维生素D与自身免疫性糖尿病
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（ＯＨ）２Ｄ３ ５０ ｎｇ／ｄ后，可阻止２００天龄ＮＯＤ鼠糖尿病 的发生。有研究报道，对无胰岛炎的２１天龄ＮＯＤ 鼠开始给予１，２５（ＯＨ）２Ｄ３治疗至第９９天龄，与对照 组比较，１００天龄时实验组胰岛炎的发生率为４２％， 对照组为７５％，说明１，２５（ＯＨ）：Ｄ３确能阻止胰岛炎 的发生；继续使用１，２５（ＯＨ）２Ｄ３到２００天龄，除了可 抑制胰岛炎外，还能使２００天龄ＮＯＤ鼠糖尿病的发
Ｓｏｕｔｈ Ａｆｒｉｃａｎ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ—
ｆｉｏｎ，２００２，７３：５８７－５９０．
１４ Ｂｅｒｗｅｅｋ Ｓ，Ｋａｈｌ Ａ，Ｂｅｃｈｓｔｅｉｎ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃ
ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ ｄａｍｐ ｆｏｒ ｄｉａｇａｎｓｉｓ ｏｆ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ－ｉｎｄｕｅｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓ－
ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００１，７１：２５２—２５６． ７ Ｂｏｏｔｓ ＪＭ，Ｖａｎ Ｄｕｉｊｎｈｏｖｅｎ ＥＭ，Ｃｈｒｉｓｔｉａａｎｓ ＭＨ，ｅｔ ａ１．Ｇ１ｕｃｏｓｅ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｏｎ ｔａｃｍｌｉｍｕｓ：ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｔｅｍｉｄ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ａｎｄ ｔａｃｒｏｌｉｍｎｓ ｔｒｏｕｇｈ ｌｅｖｅｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ
万方数据
展和转归。 １．１维生素Ｄ与ＮＯＤ鼠胰岛炎及自发性糖尿病 Ｇｉｕｌｉｅｔｔｉ等［１］报道从ＮＯＤ鼠出生起即在没有紫外线 照射并排除任何有维生素Ｄ食物的环境下喂养到 １００天龄，然后追踪至２５０天龄，发现在２５０天龄时 不论ＮＯＤ雌鼠或雄鼠其糖尿病的发病率均增加，但 在１００天龄时胰岛炎的发生率却无显著差异。Ｚｅｌｌａ 等怛Ｊ也有同样的报道，并且在饮食中加入１，２５
万方数据
千万名年龄小于１５岁的儿童中发现，在平均年温度 较低的地区１型糖尿病发病的风险增加，因为年平 均温度低的地区日照时间短，其人群有较低的血清 ２５（０Ｈ）Ｄ３水平。Ｂａｎｍｇａｒｔｌ等旧ｊ也报道，与正常对照 组比较，１型糖尿病病人血清１，２５（０Ｈ）２０３水平显著 降低；特别是夏季发病的病人，开始就存在有低１， ２５（ＯＨ）２Ｄ３血症。而饮食中缺乏维生素Ｄ也与１型 糖尿病风险增加相关等恻９。 ２．３补充维生素Ｄ防治１型糖尿病欧洲糖尿病 研究亚组２研究组（ｎｅ Ｅｕｒｏｄｉａｂ Ｓｕｂｓｔｕｄｙ ２ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ）［１０Ｊ在欧洲７个中心回顾性地调查了８２０名１５ 岁前发病的１型糖尿病病人和２ ３３５名健康对照者 在出生后１年内摄取维生素Ｄ的情况，统计分析后 发现，出生后１年内摄取维生素Ｄ者１型糖尿病的 发生风险降低。Ｓｔｅｎｅ等ｕｌｊ调查发现，挪威妇女后 代ｌ型糖尿病的低风险与母亲妊娠时使用鱼肝油相 关，但与其后代出生第１年内使用鱼肝油和多种维 生素无显著相关性。但在最近Ｓｔｅｎｅ等［１２Ｊ又报道幼 儿在出生第１年内使用鱼肝油与１型糖尿病的低风 险显著相关。有关维生素Ｄ的摄取和１型糖尿病风 险的前瞻性研究是Ｈｙｐｐｏｎｅｎ等ｕ３Ｊ在芬兰进行的，该 研究结果表明，在有规律的补充维生素Ｄ并给予推 荐剂量（２ ０００ ＩＵ／ｄ）或以上时，１型糖尿病的风险减 少约８０％，调整社会因素的偏差后显示，补充维生 素Ｄ与低的１型糖尿病发生率显著相关；而维生素 Ｄ的推荐剂量调低后１型糖尿病发生率有所增加。
ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅ．ｍｓ．Ｇ Ｉｔａｌ
１２蚴ｅ１１ｂｅ螭ＣＢ，ＫｌａｓｓｅｎＤＫ，ＷｅｉｒＭＲ，ｅｔ Ｎｅｆｒｏｌ，２００３，２０（Ｓｕｐｐｌ ２５）：Ｓ１１－￥１４．
ａ１．Ｉｓｌｅｔ ｅｅｌｌ ｄａｎｌａｇｅ ａｓｓｏｏｉａｔ—
ｔａｎｅｅ ａｆｔｅｒ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐａｎｃｒｅａｓ－ｋ源自文库ｄｎｅｙ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ
ｉｎ㈣ｐａ－ Ｐｒｏｃ，１９９８，３０：１９４４－１９４５．
１５ Ｓｈａｐｉｒｏ ＡＭ，Ｌａｋｅｙ ＪＲ，Ｒｙ舭ＥＡ，ｅｌ ａ１．Ｉｓｌｅｔ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｎｓ ｌＩｓｉｌ唱ａ ｇｌｕｃｏｏｏｒｔｉｃｏｉｄ－ｆｒｅｅ ｉｒｒａｎｕｎｏ— ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ嘲；ｉＩＩｌ∞．Ｎ ＥｌＩ醴Ｊ Ｍｅｄ，２０００，３４３：２３ｍ２３８．
（收稿日期：２００４－０６－０８）
维生素Ｄ与自身免疫性糖尿病
廖岚综述周智广审校
【摘要】维生素Ｄ对于自身免疫性糖尿病包括１型糖尿病、成人迟发型自身免疫性糖尿病及同 种系胰岛移植后再发的糖尿病的发生和发展有预防或治疗作用，并且１型糖尿病的发病与维生素Ｄ 的缺乏、血清低维生素Ｄ水平及维生素Ｄ受体基因多态性有关。有研究发现，在自身免疫性糖尿病 动物模型非肥胖糖尿病（ＮＯＤ）鼠中使用１，２５（ＯＨ）２Ｉ）３可以阻止或减少胰岛炎的发生率，降低其自发性 糖尿病的发病率。维生素Ｄ预防或治疗自身免疫性糖尿病的可能机制是调节免疫细胞如辅助性Ｔ细 胞、树突状细胞、调节性Ｔ淋巴细胞的活性，并且对胰岛细胞和免疫细胞的凋亡有一定的影响。
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病率显著减低，预防或阻止ＮＯＤ鼠发生糖尿病。 Ｇｒｅｇｏｒｉ等１３Ｊ报道在已出现胰岛炎的ＮＯＤ鼠，用１，２５ （ＯＨ）２Ｄ３的类似物Ｒ０２６—２１９８治疗，短期治疗组用至 １２周龄，长期治疗组用至１６周龄；在３８周龄时，未 经治疗的对照组９０％ＮＯＤ鼠发生糖尿病，短期治疗 组５０％发生糖尿病，而长期治疗组仅１６％发生糖尿 病。以上资料均说明，维生素Ｄ缺乏与ＮＯＤ鼠糖尿 病高发病率有关，足量补充维生素Ｄ可能是胰岛炎 和糖尿病预防中的关键因素。 １．２维生素Ｄ防治胰岛移植后再发糖尿病 同种 系胰岛移植后再发的糖尿病，部分是由于自身免疫 性糖尿病的复发，另一部分是同种异体移植排斥反 应。Ｇｙｓｅｍａｎｓ等ＨＪ报道用鼠的干扰素．』３（ＩＦＮ．ｐ）、环 孢素Ａ或１，２５（ｏｎ）２０３类似物ＴＸ５２７治疗同种异体 移植后的ＮＯＤ鼠，观察其胰岛移植物的存活期。。实 验分为不用药物的对照组、３种药物单用组和两两 联用治疗组。结果对照组自身免疫性糖尿病复发率 为１００％，平均复发期为１１ ｄ；单药治疗组与对照组 比较胰岛移植物存活时间无明显延长；环孢素Ａ＋ ＴＸ５２７组在治疗期间６７％的ＮＯＤ鼠可以保持移植 物的功能（平均３１ ｄ）；而ＩＦＮ一｜３＋ＴＸ５２７治疗期间 １００％的移植后的ＮＯＤ鼠维持正常的血糖水平，移 植物存活时间平均达６２ ｄ。说明排除同种异体移植 排斥反应后，ＴＸ５２７治疗可以延迟同种异体移植后的 ＮＯＤ鼠自身免疫性糖尿病的复发。Ｖａｎ Ｅｔｔｅｎ等倒５也 报道ＴＸ５２７单用或与环孢素Ａ合用可延长同种异体 胰岛移植物的存活时间，阻止糖尿病的发生。 ２维生素Ｄ与１型糖尿病 ２．１维生素Ｄ受体（ＶＤＲ）基因多态性与１型糖尿 病有文献报道，ＶＤＲ的遗传异质性可能与１型糖 尿病的遗传易感性有关。ＶＤＲ基因多态性的基因
ｅｄ ｗｉｔｈ ｔａｅｒｏｌｉｍｎｓ ａｎｄ ｃｙｃｌｏａｐｏｒｉｎｅ：ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｓ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｏｒｒｅｌａｔｉｅｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１９９９，６８：３９６—
４０２．
ｐａｔｉｅｎｔｓ山ｌｄ忸跳ｋｉｄｎｅｙ １３ Ｐａｎｚ ＶＲ，Ｂｏｎｅｇｌｏ Ｒ，Ｒ勰ｌ ＦＪ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｂｅｔ０甯既ｄｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔａｃｒｏｌｉｒｒｍｓ ｉｎ
ＮＯＤ鼠是自身免疫性糖尿病常用的实验动物 模型，能模拟人类自身免疫性糖尿病的自然发生、发
基金项目：国家自然科学基金资助项目（ＮＳＦＣ３０３７０６８１）；湖南省 科技厅科技计划重点项目（０３ＳＳＹｌ００９）
作者单位：４１０００８长沙，中南大学湘雅医院内分泌科（廖岚）； ４１００１１长沙，中南大学湘雅二医院内分泌科（周智广）
ａｂｅｔａｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｕｎｄｅｒ ｃａｌｅｉｎｅｔｔｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｅ。２００３． ３５：２２１６．２２１８．
６ Ｐａｏｌｉｌｌｏ ＪＡ，Ｂｏｙｌｅ ＧＪ，Ｌａｗ ＹＭ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｏｒｇａｎ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｔａｃｍｌｉｍｎｓ－ｂａｓｅｄ ｉｌＴⅡｎｕｎｏ—
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·１０３·
ｍｕｎｏｓｕｐｐｍｓｓｉｏｎ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｏ，２００３，３５：１７４８－１７５０． ５ Ｗｙｚｇｕｌ Ｊ，Ｏｌｄａｋｏｗｓｋａ－ＪｅｄｙｎａｋＵ，ＰａｃｚｅｋＬ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｄｉ—
Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００２，１３：２２１—２２７． ８ Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＭＣ，Ｂｈａｔｔ ＨＳ，Ｗａｔｔｅｌ＇ｓＯｎ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｅｎｅ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ａ Ｃａ（２＋）一ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ ａｎｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅＵｓ．Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｏｒｉｎｏｌ。２００１．１５：１７５８．１７６７．
【关键词】 自身免疫性糖尿病；维生素Ｄ；免疫细胞；胰岛８细胞；细胞因子
维生素Ｄ的生物活性形式是１，２５（０Ｈ）２Ｄ３。目前 很多证据显示，１，２５（０Ｈ）２Ｄ３除调节骨骼和钙磷代谢外， 还可以预防和阻止自身免疫性疾病的发生和发展。自 身免疫ｆ生糖尿病包括１型糖尿病、成人迟发型自身免 痰『生糖尿病（ＩＡＤＡ）及同种系胰岛移植后再发的糖尿 病。本文就近年有关维生素Ｄ及其类似物对自身免疫 性糖尿病的作用及机制的研究作一综述。 １维生素Ｄ与非肥胖糖尿病（ＮＯＤ）鼠
９ Ｏｅｔｊｅｎ Ｅ，Ｂａｕｎ Ｄ，Ｂｅｉｍｅｓｅｈｅ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＩｎｈｉｂｉｔｉＯｉｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ａｎｄ ｔａｃｍｌｉｍｎｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ，ｍａｔｕｒｅ ｉｓｌｅｔｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏ］ ２００３．６３：１２８９．１２９５．
型是用ＦｏｋＩ、ＢｓｍＩ、ＡｐａＩ和嘶Ｉ限制性内切酶
酶切后分别所得基因型Ⅱ＇、Ｆｆ、行；ＢＢ、Ｂｂ、ｂｂ；ＡＡ、 Ａａ、ａａ和ＴＴ、Ｔｔ、ｔｔ以不同方式结合而得。Ｍｏｔｏｈａｓｈｉ 等【６Ｊ研究发现，与对照组比较１型糖尿病病人中 ＶＤＲ基因Ｂｓｍ Ｉ限制性位点Ｂ等位基因的频率显 著增高；而且不管是否存在胰岛相关性自身抗体，在 急性起病的１型糖尿病病人中Ｂ等位基因的频率与 对照组之间具有更大的差异；说明ＶＤＲ Ｂ等位基因 不仅与１型糖尿病的遗传易感性有关，而且可预测 １型糖尿病高风险个体的起病方式，即带有Ｂ等位 基因的个体发生１型糖尿病的风险增加，且可能以 急性起病。Ｓｋｒａｂｉｃ等ｒ７Ｊ发现ＶＤＲ基因ＢＢＡＡｔｔ单倍 型与１型糖尿病的相关性最强。 ２．２维生素Ｄ缺乏与１型糖尿病糖尿病流行病 学国际合作调查从１９７８—１９８０年在２２个国家的５
１０ Ｐａｔｙ ＢＷ，Ｉ－Ｉｆｌ／ｎＲ）ｎ ｊｓ，Ｍａｒｓｈ ＣＬ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐ— ｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｉｎｓｌｌｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ＨｉＴ－Ｔ１５ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔ
ｉｓｌｅｔｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００２，７３：３５３—３５７． １ｌ Ｉｐｐｏｌｉｔｉ ＧＢ．Ｖｉｇａｎｏ Ｍ．Ｃａｌｅｉｎｅｎｆｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｈａｔ ａｒｅ
Ｓｏｕｔｈ Ａｆｒｉｃａｎ
ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａ—
ｆｉｏｎ，２００２，７３：５８７－５９０．
１４ Ｂｅｒｗｅｅｋ Ｓ，Ｋａｈｌ Ａ，Ｂｅｃｈｓｔｅｉｎ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃ
ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ ｄａｍｐ ｆｏｒ ｄｉａｇａｎｓｉｓ ｏｆ ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ－ｉｎｄｕｅｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓ－
ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００１，７１：２５２—２５６． ７ Ｂｏｏｔｓ ＪＭ，Ｖａｎ Ｄｕｉｊｎｈｏｖｅｎ ＥＭ，Ｃｈｒｉｓｔｉａａｎｓ ＭＨ，ｅｔ ａ１．Ｇ１ｕｃｏｓｅ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｏｎ ｔａｃｍｌｉｍｕｓ：ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｔｅｍｉｄ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ａｎｄ ｔａｃｒｏｌｉｍｎｓ ｔｒｏｕｇｈ ｌｅｖｅｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ
万方数据
展和转归。 １．１维生素Ｄ与ＮＯＤ鼠胰岛炎及自发性糖尿病 Ｇｉｕｌｉｅｔｔｉ等［１］报道从ＮＯＤ鼠出生起即在没有紫外线 照射并排除任何有维生素Ｄ食物的环境下喂养到 １００天龄，然后追踪至２５０天龄，发现在２５０天龄时 不论ＮＯＤ雌鼠或雄鼠其糖尿病的发病率均增加，但 在１００天龄时胰岛炎的发生率却无显著差异。Ｚｅｌｌａ 等怛Ｊ也有同样的报道，并且在饮食中加入１，２５
万方数据
千万名年龄小于１５岁的儿童中发现，在平均年温度 较低的地区１型糖尿病发病的风险增加，因为年平 均温度低的地区日照时间短，其人群有较低的血清 ２５（０Ｈ）Ｄ３水平。Ｂａｎｍｇａｒｔｌ等旧ｊ也报道，与正常对照 组比较，１型糖尿病病人血清１，２５（０Ｈ）２０３水平显著 降低；特别是夏季发病的病人，开始就存在有低１， ２５（ＯＨ）２Ｄ３血症。而饮食中缺乏维生素Ｄ也与１型 糖尿病风险增加相关等恻９。 ２．３补充维生素Ｄ防治１型糖尿病欧洲糖尿病 研究亚组２研究组（ｎｅ Ｅｕｒｏｄｉａｂ Ｓｕｂｓｔｕｄｙ ２ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ）［１０Ｊ在欧洲７个中心回顾性地调查了８２０名１５ 岁前发病的１型糖尿病病人和２ ３３５名健康对照者 在出生后１年内摄取维生素Ｄ的情况，统计分析后 发现，出生后１年内摄取维生素Ｄ者１型糖尿病的 发生风险降低。Ｓｔｅｎｅ等ｕｌｊ调查发现，挪威妇女后 代ｌ型糖尿病的低风险与母亲妊娠时使用鱼肝油相 关，但与其后代出生第１年内使用鱼肝油和多种维 生素无显著相关性。但在最近Ｓｔｅｎｅ等［１２Ｊ又报道幼 儿在出生第１年内使用鱼肝油与１型糖尿病的低风 险显著相关。有关维生素Ｄ的摄取和１型糖尿病风 险的前瞻性研究是Ｈｙｐｐｏｎｅｎ等ｕ３Ｊ在芬兰进行的，该 研究结果表明，在有规律的补充维生素Ｄ并给予推 荐剂量（２ ０００ ＩＵ／ｄ）或以上时，１型糖尿病的风险减 少约８０％，调整社会因素的偏差后显示，补充维生 素Ｄ与低的１型糖尿病发生率显著相关；而维生素 Ｄ的推荐剂量调低后１型糖尿病发生率有所增加。
ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅ．ｍｓ．Ｇ Ｉｔａｌ
１２蚴ｅ１１ｂｅ螭ＣＢ，ＫｌａｓｓｅｎＤＫ，ＷｅｉｒＭＲ，ｅｔ Ｎｅｆｒｏｌ，２００３，２０（Ｓｕｐｐｌ ２５）：Ｓ１１－￥１４．
ａ１．Ｉｓｌｅｔ ｅｅｌｌ ｄａｎｌａｇｅ ａｓｓｏｏｉａｔ—
ｔａｎｅｅ ａｆｔｅｒ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｐａｎｃｒｅａｓ－ｋ源自文库ｄｎｅｙ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ
ｉｎ㈣ｐａ－ Ｐｒｏｃ，１９９８，３０：１９４４－１９４５．
１５ Ｓｈａｐｉｒｏ ＡＭ，Ｌａｋｅｙ ＪＲ，Ｒｙ舭ＥＡ，ｅｌ ａ１．Ｉｓｌｅｔ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｎｓ ｌＩｓｉｌ唱ａ ｇｌｕｃｏｏｏｒｔｉｃｏｉｄ－ｆｒｅｅ ｉｒｒａｎｕｎｏ— ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ嘲；ｉＩＩｌ∞．Ｎ ＥｌＩ醴Ｊ Ｍｅｄ，２０００，３４３：２３ｍ２３８．
（收稿日期：２００４－０６－０８）
维生素Ｄ与自身免疫性糖尿病
廖岚综述周智广审校
【摘要】维生素Ｄ对于自身免疫性糖尿病包括１型糖尿病、成人迟发型自身免疫性糖尿病及同 种系胰岛移植后再发的糖尿病的发生和发展有预防或治疗作用，并且１型糖尿病的发病与维生素Ｄ 的缺乏、血清低维生素Ｄ水平及维生素Ｄ受体基因多态性有关。有研究发现，在自身免疫性糖尿病 动物模型非肥胖糖尿病（ＮＯＤ）鼠中使用１，２５（ＯＨ）２Ｉ）３可以阻止或减少胰岛炎的发生率，降低其自发性 糖尿病的发病率。维生素Ｄ预防或治疗自身免疫性糖尿病的可能机制是调节免疫细胞如辅助性Ｔ细 胞、树突状细胞、调节性Ｔ淋巴细胞的活性，并且对胰岛细胞和免疫细胞的凋亡有一定的影响。
垦处匿堂囱坌鳖堂坌婴塑§生≥旦筮堑鲞箜！塑墅ｉ塑№堕趔坠翌ｉ理型坠ｉ：幽垫堕！型箜！№：；
病率显著减低，预防或阻止ＮＯＤ鼠发生糖尿病。 Ｇｒｅｇｏｒｉ等１３Ｊ报道在已出现胰岛炎的ＮＯＤ鼠，用１，２５ （ＯＨ）２Ｄ３的类似物Ｒ０２６—２１９８治疗，短期治疗组用至 １２周龄，长期治疗组用至１６周龄；在３８周龄时，未 经治疗的对照组９０％ＮＯＤ鼠发生糖尿病，短期治疗 组５０％发生糖尿病，而长期治疗组仅１６％发生糖尿 病。以上资料均说明，维生素Ｄ缺乏与ＮＯＤ鼠糖尿 病高发病率有关，足量补充维生素Ｄ可能是胰岛炎 和糖尿病预防中的关键因素。 １．２维生素Ｄ防治胰岛移植后再发糖尿病 同种 系胰岛移植后再发的糖尿病，部分是由于自身免疫 性糖尿病的复发，另一部分是同种异体移植排斥反 应。Ｇｙｓｅｍａｎｓ等ＨＪ报道用鼠的干扰素．』３（ＩＦＮ．ｐ）、环 孢素Ａ或１，２５（ｏｎ）２０３类似物ＴＸ５２７治疗同种异体 移植后的ＮＯＤ鼠，观察其胰岛移植物的存活期。。实 验分为不用药物的对照组、３种药物单用组和两两 联用治疗组。结果对照组自身免疫性糖尿病复发率 为１００％，平均复发期为１１ ｄ；单药治疗组与对照组 比较胰岛移植物存活时间无明显延长；环孢素Ａ＋ ＴＸ５２７组在治疗期间６７％的ＮＯＤ鼠可以保持移植 物的功能（平均３１ ｄ）；而ＩＦＮ一｜３＋ＴＸ５２７治疗期间 １００％的移植后的ＮＯＤ鼠维持正常的血糖水平，移 植物存活时间平均达６２ ｄ。说明排除同种异体移植 排斥反应后，ＴＸ５２７治疗可以延迟同种异体移植后的 ＮＯＤ鼠自身免疫性糖尿病的复发。Ｖａｎ Ｅｔｔｅｎ等倒５也 报道ＴＸ５２７单用或与环孢素Ａ合用可延长同种异体 胰岛移植物的存活时间，阻止糖尿病的发生。 ２维生素Ｄ与１型糖尿病 ２．１维生素Ｄ受体（ＶＤＲ）基因多态性与１型糖尿 病有文献报道，ＶＤＲ的遗传异质性可能与１型糖 尿病的遗传易感性有关。ＶＤＲ基因多态性的基因
ｅｄ ｗｉｔｈ ｔａｅｒｏｌｉｍｎｓ ａｎｄ ｃｙｃｌｏａｐｏｒｉｎｅ：ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｓ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｏｒｒｅｌａｔｉｅｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，１９９９，６８：３９６—
４０２．
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ＮＯＤ鼠是自身免疫性糖尿病常用的实验动物 模型，能模拟人类自身免疫性糖尿病的自然发生、发
基金项目：国家自然科学基金资助项目（ＮＳＦＣ３０３７０６８１）；湖南省 科技厅科技计划重点项目（０３ＳＳＹｌ００９）
作者单位：４１０００８长沙，中南大学湘雅医院内分泌科（廖岚）； ４１００１１长沙，中南大学湘雅二医院内分泌科（周智广）
ａｂｅｔａｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｕｎｄｅｒ ｃａｌｅｉｎｅｔｔｒｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｅ。２００３． ３５：２２１６．２２１８．
６ Ｐａｏｌｉｌｌｏ ＪＡ，Ｂｏｙｌｅ ＧＪ，Ｌａｗ ＹＭ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｔｈｏｒａｃｉｃ ｏｒｇａｎ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｔａｃｍｌｉｍｎｓ－ｂａｓｅｄ ｉｌＴⅡｎｕｎｏ—
垦处堕堂应筮塑堂坌盟！嫂§至≥旦筮箜鲞箜！塑塾迪幽！堕趔№亟鲤！！鱼墅：丛！丛！堂：型堑：№：：
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ｍｕｎｏｓｕｐｐｍｓｓｉｏｎ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｏ，２００３，３５：１７４８－１７５０． ５ Ｗｙｚｇｕｌ Ｊ，Ｏｌｄａｋｏｗｓｋａ－ＪｅｄｙｎａｋＵ，ＰａｃｚｅｋＬ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｄｉ—
Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００２，１３：２２１—２２７． ８ Ｌａｗｒｅｎｃｅ ＭＣ，Ｂｈａｔｔ ＨＳ，Ｗａｔｔｅｌ＇ｓＯｎ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｅｎｅ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ａ Ｃａ（２＋）一ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ ａｎｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔ ｃｅＵｓ．Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｏｒｉｎｏｌ。２００１．１５：１７５８．１７６７．
【关键词】 自身免疫性糖尿病；维生素Ｄ；免疫细胞；胰岛８细胞；细胞因子
维生素Ｄ的生物活性形式是１，２５（０Ｈ）２Ｄ３。目前 很多证据显示，１，２５（０Ｈ）２Ｄ３除调节骨骼和钙磷代谢外， 还可以预防和阻止自身免疫性疾病的发生和发展。自 身免疫ｆ生糖尿病包括１型糖尿病、成人迟发型自身免 痰『生糖尿病（ＩＡＤＡ）及同种系胰岛移植后再发的糖尿 病。本文就近年有关维生素Ｄ及其类似物对自身免疫 性糖尿病的作用及机制的研究作一综述。 １维生素Ｄ与非肥胖糖尿病（ＮＯＤ）鼠
９ Ｏｅｔｊｅｎ Ｅ，Ｂａｕｎ Ｄ，Ｂｅｉｍｅｓｅｈｅ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＩｎｈｉｂｉｔｉＯｉｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ａｎｄ ｔａｃｍｌｉｍｎｓ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ，ｍａｔｕｒｅ ｉｓｌｅｔｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏ］ ２００３．６３：１２８９．１２９５．
型是用ＦｏｋＩ、ＢｓｍＩ、ＡｐａＩ和嘶Ｉ限制性内切酶
酶切后分别所得基因型Ⅱ＇、Ｆｆ、行；ＢＢ、Ｂｂ、ｂｂ；ＡＡ、 Ａａ、ａａ和ＴＴ、Ｔｔ、ｔｔ以不同方式结合而得。Ｍｏｔｏｈａｓｈｉ 等【６Ｊ研究发现，与对照组比较１型糖尿病病人中 ＶＤＲ基因Ｂｓｍ Ｉ限制性位点Ｂ等位基因的频率显 著增高；而且不管是否存在胰岛相关性自身抗体，在 急性起病的１型糖尿病病人中Ｂ等位基因的频率与 对照组之间具有更大的差异；说明ＶＤＲ Ｂ等位基因 不仅与１型糖尿病的遗传易感性有关，而且可预测 １型糖尿病高风险个体的起病方式，即带有Ｂ等位 基因的个体发生１型糖尿病的风险增加，且可能以 急性起病。Ｓｋｒａｂｉｃ等ｒ７Ｊ发现ＶＤＲ基因ＢＢＡＡｔｔ单倍 型与１型糖尿病的相关性最强。 ２．２维生素Ｄ缺乏与１型糖尿病糖尿病流行病 学国际合作调查从１９７８—１９８０年在２２个国家的５
１０ Ｐａｔｙ ＢＷ，Ｉ－Ｉｆｌ／ｎＲ）ｎ ｊｓ，Ｍａｒｓｈ ＣＬ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐ— ｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｉｎｓｌｌｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ＨｉＴ－Ｔ１５ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｗｉｓｔａｒ ｒａｔ
ｉｓｌｅｔｓ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００２，７３：３５３—３５７． １ｌ Ｉｐｐｏｌｉｔｉ ＧＢ．Ｖｉｇａｎｏ Ｍ．Ｃａｌｅｉｎｅｎｆｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｈａｔ ａｒｅ