表观遗传学蛋白质家族

表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿

表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿

摘要：基因表达表观遗传学的调节是确定正常细胞表型一个动力学和可逆过程但对人类疾病有贡献。在分子水平上，表观遗传学调节涉及分层的共价修饰DNA和包装DNA蛋白质，例如组蛋白。在此，我们综述关键通过组蛋白乙酰化作用和甲基化作用蛋白质家族介导表观遗传学信号，包括组蛋白去乙酰化酶，蛋白质甲基转移酶，赖氨酸去甲基化酶，溴结构区-含蛋白和结合至甲基化组蛋白的蛋白质. 这些蛋白质家族是出现如酶可成药的类别和蛋白–蛋白相互作用结构区的可成药类别。在本文中，我们讨论了与疾病已知连接，基本分子学作用机制和蛋白质的各个类别的药理学调节中最近进展。

本文常用名词解释和定义：

染色质

纤维其中DNA和基因被组装在细胞的细胞核。染色质由DNA双螺旋包裹组蛋白蛋白质复合物周围组成—在一起被称为核小体。

表观遗传学

在基因表达或表型中可遗传的变化，在细胞分裂，和有时世代间稳定，但是不涉及有机体DNA序列变化。

分化

一种干细胞，或其他前体细胞，遵守安排向一种更有特异性功能，和代表退出自我更新的过程。分化受细胞信号通路控制和通过表观遗传学机制维持。

转录后修饰

蛋白质的一个化学修饰作用如同一个信号至识别修饰的其他蛋白质。在表观遗传学信号文中，转录后修饰常被称为‘标志’。

表观基因组

组蛋白和DNA转录后修饰和相关相互作用蛋白质的组合一起包装基因组和有助定义在给定细胞中转录编程。

异质染色质

DNA伴随转录沉默或压抑基因一种紧密包装型式。它与二-和三甲基化H3K9 (组蛋白3的Lys9)标志高度相关。常染色质

一种DNA伴随转录活性基因的更疏松包装型式。

溴结构区

一个进化上保守的，~110 氨基酸结构域由四个左手，反平行α螺旋组成。

干细胞

一种非特定前体细胞有自我更新(不断产生不变的后代)和分化至更成熟特定细胞类型能力。.

单倍剂量不足

一种疾病机制其中两个拷贝之一被突变，导致基因产物活性不充分(典型地一种蛋白)携带关于功能性野生型条件。

短指智力低下综合征[Brachydactyly mental retardation syndrome]

一种疾病存在一个范围的特点，包括智力障碍，发育延缓，行为异常，睡眠障碍，颅面和骨骼异常，和自闭症谱障碍。

Presenilins

一个多次通过穿越膜蛋白质相关家族功能如同γ-分泌酶膜内蛋白酶复合物的一部分。它们在家族性阿尔茨海默氏病型式中对突变致早期发作型式筛选中被首次鉴定。

肌萎缩性侧索硬化症

一种进行性神经学疾病伴随中枢和脊髓运动神经元的退行变性。这神经元丧失致肌肉软弱和消瘦，导致麻痹。

交叉形结构区

一个保守的结构区原先在交叉形家族的转录因子中被鉴定，现已知是组蛋白去甲基化酶。交叉形C结构区包括2-酮戊二酸-依赖赖氨酸去甲基酶的催化结构区。

高血糖记忆

一种现象其中在通常血糖控制恢复后有害终末器官的影响来自高血糖水平持续几年暴露结果。

恶性脑肿瘤结构区

在某些发育蛋白质发现保守的序列结构域。这些结构区结合至含肽单-或二甲基化-赖氨酸和，当在果蝇中缺失时，导致脑肿瘤。

变构刺激

一个酶或蛋白的调节通过结合一个效应器分子除蛋白活性位点外的一个位点，因此致蛋白构象变化。

P300/CBP-关联因子

一个含一个溴结构区和一个组蛋白乙酰基转移酶结构区的转录共活化剂蛋白。

π电子相互作用

芳香环的π-电子云和阳离子电荷间非共价相互作用，例如，甲基化赖氨酸。

虽然一个有机体中所有细胞继承相同遗传物质，细胞维持独特生理学特征和特殊组织和器官的生物学功能的能力是由于DNA和染色质的包装中遗传差异。这些差别支配规定[dictate]不同细胞基因表达程序但不涉及在有机体的DNA序列中变化。从而，表观遗传学(其字面意思‘遗传上面’)支撑人体生理机能的根本基础。重要的是，一个细胞的表观遗传学状态是顺从性的[malleable]；它涉及细胞分化和一个有机体的发育期间以有序方式，和表观遗传学变化负责细胞可塑性使细胞重新编程和对环境反应。因为表观遗传学机制负责在细胞水平整合环境的线索，它们在疾病相关死亡，生活方式，早期生活经验和对毒素环境的暴露的重要作用[1]。从而，在多种疾病例如癌症，炎症，代谢性疾病和神经精神障碍，以及在再生医学表观遗传学是治疗性相关[2–4]。

表观遗传学的动力学性质意味着通过涉及这个过程的分子因子的直接操作改变疾病-关联的表观遗传学状态的可能性。几个互相关联的分子机制表观遗传学基因调节有贡献，包括通过ATP-依赖过程和组蛋白变异体的交换，被非编码RNAs调节，甲基化作用染色质重建和DNA上胞嘧啶的相关修饰，以及组蛋白5的共价修饰(图1)。DNA甲基化作用的抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂被批准在血液学恶性病临床使用，从而提供对表观遗传学治疗概念证明[6]。在过去十年，涉及组蛋白转录后修饰蛋白质的知识突飞猛进。这些蛋白质包括几个酶相关家族和染色质-相互作用蛋白质，和是潜在治疗靶点的丰富来源。在此，我们综述涉及处置，去除或结合至乙酰和甲基蛋白质—两个最丰富的组蛋白转录后修饰(常被称为组蛋白标志)。我们重点在乙酰和甲基组蛋白标志的介导物因为它们在几种疾病中的突出作用，以及这些蛋白质的许多被小分子抑制是易感性出现现实。

定义可成药的表观基因组

乙酰化作用和甲基化作用网络定义人类表观基因组的一个巨大组分. 虽然几种组蛋白转录后修饰—包括

磷酸化和泛素化—是表观基因组的重要组分，乙酰基和甲基标志是最丰富的和是被最广泛研究，并有巨大数目可成药的蛋白质介导其动力学活性。表观遗传学调节的一个特点是被介导组蛋白标志是协同标志的组合影响特异性细胞结局—常称为组蛋白编码假说[7–10](图1). 例如，最近跨越9个不同的细胞类型基因组的9个乙酰和甲基组蛋白标志图显示标志的组合确定15个染色质状态相关于周围基因的转录活性[11]。