5_6_二甲基苯并咪唑的合成

试剂与中间体
5,6-二甲基苯并咪唑的合成
赵瑞林3　赵欣荣
(石家庄市化工研究所,石家庄050031)
摘要　以邻二甲苯为原料经乙酰化、肟化、重排、硝化、还原、环化合成5,62二甲基苯并咪唑,总收率达40%。

关键词　5,62二甲基苯并咪唑　环化　合成
5,62二甲基苯并咪唑(1)作为维生素B 12分子结构的主要单元,也是其生物合成的主要前体[1]。

目前国内外合成路线主要有两条:(1)以对硝基甲苯为原料,通过氯甲基化合成3,42二甲基苯胺,再经硝化、水解、还原、环化得1(中国医药工业公司.医药产品生产工艺汇编.第一集,1966:2642266)。

(2)以邻二甲苯为原料,经乙酰化、肟化、重排得3,42二甲基2N 2乙酰苯胺(4),经硝化、水解、还原、环化得1。

路线(1)用二氯甲醚或甲醛及氯化氢为氯甲基化试剂,原料剧毒且沸点低,不易工业化。

路线(2)包含萃取、气体催化、水解等过程,步骤多,产率低,且采用超低温操作,条件苛刻,总收率只有23%[2]。

本文也以邻二甲苯为原料,经乙酰化、肟化、重排、硝化、还原和环化合成1省去水解一步,操作中也作了改进,总收率达40%。

H 3C
H 3C (CH 3CO )2O A l C l 3
H 3C
H 3C COCH 3
2
H 2NOH ・HC l
H 3C
H 3C COCH 3
N
OH
3
H 3C
H 3C N HCOCH 3
4
HNO 3H 2S O 4
H 3C
H 3C N HCOCH 3NO 25
N a 2S 2O 4H 2O
H 3C
H 3C N H 2N H 2
6
HCOOH
H 3C
H 3C N N H CH 1
实验部分
3,42二甲基苯乙酮(2)
将邻二甲苯(10.6g ,0.10m o l )、石油醚(60～90°C ,50m l )、
三氯化铝(18g ,0.13m o l )依次加入反应瓶中,在20°C 、1h 内滴加乙酐(8.1g ,0.12m o l ),继续反应1.5h 。

在0°C 的冰水浴冷却下,加入冰、盐酸混合液(60m l ,10%HC l ),搅拌、静置分层。

分去水层,油层依次用水(60m l )、5%N aO H (60m l )、
水(60m l ×3～4)洗至pH 6～8。

常压蒸去石油醚,得红色透明液体2(14.5g ,97%),含量>99%(气相色谱法),bp 240～245°C (文献[3]:243°C )。

直接用于下步合成。

3,42二甲基苯乙酮肟(3)
将2(11.1g ,0.075m o l )、盐酸羟胺(7.0
g ,0.1m o l )、
95%乙醇(30m l )依次加入反应瓶中,在30°C 于1h 内滴加40%N aO H (10m l ),反应1h 。

用5%的盐酸酸化至pH 2,过
滤,用少量水洗涤3次,干燥得白色沉淀3
(11.5g ,94%),m p 84～86°C (文献[3]
:84～86°C )。

3,42二甲基2N 2乙酰苯胺(4)
3(8.2g,0.05m o l)、乙酸(15m l, 98.5%)、98%浓硫酸(0.10g,1mm o l)混合,于70°C反应1h,倒入0°C的冷水(100m l)中,搅拌,待沉淀完全析出后,过滤,用少量冷水洗至pH6～7,干燥即得4(7.2g,89%), m p95～98°C(文献[3]:96～98°C)。

4,52二甲基222硝基2N2乙酰苯胺(5)
将4(6.52g,0.04m o l)缓慢加入0°C的浓硝酸2浓硫酸(1∶1,v v)(15m l)中,剧烈搅拌0.5h。

将反应液倾入冰水中,搅拌,抽滤,用少量冷水洗至pH6～7,干燥得黄色粉末状固体5(7.2g,80%),含量>90%,可直接进行下一步合成。

4,52二甲基21,22苯二胺(6)
将5(6.12g,0.03m o l)溶于乙醇(25 m l,95%),加入保险粉(25g,80%),升温至回流。

2h内滴加水50m l,回流反应1h。

冷却至室温,过滤,用少量水洗涤2次,干燥得银灰色片状结晶,再用乙醇重结晶得6(3.72 g,94%),m p127～128°C(文献[3]:127～129°C)。

5,62二甲基苯并咪唑(1)
6(2.62g,0.02m o l)溶于甲酸(85%,10 m l),搅拌回流4h。

加水(5m l),以活性炭(0. 1g)脱色,过滤,母液用10%N aO H(约45 m l)调pH≥7,有白色沉淀析出。

抽滤,用少量蒸馏水洗涤2次,干燥得粗品1(2.41g, 85%)。

再用乙醇重结晶,干燥得精品1(2.05 g,72.7%),含量≥98.7%,m p202～204°C (文献[3]:203～205°C),红外光谱与标准图谱完全一致,元素分析C9H10N2(M142.2)C、H、N偏差小于0.4%。

参考文献
1　袁开基,夏　鹏.有机杂环化学.第一版,北京:人民卫生出版社,1984∶21,74
2　БерезовскицйВМ,ТульцисидаяЛС,ВольковаИГ.ЖОБщХим,1960;30(10)∶3434
3　Catalog H andbook of F ine Chem icals.A ldrich1990～1991
SYN TH ES IS O F5,62D I M ETH YLB EN Z I M I DA Z OL E
ZHAO R u i2L in3,ZHAO X in2Rong
(S h ij iaz huang Institu te of Che m ical Ind ustry,S h ij iaz huang050031)
ABSTRACT　5,62D i m ethylbenzi m idazo le w as syn thesized from o2xylene by acetyla2 ti on,ox i m ati on,rearrangem en t,n itrati on,reducti on and cyclizati on w ith to tal yield of 40%.
Key W ords　5,62di m ethylbenzi m idazo le,cyclizati on,syn thesis
[1997年7月23日收稿,1999年4月15日修回]本期广告索引
封面:天津大学无线电厂、天津大学精密仪器厂;封二:北京赛多利斯天平有限公司;彩插1:赫斯公司;彩插2:哈尔滨市方达电子技术开发有限公司;彩插3:浙江海正药业股份有限公司;彩插4:基伊埃技术设备(上海)有限公司;插1:广州丰得利实业公司;插2、插3:大连依利特科学仪器有限公司;插4:上海威宇机电制造有限公司;412页:大连依利特公司迁址;420页:珠海东大生物制药有限公司诚招;插5:山东济宁超声电子仪器厂;插6:浙江寿尔福化学有限公司;插7:上海弗鲁克机电设备有限公司;彩插5:梅特勒2托利多仪器(上海)有限公司;彩插6:锡山市南泉制药设备厂;彩插7:上海医药工业研究院华康药用辅料应用技术开发公司;封三:中美合资南通罗斯混合设备有限公司;封底:上海卡乐康包衣技术有限公司。