瘤病灶的形成与发展期间,其内部会有大量新血管形成,为肿瘤细胞提供足够的养分㊂而采用信迪利单抗进行免疫治疗,可对血管生成进行有效抑制㊂C A 199在机体内主要存在于细胞膜上,且该物质的存在形式一般为唾液黏蛋白,从其性质来看,在分类上属于低聚糖肿瘤抗原,其表达情况可敏感反映多种恶性肿瘤的进展情况,并可在一定程度上预测患者的预后情况[7]㊂C E A 最初在两种组织中被提取出来,一种是人体胚胎组织,一种是结肠癌患者的病灶组织㊂该物质合成于细胞质内,从其性质来看,在分类上属于酸性糖蛋白;C E A 可通过细胞膜到达细胞外部,其表达升高可敏感反映肺腺癌的进展情况,临床也常通过检测该物质水平,对化疗效果进行评估㊂S C C 在机体内主要存在于细胞浆内,临床研究已证实,只有在恶性肿瘤组织中才能检测到该物质的酸性部位㊂正常情况下,该物质在血清中的含量较低,当机体因疾病导致生理功能出现异常变化时,可能导致该物质水平升高,但一般不明显,如出现明显升高,则提示可能存在肿瘤疾病[8-9]㊂本研究结果显示,治疗后,研究组C A 199㊁C E A ㊁S C C 水平均较对照组更低,差异有统计学意义(P<0.05)㊂可见,联用免疫治疗可增强抗肿瘤作用,使肿瘤标志物水平进一步降低㊂分析原因主要为,信迪利单抗的有效成分可与机体内的T 淋巴细胞㊁自然杀伤细胞等表面的P D-1结合,使T 淋巴细胞发生活化,在这一作用下,可将T 细胞炎症反应阻断,使T 细胞重新发挥作用,增强对肿瘤细胞的杀伤力,从而减少肿瘤标志物合成,提高机体免疫力[10-11]㊂本研究结果显示,较之对照组,研究组治疗总有效率更高,差异有统计学意义(P<0.05)㊂两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂说明,免疫治疗有效且安全㊂张继荣等[12]的研究显示,常规化疗联合免疫治疗的总有效率为85.00%,较仅采用常规化疗的65.00%更高(P <0.05),与本研究结果一致㊂综上所述,N S C L C 免疫治疗的短期疗效更佳,可明显提高疾病控制率,有效控制肿瘤进展,且具有较高的安全性㊂参考文献[1]操思源,宋文灿,陶正平.信迪利单抗联合盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌疗效研究[J ].临床和实验医学杂志,2022,21(4):356-360.[2]柳家荣,段玲,王文义,等.信迪利单抗联合盐酸安罗替尼二线治疗晚期小细胞肺癌的前瞻性㊁单臂Ⅱ期临床研究[J ].实用癌症杂志,2023,38(5):839-842.[3]中华医学会,中华医学会肿瘤学分会,中华医学会杂志社.中华医学会肺癌临床诊疗指南(2018版)[J ].中华肿瘤杂志,2018,40(12):935-964.[4]顾宁宁,宋振鑫,王红梅,等.卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇三线及以上方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及其预后的影响因素研究[J ].实用心脑肺血管病杂志,2021,29(6):22-27,33.[5]E L O S T A ,B A D I ,C A R L I S L E ,J E N N I F E R ,S T E U E R ,C O N O R ,e t a l .A P h a s e 2S t u d y of D o c e t a x e l ,R a m u c i r u m a b ,a n d P e m b r o l i z u m a b f o r P a t i e n t s W i t h M e t a s t a t i c o r R e c u r r e n tN o n -S m a l l -C e l l L u n g C a n c e r (N S C L C )w h o P r o gr e s s e d o n P l a t i n u m-D o u b l e t a n d P D-1/P D-L 1B l o c k a d e [J ].C l i n i c a l l u n g c a n c e r ,2022,23(7):E 400-E 404.[6]高红婷,胡梦雪,贾琳琳,等.信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期或复发性非小细胞肺癌的成本-效用分析[J ].中国药房,2022,33(15):1854-1859.[7]李亚茹,单美华,韩亚光,等.信迪利单抗联合安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的效果及安全性[J ].中国医药,2023,18(7):999-1002.[8]李小勤,黄春梅,罗娟,等.信迪利单抗联合A P 化疗治疗晚期肺腺癌合并恶性胸腔积液的临床研究[J ].河北医学,2021,27(12):2079-2084.[9]任文静,张婉璐,付桂英.非小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤患者信迪利单抗不良反应发生情况分析[J ].药物不良反应杂志,2021,23(12):624-632.[10]马玉媛,付静娅,李晨,等.信迪利单抗联合安罗替尼治疗Ⅳ期驱动基因阴性肺腺癌1例并文献复习[J ].山西医科大学学报,2023,54(05):711-714.[11]郑纪红,韩强,冯金月,等.既往胸部放疗对信迪利单抗联合多西他赛治疗Ⅳ期非小细胞肺癌病人预后的影响分析[J ].安徽医药,2022,26(9):1865-1869.[12]张继荣,罗佳,唐静怡.信迪利单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗非小细胞肺癌患者的效果及其对免疫功能的影响[J ].临床合理用药杂志,2023,16(3):71-74.。
趋化因子CXCL9、10、11及CXCR3在晚期NSCLC患者免疫治疗监测中的临床意义演示稿件
采用SPSS软件进行数据分析，比较免疫治疗组和对照组在CXCL9、10、11及CXCR3表达方面的差异；分析趋化 因子表达与患者生存期的关系。
04
结果分析
CXCL9、10、11及CXCR3的表达水平与免疫治疗的关系
CXCL9、10、11及CXCR3的表达水 平与免疫治疗的效果密切相关。在 接受免疫治疗的晚期NSCLC患者中 ，CXCL9、10、11及CXCR3的表达 水平越高，治疗效果越好，患者的 生存期也越长。这可能是因为这些 趋化因子能够吸引更多的免疫细胞 到肿瘤组织中，增强免疫反应，从 而更有效地控制肿瘤的生长和扩散 。
个性化治疗策略
通过监测趋化因子水平，可以为患者制定更个性化的免疫治疗方案。对于CXCL9、10、11及CXCR3表达水平较高的 患者，可能需要探索更有效的免疫治疗方案或联合其他治疗手段。
加强与基础研究的结合
为了更深入地理解趋化因子在肿瘤免疫中的作用机制，建议加强临床与基础研究的合作，开展更多针对 趋化因子的机制研究，为未来的治疗策略提供理论支持。
05
讨论和结论
CXCL9、10、11及CXCR3在晚期NSCLC患者免疫治疗监 测中的意义
趋化因子CXCL9、10、11及CXCR3 与免疫治疗的关系：CXCL9、10、11 及CXCR3在肿瘤免疫中发挥重要作用 ，它们能够调节T细胞的迁移和浸润 ，影响抗肿瘤免疫反应。在晚期 NSCLC患者中，这些趋化因子可能作 为监测免疫治疗反应和预测预后的生 物标志物。
感谢您的观看
THANKS
监测免疫治疗反应：通过监测趋化因 子水平，可以评估免疫治疗的效果。 如果CXCL9、10、11及CXCR3的表 达水平在治疗后显著降低，可能表明 免疫治疗有效，肿瘤生长受到抑制， 浸润的T细胞减少。反之，如果这些 趋化因子水平持续高表达，可能提示 免疫治疗反应不佳或肿瘤进展。
非小细胞癌治疗方案
非小细胞癌治疗方案癌症是世界范围内面临的严重健康问题之一。
其中，非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）被认为是最常见的一种癌症类型。
NSCLC在早期通常没有明显的症状，因此大多数患者在被确诊时已进入中晚期阶段。
为了延长生存期和提高患者的生活质量，科学家和医生们一直在努力寻找最有效的治疗方案。
治疗NSCLC的方案有很多种，其中包括手术切除、放射治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。
每一种方式都有其适应症和局限性，最佳的治疗方案通常是根据患者的具体情况和癌症的严重程度来确定的。
一般来说，手术切除是治疗NSCLC最常见的方式之一。
对于早期诊断的患者，手术切除可以消除肿瘤，同时保留肺部功能。
然而，手术对于部分患者来说可能不可行，因为肿瘤可能已扩散到其他器官。
在这种情况下，放射治疗和化疗通常会被作为替代选择。
放射治疗是利用高能射线来杀死癌细胞的一种方法。
这种治疗方式可以直接照射到肿瘤部位，以减少肿瘤的大小或停止其生长。
然而，放射治疗也可能对周围正常组织造成损伤，所以合理的剂量和治疗期限非常重要。
化疗是一种通过使用化学药物来杀死癌细胞的方法。
在NSCLC治疗中，化疗通常与手术切除或放疗联合使用，以消除可能遗留下的肿瘤细胞。
虽然化疗可以通过杀死癌细胞来减轻症状和延长生存期，但它也会对身体的健康细胞造成损害，导致一系列副作用。
因此，医生们需要根据患者的状况来权衡治疗效果和副作用。
除了传统的治疗方法外，靶向治疗已成为NSCLC治疗的一大突破。
靶向治疗通过识别和针对癌细胞上的特定变异基因或蛋白质进行干预。
这些靶向药物可以抑制癌细胞生长和扩散，并减少对正常细胞的损伤。
由于这种治疗方法的个体化特点，靶向治疗通常需要患者的肿瘤样本进行基因检测，以确定使用哪种靶向药物。
免疫治疗是近年来在NSCLC治疗中取得巨大突破的一种方法。
免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。
目前，抗PD-1和抗PD-L1抗体是最常用的免疫治疗药物。
少见突变阳性NSCLC：靶向治疗还是免疫治疗
基线肿瘤负荷至最佳缓解的瀑布图
OS生存曲线
Sotorasib vs 多西他赛，ORR=28.1% vs 13.2%，P＜0.001，DCR=82.5% vs 60.3%，缓解深度=-58.8% vs -48.7% 多西他赛组34%患者后续接受KRASG12C抑制剂，中位OS=10.6个月 vs 11.3个月，HR=1.01，P=0.53，无显著OS获益
Naïve
CheckMate-057 Pre-treated
OAK
Pre-treated
Regimen
Pembrolizumab Chemo
Pembrolizumab+Chemo Chemo
Atezolizumab+BCP Bevacizumab+CP
Nivolumab Docetaxel Atezolizumab Docetaxel
Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381.
CodeBreaK 200研究：达到主要研究终点，mPFS为5.6个月
这是一项随机开放标签III期临床研究，纳入2020年6月4日至2021年4月26日间的345例既往接受过含铂化疗和PD-1/L1抑制剂治疗的KRAS G12C突变阳性（且其他肿瘤驱动基因阴性，如EGFR或ALK） 晚期NSCLC患者，按1:1随机接受Sotorasib或静脉多西他赛治疗，主要研究终点是BICR评估的PFS，中位随访17.7个月；
Adrianus Johannes de Langen, et al. Lancet. 2023 Mar 4;401(10378):733-746.
KRYSTAL-1研究：再次突破KRAS魔咒，ORR可达42.9%
2.NSCLC后线免疫治疗和Tisle数据更新-二阶培训
2*截至2019.7，尚未在中国上市，未正式发布中文名Pembrolizumab 帕博利珠单抗Nivolumab 纳武利尤单抗Atezolizumab*Duralumab*Avelumab*PD-1单抗PD-L1 单抗•FDA 批准二线使用•国内获批二线使用•FDA 批准一/二线使用•国内获批一线使用•FDA 批准一/二线使用•FDA 批准局晚期使用•一线III 期临床研究进行中PD-1单抗特瑞普利单抗Toripalimab 2018.12黑色素瘤适应症获批卡瑞利株单抗Camrelizumab2019.6cHL 适应症获批替雷利珠单抗Tislelizumab审批中信迪利单抗Sintilimab2018.12cHL 适应症获批PD-1/PD-L1单抗NSCLC 适应症批准情况•二线III 期临床研究结果阴性•一线III 期临床研究进行中•均尚未有NSCLC 适应症获批数据截至2019.7领域知识NSCLC二线及二线以上免疫治疗总览•进口PD-1/PD-L1研究进展•替雷利珠单抗研究数据更新•其他国产PD-1研究及早期数据3Shepherd, et al. J Clin Oncol 2000多西他赛75mg/m 2因此成为NSCLC 二线治疗的标准TAX317 多西他赛成为NSCLC 肺癌二线治疗标准BSC ：最佳支持治疗OS化疗时代，多西他赛是NSCLC二线标准治疗多西他赛现有PD-1/PD-L1抑制剂二线及以上NSCLC 的III 期研究1. Felip E, et al. ESMO 2017;2.Wu YL, et al. 2018 AACR Abstract CT114;3. Herbst, et al. ESMO 2016;4. Barlesi, et al. ESMO 2016；5.Barlesi,et ncet Oncol.2018 Nov;19(11):1468-1479.CheckMate0171CheckMate0571CheckMate0782KEYNOTE-0103OAK 4Javelin 200 Lung 5研究组别Nivolumabvs 多西他赛Nivolumabvs 多西他赛Nivolumabvs 多西他赛Pembrolizumab 2mg 或10mg/kg vs 多西他赛Atezolizumabvs 多西他赛Avelumabvs 多西他赛研究分期III III III II/III III IIIPD-L1表达不限制不限制不限制TPS *%≥1%不限制分层(TPS**≥1%, <1%)病例数，n 272 (135 vs 137)582 (292 vs 290)504（338 vs 166）1033(344 vs 346 vs 343)最初入组850(425 vs 425)PD-L1+529(264 vs 265)病理类型，%非鳞癌鳞癌其他/未知0100-1000-60400702187426-PD-L1+3466-治疗线数，%2L 3L >3L其他/未知1000008811<10918--69209<1752500PD-L1+8911<10TPS(Tumor Proportion Score)：肿瘤比例评分，细胞膜部分或完全PD-L1表达的可见肿瘤细胞所占比例。
非小细胞肺癌的诊断和治疗研究
非小细胞肺癌的诊断和治疗研究肺癌是医学上的一种常见疾病，而非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）则是肺癌中最常见的一种类型。
据统计，近年来，NSCLC的发病率逐年上升。
这给医学界带来了沉重的负担，也带给患者和家庭巨大的痛苦。
尽管对NSCLC的治疗方法已经不断发展和改进，但它仍然是一个治疗难度较大的疾病。
本文将重点论述NSCLC的诊断和治疗研究，以便更好地认识和处理这种疾病。
一、NSCLC的发展和临床表现NSCLC是一种起源于肺组织的恶性肿瘤，由未分化的上皮细胞分化而来。
其发展是一个较为缓慢持续的过程，初始时一般不会引起患者的不适和注意。
随着肿瘤的不断生长和扩散，患者往往会出现一系列明显的症状和表现。
常见的临床表现有：咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛、喉咙痛、声音嘶哑、咯血、食欲不振和体重下降等。
如果肿瘤远处转移，可引起全身性症状，如乏力、发热和体重下降等。
二、NSCLC的诊断和评估NSCLC的诊断和评估是一项非常复杂而重要的工作。
图像学检查是首选的评估方法，可用于对肺部结构、肺内病变和肺外转移的检查。
其中，CT扫描是最常用的图像学检查方法，因为CT检查具有高分辨率、准确、快速和非侵入性的优点。
对于CT检查有疑点的病例，可采用MRI、PET-CT和纤维支气管镜等进一步检查手段。
此外，还需要对肺癌组织进行病理学检查，明确组织学类型和分期，为后续治疗选择提供参考。
三、NSCLC的治疗方法NSCLC的治疗方法主要包括手术治疗、放射治疗和化学治疗。
如何选择治疗方法要根据病变的位置、病变的大小和侵袭范围、患者的情况和医生的意见等方面共同考虑。
以下是一些常见的治疗方法：1.手术切除。
对于早期肺癌或肺内病变较小的患者，手术切除可能是最佳的治疗方法。
手术切除有多种方法，包括肺叶切除、肺段切除和肺叶切除等。
手术切除之后，需要进行适当的术后治疗，以减少肺癌的复发和转移。
2.放射治疗。
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*Dose administered IV Q2wk Dose tested for NSCLC : 1,3,10 mg/kg Eligibility: Advanced MEL, RCC, NSCLC, CRC, or CRPC with PD after 1-5 systemic therapies
First-line stage Ⅲ∕Ⅳ NSCLC 1:1:1 Concurrent IPI+Pac/Carbo Induction Phase n=203 C C
IPI IPI
Maintenance Phase n=73
C
IPI IPI
C
C P
C P C
IPI
IPI
IPI
R A N D O M I Z E N=204
Ipilimumab 阻断CTLA-4
APC
Adapted from O’Day et al. Plenary session presentation, abstract #4, ASCO 2010.
7
Ipi--首个延长晚期黑色素瘤生存的药物
Study Design R A N D O M I Z E
Greenwald et al. Ann Rev Immunol 23:515(2005).Chambers et al. Ann Rev Immunol 19:565(2001). Dong et al. Nat Med 8:793(2002). Pilon Thomas et al. J Immunol 184:3442(2010).
A，B图显示PD-L1高表达肿瘤细胞成簇状聚集；C，D图 显示高表达肿瘤细胞散在分布；E，F图为PD-L1阴性组织
Mu CY et al. Med Oncol 2010
Innate Immune Resistance
MHC+peptide TCR
Tumor Oncogenic Pathway
PD-L1 PD-1
NCT01285609
抗PD-1单抗
（ Nivolumab ）
肿瘤组织中PD-L1的表达
• 肿瘤细胞通过先天性 致癌信号通路表达或 获得性表达PD-L1而发 生免疫逃逸（自我保 护） • PD-L1高表达的肿瘤（ 包括NSCLC在内）预后 不良 • PD-L1可同时在NSCLC 和SCLC中表达
Survival Carbo-taxol Phased ipi
Concurrent ipi
All 8.3 12.2 (HR 0.87)
9.7 (HR 0.99)
Squamous
HR 0.48
HR 1.02
HR 1.17
HR 0.96
lynch T et al. JCO 30,2012
正在进行的伊匹单抗治疗肺鳞癌的Ⅲ期临床
mWHO-BORR
mWHO-DCR ir-BORR Ir-DCR
14%
73% 18% 82%
21%
57% 21% 70%
32%
78% 32% 87%
安全性 3-4级不良事件发生率：Control 37%, Concurrent 41%, Phased 39% 药物相关治疗中断比例：Contro 5%, Concurrent 10%, Phased 6% 两种药物相关死亡事件: concurrent-有1例患者皮肤坏死继发感染性休克 control-有1例患者出现中性粒细胞下降导致的脓毒血症 lynch T et al. JCO 30,2012
n=920 入组标准： NSCLC鳞癌 4期或术后复发 PS=0-1
卡铂/多西他赛+伊匹单抗
R
卡铂/多西他赛+安慰剂
• • • • •
随机多中心双盲 主要终点：OS 次要终点：应用一次剂量伊匹单抗/安慰剂的OS，PFS，RR 920例患者——研究始于2011年8月 卡铂（AUC 6）；多西他赛（175 mg/m2）;伊匹单抗（10 mg/kg q3w）
Ipilimumab + gp100
3 mg/kg q 3 weeks X 4 doses
(N=403)
复治的晚 期黑色素 瘤患者 (N=676)
Ipilimumab + placebo
(N=137)
gp100 + placebo
1mg q 3 weeks X 4 doses
(N=136)
O’Day S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4)
T cell Oncogene-Driven PD-L1 Expression
Adaptive Immune Resistance
Tumor T cell Tumor Oncogenic Pathway
PD-L1 PD-1
T cell
Interferon γ
Adaptive Up-Regulation of PD-L1 Turns T Cell OFF
Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et N Engl J Med 366.2443-2454,2012
Nivolumab使PD-L1高表达肿瘤明显缓解
17/17
9/25
0/17 Positive(n=25) Negative(n=25)
PD-L1 Status
Nivolumab在PD-L1高表达的肿瘤中疗效显著，肿瘤免疫治疗未 来是针对免疫分子标志物展开对免疫检测点的探索。
NSCLC免疫治疗进展
肿瘤免疫治疗
定义：
•
肿瘤免疫治疗：是利用人体的免疫机制，通过主动
和被动的方法来增强患者的免疫功能，从而达到杀伤
肿瘤的目的。
• 是继手术、化疗、放疗之后的第四种抗肿瘤疗法。
T细胞肿瘤免疫相关因子
活化性因子
抑制性因子
抗肿瘤免疫过程
Cancer Cell
Activation (cytokines, lysis, proliferation, migration)
抗PD-1单抗的作用机制
抗PD-1单抗Nivolumab治疗晚期肿瘤 的疗效和安全性Ⅰ-Ⅱ期临床研究
Suzanne L. Topalian, M.D., F. Stephen Hodi, M.D., Julie R. Brahmer, M.D., Scott N. Gettinger, M.D.,David C. Smith, M.D., David F. McDermott, M.D., John D. Powderly, M.D., Richard D. Carvajal, M.D.,Jeffrey A. Sosman, M.D., Michael B. Atkins, M.D., Philip D. Leming, M.D., David R. Spigel, M.D.,Scott J. Antonia, M.D., Ph.D., Leora Horn, M.D., Charles G. Drake, M.D., Ph.D., Drew M. Pardoll, M.D., Ph.D.,Lieping Chen, M.D., Ph.D., William H. Sharfman, M.D., Robert A. Anders, M.D., Ph.D., Janis M. Taube, M.D.,Tracee L. McMiller, M.S., Haiying Xu, B.A., Alan J. Korman, Ph.D., Maria Jure-Kunkel, Ph.D., Shruti Agrawal, Ph.D.,Daniel McDonald, M.B.A., Georgia D. Kollia, Ph.D., Ashok Gupta, M.D., Ph.D., Jon M. Wigginton, M.D., and Mario Sznol, M.D.
IPI,Ipilimumab(10mg iv) ; C, Chemotherapy P, Placebo Cx regimen:Pac(175mg/m2)/Carbo(AUC=6) lynch T et al. JCO 30,2012
伊匹单抗联合化疗治疗NSCLC的 疗效和安全性
Rsponse Control Concurrent Phased
best overall response rate (BORR)
PFS&OS
lynch T et al. JCO 30,2012
按照病理类型
irPFS All Squamous Non-squamous
Carbo-taxol
Phased ipi Concurrent ipi
4.6
5.7 (HR 0.72) 5.5 (HR 0.81) HR 0.55 HR 0.85 HR 0.82 HR 0.77
MHC
TCR
T cell T cell
TCRLeabharlann MHCDendritic cell
T cell
B7 B7 CD28 CTLA4 CTLA4 PD-1 PD-L1 (B7-H1)
Cancer cell
CTLA-4 VS PD-1
CTLA-4信号通路 只在T细胞中表达 配体 CD80&86 配体只表达在APCs上 阻断CTLA-4可增加CD4和CD8T细胞的增 殖 PD-1信号通路 存在于T，B和NK细胞 配体 PD-L1&PD-L2 配体在APCs和肿瘤细胞均有表达 阻断PD-1可增加CD8和CD4T细胞的增殖， 而CD8较CD4T细胞增殖速度更快
抗CTLA-4 Ipilimumab在恶性黑色素瘤的 疗效为肿瘤的免疫治疗带来曙光
伊匹单抗单药治疗晚期恶性黑色素瘤与对照组相比mOS： 10.0 vs 6.4m(HR=0.66,P=0.003),显著延长患者生存期