表观遗传学蛋白质家族
「遗传名解(较全)」
遗传名解MｅdicａｌGeｎetiｃｓ(医学遗传学):ｉｓthｅappｌication ｏf ｇenｅtics ｔoｍedical ｐractiｃeEpigenｅtｉｃs(表观遗传学）:ｒegｕlatｉｏn of ｇｅnｅexpｒessioｎwｉthouｔｃha ｎｇｅs ｉn DNA ｓeｑuences（并非DNＡ序列改变所造成的基因表达的改变。
Genetiｃdisoｒｄer(遗传病):the dｉsｅasｅarｅcaｕｓed by gｅnｅtic fａctor(由遗传因素引起的疾病)。
Cａrrｉer（携带者）:未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由5~6个隐性有害基因。
他们没有患病,称为致病基因的携带者。
Genｅtｉc lｏad（遗传负荷)：将有害基因传递给后代，将形成遗传负荷。
Singｌe-geｎe disoｒdｅr(单基因病）：由单个基因突变所引起。
Polyｇｅｎic ｄisoｒdｅｒ(多基因病)或Compleｘｄisorｄeｒ(多基因遗传病）:多个基因影响；由遗传和环境因素共同作用的结果;有家族倾向,但系谱分析不符合孟德尔遗传方式,可能出现微小家族遗传方式。
Chrｏmｏsｏmal disordeｒ(染色体病）:涉及包含于整条染色体或染色体节段上的一组基因的重复或缺陷。
Ｌocｕｓ（基因座):每一个基因都有其特定的位置,即基因组。
Gene map（基因图）：是基因在染色体上的定位图谱。
Ｍitosis(有丝分裂）:普通的体细胞分裂，使得个体得以生长、分化和再生组织。
Meｉｏsiｓ(减数分裂):二倍体体细胞产生单倍体配子（生殖细胞）的特殊细胞分裂过程,减数分裂包括一次DNA复制,两次染色体分离和细胞分裂。
Synａpsis(联会)：同源染色体并排紧贴配对。
Kａryotｙpｅ（核型）:iｓaｐｈotograph ｏf all of the chroｍoｓomes of an inｄiviｄua ｌcell;ｔｈe teｒm cｏvers the numbｅr,ｒeｌative sｉzes aｎd ｓtructure of ｔｈe chromosomes（一个细胞中的全部染色体,按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像)。
表观遗传学的分子机制与生物学意义
表观遗传学的分子机制与生物学意义表观遗传学是指非DNA序列本身的遗传信息，如DNA甲基化、组蛋白修饰等，在基因表达和细胞命运决定中的作用。
表观遗传学机制在细胞分化、动态基因调控以及人类疾病中扮演着重要角色。
本文将探讨表观遗传学的分子机制及其生物学意义。
I. DNA甲基化DNA甲基化是表观遗传学中最常见的一种修饰方式。
它指的是DNA链上的腺嘌呤（A）与鸟嘌呤（G）的氨基被一个甲基基团所置换。
DNA甲基化的机制与维持主要是依靠DNA甲基转移酶（DNMT）和DNA甲基化酶（TET）两大家族进行。
甲基化影响着基因和转录区的活化或者沉默。
以基因活化为例，研究人员发现，高甲基化的CpG岛（比较多的CpG群集）会导致基因沉默，而低甲基化的CpG岛会解除基因沉默。
此外，DNA甲基化还涉及着组蛋白修饰、细胞命运决定和稳定等进一步层面的关系，它们之间相互影响，而不是单独存在的。
比如，甲基化和组蛋白修饰互相作用，共同调节着某个基因的表达。
同时，DNA甲基化也影响着细胞的产科决定，如造血干细胞（HSC）的分化。
II. 组蛋白修饰组蛋白是包裹在DNA上的一种蛋白质，那么它与表观遗传学的联系在哪里呢？组蛋白修饰是表观遗传学中另一个非常重要的机制，它可通过化学修饰改变组蛋白的活性和构象。
在组蛋白修饰机制中，研究人员通常会关注到N末端的球状区域。
这个区域的氨基酸序列差异较大，因此不同的修饰方式又被归纳为不同的mark（如H3K4me3、H3K27me3、H3K9Ac等）。
其中，H3K4me3被认为是活化mark，即与基因转录的激活有关系的mark。
而H3K27me3则与转录抑制相关。
在某些情况下，这些mark可能非独立地在某个区域上同时表达。
他们在不同的情况下又有着不同的效应和相互作用。
III.小结表观遗传学的研究在十年前出现了重大突破，也因此成为了生命科学前沿。
DNA甲基化和组蛋白修饰被认为是其分子机制中最重要的两个点，它们在人类疾病和发育过程中带来了非常重要的启示和作用。
表观遗传学
DNA甲基化与发育调控
基因组的甲基化模式 在分化的体细胞中通 常是稳定且可以遗传 的，但哺乳动物中的 生殖细胞发育期和移 人前胚胎期，甲基化 模式通过大规模的去 甲基化和再甲基化形 成新的甲基化模式， 并产生有发育潜能的 细胞。
DNA甲基化与肿瘤
DNA甲基化影响到基因的表达，这与肿瘤的发生密切相 关。甲基化状态的改变是致癌作用的一个关键因素，它 包括基因组整体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化程 度的异常升高，这将导致基因组的不稳定如：肿瘤抑制 基因(p161NK4A)、肿瘤转移抑制基因(E—cadherin)、激 素受体基因(雌激素受体基因、视黄酸受体基围)、DNA 修复基因(错配修复基因hMLHI、谷胱甘肽S转移酶基因 GST3)和血管生成抑制基因(血小板反应蛋白基因)等启动 子区的过甲基化都可使相应基因表达降低或不表达，进 而促进肿瘤的形成。
表观遗传学
—DNA的甲基化
为什么双胞胎也有很多差异？
健身四年和打了四年dota
的
英同卵双胞胎 1个患白血病1个很健康
年和打了四年dota的一对双胞胎
1942 年沃丁顿 (Wadding ton) 在 Endeavour 杂志 首次提出表观遗产 学。 基因型的遗传或传 承是遗传学研究的 主旨 ,而基因型产 生表型的过程则是 属于表观遗传学研 究的范畴
基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别序列的 结合，直接抑制基因表达。 甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族(MBD)识 别，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白甲 基化转移酶(HMT)等组蛋白修饰蛋白来改变染色质活性，间 接影响基因表达。
甲基化相关酶
基 从 Dnmt3a 化头 酶 甲 Dnmt3b
表观遗传学中的组蛋白修饰
表观遗传学中的组蛋白修饰表观遗传学（Epigenetics）是指生物体连续遗传物质DNA外的遗传现象，主要由DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA调控等组成。
其中，组蛋白修饰所起的作用至关重要。
组蛋白修饰指的是在组蛋白蛋白质上发生的一系列化学改变，这些改变对核糖体的结构形态、染色体紧密度、基因转录等方面均有影响。
组蛋白是核糖体的主要构成成分之一，同时也是染色体最基本的组成单元。
组蛋白由多个核心组成，核心之间由疏松的连续的螺旋桥相连成稳定的纤维。
组蛋白的N端和C端是蛋白质的结构域，在不同的化学修饰下形成不同的组蛋白状态。
在表观遗传学中，常见的组蛋白修饰包括：甲基化、磷酸化、泛素化、醋酸化等，其中甲基化和磷酸化是最为常见的组蛋白修饰。
甲基化是指通过在DNA分子中甲基化腺嘌呤（5mC）以及克莱宁岛（CpG）保护性甲基化，改变基因表达的生物修饰作用。
与此类似，组蛋白中也存在一种改变基因表达的修饰方式，即甲基化的同家族修饰方式——组蛋白甲基化。
组蛋白甲基化（Histone Methylation）是指在组蛋白的氨基酸中添加一个或多个甲基，从而改变组蛋白在多个核糖体结构中的位置、DNA和组蛋白之间的相互作用等，进而影响细胞的染色质结构、基因的表达以及染色质复制等生理过程。
组蛋白甲基化通常通过酶催化完成。
其中，Histone lysine methyltransferase（HKMT）是组蛋白甲基转移酶（HMT），它主要促进Lysine残基变异，并与若干组蛋白蛋白质相互作用，调控染色质的空间结构。
相对应的，组蛋白甲基脱去酶（HDM）也是组蛋白修饰中很重要的一环。
它不仅与HKMT相对应，而且通过去除组蛋白上的甲基，以及改变组蛋白的空间位置，同时在RNA 多样性中也有一定的作用。
研究表明，组蛋白甲基化的水平与胚胎干细胞分化程度、乳腺癌病变程度、血液恶性肿瘤等生理生化过程有着密切的关系。
总之，组蛋白修饰是表观遗传学研究中的重要方向之一。
2024版遗传学第十二章表观遗传学精选课件
精选课件•表观遗传学概述•表观遗传变异类型•表观遗传机制探讨•实验方法与技术手段目•疾病发生发展中作用•药物研发及临床应用前景录01表观遗传学概述表观遗传学定义与特点定义表观遗传学是研究基因表达发生可遗传变化而不涉及DNA序列改变的学科。
特点表观遗传变化可逆且可遗传，受环境因素影响，涉及DNA甲基化、组蛋白修饰等机制。
表观遗传学与经典遗传学关系经典遗传学关注基因序列与遗传信息传递，而表观遗传学关注基因表达的调控与可遗传性。
两者相互补充，共同解释生物体遗传与发育的复杂现象。
研究历史与现状研究历史表观遗传学概念在20世纪40年代提出，随后逐渐发展成为独立学科。
研究现状随着高通量测序技术的发展，表观遗传学在基因组学、转录组学等领域取得重要进展，为疾病诊断和治疗提供新思路。
重要意义及应用前景重要意义表观遗传学揭示了环境因素对基因表达的影响及其可遗传性，为理解生物体发育、进化及疾病发生机制提供新视角。
应用前景表观遗传学在医学、农业、生物技术等领域具有广阔应用前景，如疾病早期诊断、个性化治疗、作物遗传改良等。
02表观遗传变异类型DNA 甲基化是指在DNA 分子上添加甲基基团的化学修饰过程，通常发生在CpG 二核苷酸中的胞嘧啶上。
定义作用异常影响DNA 甲基化能够影响基因表达，参与细胞分化、胚胎发育、X 染色体失活等生物过程。
异常的DNA 甲基化与多种疾病相关，如癌症、神经系统疾病等。
030201DNA 甲基化定义组蛋白修饰是指对组蛋白分子进行化学修饰的过程，包括乙酰化、甲基化、磷酸化等。
作用组蛋白修饰能够改变染色质结构和基因表达，参与细胞周期、转录调控等生物过程。
异常影响异常的组蛋白修饰与多种疾病相关，如癌症、自身免疫性疾病等。
组蛋白修饰030201非编码RNA调控定义非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA分子，包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等。
作用非编码RNA能够通过与靶基因结合或调控转录因子等方式，影响基因表达和细胞功能。
表观遗传学
有复杂突变和表型缺陷的多种人类疾病。
研究发现许多印记基因对胚胎和胎儿出生后 1. 表观遗传学概念表观遗传是与DNA 突变无关的可遗传的表型变化，且是染色质调节的基因转录水平的变 化，这种变化不涉及DNA 序列的改变。
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情 况下，基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。
表观遗：传学内容包括DNA 甲基化、 组蛋白修饰、染色质重塑、遗传印记、随机染色体失活及非编码RNA 等调节研究表明，这些 表观遗传学因素是对环境各种刺激因素变化的反映， 且均为维持机体内环境稳定所必需。
它 们通过相互作用以调节基因表达，调控细胞分化和表型，有助于机体正常生理功能的发挥， 然而表观遗传学异常也是诸多疾病发生的诱因。
因此，进一步了解表观遗传学机 制及其生理病理意义，是目前生物医学研究的关键切入点。
别名：实验胚胎学、拟遗传学、 、外遗传学以及后遗传学表观遗传学是与遗传学 (ge netic) 相对应的概念。
遗传学是指基于基因序列改变所 致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学 则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如和染色质构象变化等；表观基因组学(epigenomics) 则是在基因组水平上对表观遗传学改变的研究。
2. 表观遗传学现象(1) DNA 甲基化是指在DNA 甲基化转移酶的作用下， 合一个甲基基团。
正常情况下，人类基因组“垃圾”序列的 并且总是处于甲基化状态，与之相反，人类基因组中大小为 CpG 二核苷酸的 CpG 岛则总是处于未甲基化状态， 关。
人类基因组序列草图分析结果表明，人类基因组Mb 就有5 — 15个CpG 岛，平均值为每 Mb 含10. 有良好的对应关系 [9]。
由于DNA 甲基化与人类发育和肿瘤疾病的密切关系，特别是 CpG 岛甲基化所致抑癌基因转录失活问题，DNA 甲基化已经成为表观遗传学和表观基因组学的重要研究内容。
人类基因组中的表观遗传学修饰机制
人类基因组中的表观遗传学修饰机制介绍人类基因组是由DNA序列编码的，也就是基因。
然而，基因的表达还受到另一个层次的调控，即表观遗传学层面上的修饰。
表观遗传学机制可以影响基因转录和信息传递，因此也对人类的健康和疾病发展起着重要的作用。
本文旨在介绍人类基因组中的表观遗传学修饰机制，包括DNA甲基化和组蛋白修饰。
DNA甲基化DNA甲基化是一种通过在DNA分子中加入甲基基团来标记基因的过程，这种标记可以静态地调节基因表达。
在人类基因组中，DNA甲基化一般发生在CpG二核苷酸（一种碱基对）上。
这个过程由DNA甲基转移酶家族（DNMTs）完成，其中DNMT3A和DNMT3B在胚胎期间发挥着关键作用。
在干细胞中，基因会被甲基化，从而阻止它们的表达。
当干细胞分化为不同的细胞类型时，各个细胞类型的基因组中的DNA甲基化图案也不同。
虽然DNA甲基化通常会在基因组中标记一个基因以防止其表达，但是有些基因可能会被甲基化并转录出mRNA，但mRNA的表达率会下降。
例如，在癌细胞中，针对促细胞凋亡基因甲基化的修饰已经广泛研究。
总之，DNA甲基化是一个重要的表观遗传学机制，可以影响基因转录并对人类健康和疾病发展产生影响。
组蛋白修饰组蛋白修饰是一种附加到组蛋白蛋白质上的化学标记，可以调节染色质的结构和紧密度。
这种修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等。
乙酰化和甲基化是治疗癌症和炎性疾病的临床试验中最常见的组蛋白修饰类型之一。
组蛋白乙酰化是一种将乙酰基化学基团附加到组蛋白上的化学反应。
可以通过此种方法调节指定基因的表达。
特别地，乙酰化可以使核糖体和转录因子易于接近基因，从而使得基因容易转录。
组蛋白甲基化是一种在组蛋白蛋白质的赖氨酸残基上附加甲基标记的化学反应。
这种修饰可以确定特定基因是否会被转录。
不同甲基状态不同的组蛋白修饰通常在特定的开关区域和启动子上被找到。
同时，磷酸化和泛素化则广泛参与细胞分裂和凋亡的调节过程。
特别是泛素化，它是指可以标记蛋白质并定位其去向的化学修饰方式。
表观遗传学&基因与基因组学
第十三章 表观遗传学第一节 概 述基因的表达相同的基因型不同的表型：一．表观遗传学(epigenetic)DNA的序列不发生变化、基因表达改变、并且这种改变可稳定遗传。
二．表观遗传学研究的内容：1.基因选择性转录、表达的调控。
2.基因转录后调控。
(表观遗传通常被定义为DNA的序列不发生变化但是基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变，这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖的过程中能稳定的传递下去。
表观遗传学研究内容具体来说主要包括DNA甲基化表观遗传、染色质表观遗传、表观遗传基因表达调控、表观遗传基因沉默、细菌的限制性基因修饰等。
从更加广泛的意义上来说，DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化、基因沉默、基因组印记、染色质重塑、RNA剪接、RNA编辑、RNA干扰、x染色体失活等等都可以归入表观遗传学的范畴，而其中任何一个过程的异常都将影响基因结构以及基因表达，导致某些复杂综合症、多因素疾病或癌症。
) 三．表观遗传修饰从多个水平上调控基因表达：1.RNA水平：非编码RNA可通过某些机制实现对基因转录以及转录后的调控，例如microRNA、RNA干扰等2.蛋白质水平：通过对蛋白质的修饰或改变其构象实现对基因表达的调控，例如组蛋白修饰3.染色质水平：通过染色质位置、结构的变化实现对基因表达的调控，例如染色质重塑以上几个水平之间相互关联，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。
四．表观遗传学的研究意义：1.表观遗传学补充了“中心法则”所忽略的两个问题，即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。
2.表观遗传信息可以通过控制基因的表达时间、空间和方式来调控各种生理反应。
所以许多用DNA序列不能解释的现象都能够找到答案。
3.与DNA序列的改变不同，许多表观遗传的改变是可逆的，这使表观遗传疾病的治愈成为可能。
表观遗传学蛋白质家族
表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿摘要：基因表达表观遗传学的调节是确定正常细胞表型一个动力学和可逆过程但对人类疾病有贡献。
在分子水平上，表观遗传学调节涉及分层的共价修饰DNA和包装DNA蛋白质，例如组蛋白。
在此，我们综述关键通过组蛋白乙酰化作用和甲基化作用蛋白质家族介导表观遗传学信号，包括组蛋白去乙酰化酶，蛋白质甲基转移酶，赖氨酸去甲基化酶，溴结构区-含蛋白和结合至甲基化组蛋白的蛋白质. 这些蛋白质家族是出现如酶可成药的类别和蛋白–蛋白相互作用结构区的可成药类别。
在本文中，我们讨论了与疾病已知连接，基本分子学作用机制和蛋白质的各个类别的药理学调节中最近进展。
本文常用名词解释和定义：染色质纤维其中DNA和基因被组装在细胞的细胞核。
染色质由DNA双螺旋包裹组蛋白蛋白质复合物周围组成—在一起被称为核小体。
表观遗传学在基因表达或表型中可遗传的变化，在细胞分裂，和有时世代间稳定，但是不涉及有机体DNA序列变化。
分化一种干细胞，或其他前体细胞，遵守安排向一种更有特异性功能，和代表退出自我更新的过程。
分化受细胞信号通路控制和通过表观遗传学机制维持。
转录后修饰蛋白质的一个化学修饰作用如同一个信号至识别修饰的其他蛋白质。
在表观遗传学信号文中，转录后修饰常被称为‘标志’。
表观基因组组蛋白和DNA转录后修饰和相关相互作用蛋白质的组合一起包装基因组和有助定义在给定细胞中转录编程。
异质染色质DNA伴随转录沉默或压抑基因一种紧密包装型式。
它与二-和三甲基化H3K9 (组蛋白3的Lys9)标志高度相关。
常染色质一种DNA伴随转录活性基因的更疏松包装型式。
溴结构区一个进化上保守的，~110 氨基酸结构域由四个左手，反平行α螺旋组成。
干细胞一种非特定前体细胞有自我更新(不断产生不变的后代)和分化至更成熟特定细胞类型能力。
.单倍剂量不足一种疾病机制其中两个拷贝之一被突变，导致基因产物活性不充分(典型地一种蛋白)携带关于功能性野生型条件。
《2024年组蛋白H3K27me3去甲基化酶UTX在合子基因组激活中的作用机制研究》范文
《组蛋白H3K27me3去甲基化酶UTX在合子基因组激活中的作用机制研究》篇一一、引言随着表观遗传学研究的深入，组蛋白修饰在基因表达调控中的作用越来越受到关注。
其中，组蛋白H3K27me3修饰作为一种重要的表观遗传标记，在胚胎发育和基因表达调控中发挥着关键作用。
UTX（ubiquitously transcribed X-linked gene）作为一种组蛋白H3K27me3去甲基化酶，在合子基因组激活过程中扮演着重要角色。
本文旨在探讨UTX在合子基因组激活中的作用机制。
二、UTX的基本特性及其功能UTX是一种组蛋白H3K27me3去甲基化酶，属于JUMONJI C（JmjC）家族。
其广泛存在于细胞中，并且在许多生物学过程中发挥关键作用，如胚胎发育、细胞分化等。
UTX的主要功能是通过移除组蛋白H3K27me3修饰来调节基因的表达，从而影响细胞的生长发育。
三、合子基因组激活概述合子基因组激活是指在受精卵发育过程中，合子基因开始表达并参与细胞分化的过程。
这一过程涉及到许多复杂的分子机制和表观遗传修饰，其中组蛋白修饰起着重要作用。
在合子基因组激活过程中，UTX发挥着不可或缺的作用。
四、UTX在合子基因组激活中的作用机制1. UTX与H3K27me3的去除UTX通过与组蛋白H3K27me3结合并催化其去甲基化，从而调节基因的表达。
在合子基因组激活过程中，UTX能够识别并去除特定基因的H3K27me3修饰，从而激活这些基因的表达。
2. UTX与其他蛋白质的相互作用UTX与其他蛋白质的相互作用也是其发挥功能的重要机制之一。
例如，UTX可以与一些DNA结合蛋白相互作用，影响其与DNA的结合和功能；还可以与其他去甲基化酶、甲基转移酶等表观遗传修饰酶相互作用，共同调节基因的表达。
3. UTX在胚胎发育中的作用UTX在胚胎发育过程中具有重要作用。
研究表明，在早期胚胎发育阶段，UTX的表达水平与胚胎的发育潜力密切相关。
组织特异性基因表达调控的分子机制研究
组织特异性基因表达调控的分子机制研究随着基因组学与表观遗传学的迅速发展，越来越多的基因被发现，不同的细胞和组织中调控这些基因的机制也逐步被揭示。
组织特异性基因表达是指在不同类型的细胞和组织中，只有一部分基因被激活表达，这一现象是通过复杂的调控机制实现的。
本文将深入探讨组织特异性基因表达调控的分子机制研究，其中主要包括基因组的表观遗传调控、转录因子的作用以及细胞因子的调控等方面。
一、基因组的表观遗传调控基因组的表观遗传调控是指细胞在遗传信息不变的基础上，通过对基因组DNA进行化学修饰而影响基因表达的过程。
DNA上的化学修饰包括DNA甲基化和组蛋白修饰。
DNA甲基化是指甲基在脱氧核糖核酸(DNA)的胸腺嘧啶(CpG)上的化学修饰，它能够招募甲基化结合蛋白和去乙酰化酶，进而影响基因的转录。
组蛋白修饰与转录因子的结合能够通过开启或阻止特定基因的转录，并有助于形成动态的表观遗传模式。
这些化学修饰与其他招募在表观遗传调控方面起着重要作用的体系相互作用。
二、转录因子的作用转录因子是一类能够结合到基因表达区域并调控某些基因的转录的蛋白质。
这些蛋白质可以结合到基因的启动子区域(conventionpromoter)、增强子区域(enhancer)以及沉默区域(silencer)等特定的区域。
一些转录因子在某些情况下也可以通过其他的方式影响基因表达，比如可以结合到转录机器复合体的一些组分上，从而影响转录后的RNA的后续的加工处理。
对于每一个转录因子来说，调控其作用的招募激素都是不同的，在细胞和组织之间能够形成多样化的基因表达模式。
例如，在不同的细胞类型中，同一种转录因子可能会结合到不同的旁路蛋白质上，形成完全不同的复合物，进而对基因表达产生差异性调控。
在这一层面上，转录因子在调控组织特异性基因表达过程中发挥了重要的作用。
三、细胞因子的调控细胞因子是指在一系列生物学过程中，作为现成调节要素发挥重要的作用的一些分子。
细胞因子可以通过细胞表面上的受体与细胞中的信号通路相互作用，调节细胞增殖、分化和死亡等生命过程。
表观遗传学简介
·表观遗传学研究意义
在多细胞真核生物的生长、发育中非常重要；
细胞记忆，调节基因表达。
表观遗传在医学上有巨大潜在应用，同时它在世 界上趋向多面的；
每个部分都有其特定的优势期，直至所有的部分出现从而形 成一个功能整体。”
1990，Robin Holliday；将表观遗传学定义为“在复杂有机 体的发育过程中，基因活性在时间和空间中调控机制的研 究。”
1993，Li E et,al；引进“表观遗传模板”这个术语。 1996，Arthur Riggs et,al；一项关于能引起可遗传的基因功 能改变的有丝分裂和/或减数分裂的研究，而这些变化是DNA 序列的改变无法解释的。
·转录抑制复合物干扰基因转录。 甲基化DNA结合蛋白与启动子区内的甲基化CpG岛结合，再与其
他一些蛋白共同形成转录抑制复合物（TRC），阻止转录因子与启动子 区靶序列的结合，从而影响基因的转录。
·通过改变染色质结构而抑制基因表达。 染色质构型变化伴随着组氨酸的乙酰化和去乙酰化，许多乙酰化
和去乙酰化本身就分别是转录增强子和转录阻遏物蛋白。
·表观遗传学研究内容
siRNA介导的RNAi
·表观遗传学研究内容
miRNA（microRNA）介导的RNAi
·表观遗传学研究内容
-其他内容
转录后基因沉默（Post-transcriptional Gene Silencing ,PTGS） 研究结果发现有大量的转基因植株不能正常表达，通常这并不是由
先天性遗传性疾：普拉德-威利综合征，Angelman综合 征等。
表观遗传学
第五章：哺乳动物基因 组印记
第六章：哺乳动物X染色 体失活
第七章：表观遗传学和 人类疾病
第一章：染色质修饰及其作用机理
1.核小体和染色质高级结构
染色质：DNA+组蛋白 组蛋白（Histone）：小分子强碱性蛋白。由球状结构域
和可变的（相对无结构域的）从核小体表面伸出的“组蛋 白尾部”组成，组蛋白序列相当保守 核小体（Nucleosome）：染色质重复单位，由核心组蛋 白（H2A、H2B、H3和H4）组成的一个蛋白八聚体和一 段147bp包绕在外周的DNA组成
组蛋白修饰因子和染色体重塑因子 染色体重塑时的修饰酶：ISWI家族和SWI家族
染色体重塑机制（共价修饰与ATP依赖）
2. 组蛋白变体和表观遗传学
因为巨大的DNA长度，演化出结构性蛋白进行包装 染色质因为组蛋白变体的装入和置换而多样化 组蛋白变体在基因表达、染色体分离、DNA修复和真核
赖氨酸甲基化酶
与着丝粒和端粒周围异染色质形成有关
通过chromo结构域与HP1因子结合介导异染色质形成 与DNA甲基化协同存在
H3K9与DNA甲基化互相依赖，缺失DNA甲基化酶的哺乳动物 癌细胞中H3K9甲基化水平下降 在常染色质基因抑制中也有功能
3.3.2 赖氨酸去甲基化
2004年，去甲基化酶LSD1的发现提供了细胞内可发生去 甲基化的证据
模型3中，一个组蛋白翻译 后修饰可以为一个染色质结 合因子提供特异性结合
3. 组蛋白翻译后修饰类型
3.1 乙酰化（acetylation）与去乙酰化 实验证据： 转录活跃区或准备转录的染色质区域倾向于开放构想，可被
核酸酶降解； 实验发现鸡红细胞中活跃球蛋白基因处核酸酶高敏位点和组
蛋白高乙酰化位点有高度的相关性 酿酒酵母中，转录沉默区域有降低的转录水平
表观遗传学
所谓表观遗传就是不基于DNA差异的核酸遗传.即细胞 分裂过程中,DNA 序列不变的前提下,全基因组的基因 表达调控所决定的表型遗传,涉及染色质重编程、整体 的基因表达调控如隔离子,增强子,弱化子,DNA甲基化, 组蛋白修饰等功能 , 及基因型对表型的决定作用.
2023年/101/01月4 14日
Quiz, J. nature. 2006
表观遗传学机制
11
DDNNAA 甲甲基基化化
2
组蛋白修饰
3
染色质重塑
4
RNA 调 控
2023年/101/01月4 14日
20
一、DNA甲基化
DNA甲基化DNA methylation是研究得最清 楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式,主要是基因 组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价 结 合 , 胞 嘧 啶 由 此 被 修 饰 为 5 甲 基 胞 嘧 啶 5methylcytosine,5mC.
❖ 由边界子所确定的染色质片断是基因组调节的基 本单位,其构成染色质的功能与或区室,这即是染色 质区室化.
2023/10/14
44
四、RNA调控
❖ 1995,RNAi现象首次在线虫中发现.
❖ 1998,RNAi概念的首次提出.
❖ 1999,RNAi作用机制模型的提出.在线虫、果蝇、 拟南芥及斑马鱼等多种生物内发现RNAi现象.
❖ 基因表达模式有表观遗传修饰决定.
2023/10/14
16
概述
❖表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
基因转录后的调控
基因组中非编码RNA 微小RNAmiRNA 反义RNA 内含子、核糖开关等
表观遗传学
DNA的甲基化
5-甲基胞嘧啶 →
N6-甲基腺嘌呤→
7-甲基鸟嘌呤 →
DNA的甲基化
SAH, S-腺苷同型半胱氨酸; SAM, S-腺苷蛋氨酸
DNA的甲基化
DNA的甲基化
1.在全部的 CG 二核苷酸中，约 70%~80% 的胞嘧啶是呈甲基 化状态的，称为甲基化的 CpG 位点。 2.CpG岛：富含 CpG 区域，长度 300~3000bp，CpG 的含量可 以达到预计的平均值，甚至超过期望值的5倍以上。 非随机出现：超过 60% 的编码基因的 5’UTR区域（转录起 始区域）含有 CpG 岛。 CpG 的含量： (1)CG出现的期望值（百分比）：1/16 = 6.25% (2)观察值：很少（小于1%） (3)原因：CG具有很高的突变率
五、表观遗传与胚胎发育
发育的早期与细胞分化相关的基因被暂时性的 表观沉默，维持细胞多分化潜能的基因表达；伴 随着发育的过程，与维持细胞多潜能性相关的基 因被表观沉默而分化相关的基因在特定的阶段表 达。这个动态的过程受到不同转录因子及表观遗 传因素共同的精细调控
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组蛋白乙酰化修饰
组蛋白乙酰化与去乙酰化
组蛋白乙酰化修饰
中和赖氨酸的正电荷，C=O 具有一定的负电，能够 增加与 DNA 的斥力，使得 DNA 结构变得疏松，从而 导致基因的转录活化。
组蛋白乙酰化修饰
组蛋白去乙酰基酶家族分为3类(按蛋白质大小、 生活特性、催化结构域、亚细胞定位及活化方式)： 1.HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8 (定位于细胞核) 2.HDAC4, HDAC5, HDAC6,HDAC7A, HDAC9, HDAC10 (能 够在细胞核与胞质间转运) 靠结合某些转录抑制因子发挥作用，如 Sin2、NCoR （核受体辅抑制因子）等。 3.Sir2（去乙酰化功能依赖NAD+,可被烟酰胺阻断）
表观遗传学第三章组蛋白修饰
r Methyl
r Phosphoryl
r Ubiquitin
生
物
w
秀
w
- 专 w
.b
心 bi
做 oo
生 .c
物 om
5mC
H4 乙酰化 Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
H3 乙酰化
生
物
w
KIX, phospho-CREB interacting module; Q, glutamine-rich domain. 具有保守的HAT结构域 Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
生
物
w
秀
w
- 专 w
.b
心 bi
做 oo
生 .c
Bax Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
Ku70
乙酰化
在线粒体上打 洞，促使凋亡
Bax
生
物
w
秀
w
- 专 w
.b
心 bi
做 oo
生 .c
物 om
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
做 oo
生 .c
物 om
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
Sirtuins
r 1. NAD-dependent protein deacetylase r 2. NAD: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 r 3. ADP-ribosyl-transferase09
生 .c
10
组蛋白去甲基化酶调控机制的研究
组蛋白去甲基化酶调控机制的研究随着基因组学和表观遗传学的不断发展，人们对组蛋白去甲基化酶的调控机制的研究日趋深入。
组蛋白去甲基化酶是一类去甲基化酶酶家族中最大的一类，主要负责去除组蛋白上的甲基化修饰。
在表观遗传学调控过程中，组蛋白去甲基化酶的功能发挥至关重要，本文将重点介绍组蛋白去甲基化酶的调控机制及其相关研究进展。
一、组蛋白去甲基化酶的分类组蛋白去甲基化酶按照其催化酶解的位置以及其功能等方面的不同，可分为多个不同的亚型。
其中，TET家族、JHDM家族、JMJD家族等是比较广泛研究的亚型。
TET家族主要负责去除DNA甲基化修饰，将5-mC转化为5-hmC、5-fC和5-caC等。
JHDM家族主要作用于组蛋白上的甲基化修饰，去除H3K4me2/3、H3K36me2/3等修饰，其中JHDM1A和JHDM1B可以去除H3K36me2/3双甲基化修饰。
JMJD家族可以去除多种组蛋白甲基化开关，包括 H3K4me3、H3K9me2/3 和H3K36me3等。
除此之外，组蛋白去甲基化酶还有一些新的亚型，如H3.3K27me3去甲基化酶KDM6B、H3K9me0去甲基化酶KDM1和H3K9me2/3去甲基化酶JMJD2等。
二、组蛋白去甲基化酶的机制与调控组蛋白去甲基化酶的去甲基化机制主要包括两种：氧化去甲基化和非氧化去甲基化。
TET家族是通过氧化反应去除DNA甲基化修饰的，其催化过程依赖于膦底菜鸟氨酸衍生物的辅助反应。
由于TET家族对于去除DNA甲基化修饰具有明显的专一性，一些研究人员在合成DNA诱导TET家族氧化去甲基化产生的氧化产物，进而开发新的用于辅助TET家族去除DNA甲基化的基因治疗手段。
JHDM家族和JMJD家族是通过非氧化反应去除组蛋白上的甲基化修饰的。
这些酶可以直接作用于组蛋白上的甲基基团，从而反转组蛋白甲基化状态。
除了非氧化去甲基化外，组蛋白去甲基化酶还可以通过一些其他机制来发挥其功能。
例如，它们可以通过特定的配体识别、介导蛋白与转录复合物互作或与转录因子或启动子互作来调控特定基因的表达。
fbx32蛋白 相关通路
fbx32蛋白相关通路
FBXO32，也被称为Atrogin 1或MAFbx，是F-box蛋白家族的一员，这个家族的特征是一个大约由40个氨基酸组成的模体F-box。
F-box蛋白分为三类：包含WD-40结构域的Fbws、包含富含亮氨酸重复序列的Fbls和包含不同蛋白质-蛋白质相互作用模块或无可识别基序的Fbxs。
而FBXO32属于最后一类，含有一个F-box结构域。
此外，FBXO32是一个E3泛素连接酶，在肌肉萎缩过程中显著上调。
特别地，在黑色素瘤中，FBXO32能够通过表观遗传学方式调控黑色素瘤细胞的关键生物学过程和基因转录。
具体来说，FBXO32与调控位点的染色质重塑复合体相关，且能通过调节染色质重塑复合物的活性来调控相关基因的转录。
例如，研究人员发现FBXO32和SMARCA4共定位于FBXO32调节的基因座上（如CDK6），说明FBXO32的作用机制。
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表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿表观遗传学蛋白质家族：对药物发现一个新前沿摘要：基因表达表观遗传学的调节是确定正常细胞表型一个动力学和可逆过程但对人类疾病有贡献。
在分子水平上，表观遗传学调节涉及分层的共价修饰DNA和包装DNA蛋白质，例如组蛋白。
在此，我们综述关键通过组蛋白乙酰化作用和甲基化作用蛋白质家族介导表观遗传学信号，包括组蛋白去乙酰化酶，蛋白质甲基转移酶，赖氨酸去甲基化酶，溴结构区-含蛋白和结合至甲基化组蛋白的蛋白质. 这些蛋白质家族是出现如酶可成药的类别和蛋白–蛋白相互作用结构区的可成药类别。
在本文中，我们讨论了与疾病已知连接，基本分子学作用机制和蛋白质的各个类别的药理学调节中最近进展。
本文常用名词解释和定义：染色质纤维其中DNA和基因被组装在细胞的细胞核。
染色质由DNA双螺旋包裹组蛋白蛋白质复合物周围组成—在一起被称为核小体。
表观遗传学在基因表达或表型中可遗传的变化，在细胞分裂，和有时世代间稳定，但是不涉及有机体DNA序列变化。
分化一种干细胞，或其他前体细胞，遵守安排向一种更有特异性功能，和代表退出自我更新的过程。
分化受细胞信号通路控制和通过表观遗传学机制维持。
转录后修饰蛋白质的一个化学修饰作用如同一个信号至识别修饰的其他蛋白质。
在表观遗传学信号文中，转录后修饰常被称为‘标志’。
表观基因组组蛋白和DNA转录后修饰和相关相互作用蛋白质的组合一起包装基因组和有助定义在给定细胞中转录编程。
异质染色质DNA伴随转录沉默或压抑基因一种紧密包装型式。
它与二-和三甲基化H3K9 (组蛋白3的Lys9)标志高度相关。
常染色质一种DNA伴随转录活性基因的更疏松包装型式。
溴结构区一个进化上保守的，~110 氨基酸结构域由四个左手，反平行α螺旋组成。
干细胞一种非特定前体细胞有自我更新(不断产生不变的后代)和分化至更成熟特定细胞类型能力。
.单倍剂量不足一种疾病机制其中两个拷贝之一被突变，导致基因产物活性不充分(典型地一种蛋白)携带关于功能性野生型条件。
短指智力低下综合征[Brachydactyly mental retardation syndrome]一种疾病存在一个范围的特点，包括智力障碍，发育延缓，行为异常，睡眠障碍，颅面和骨骼异常，和自闭症谱障碍。
Presenilins一个多次通过穿越膜蛋白质相关家族功能如同γ-分泌酶膜内蛋白酶复合物的一部分。
它们在家族性阿尔茨海默氏病型式中对突变致早期发作型式筛选中被首次鉴定。
肌萎缩性侧索硬化症一种进行性神经学疾病伴随中枢和脊髓运动神经元的退行变性。
这神经元丧失致肌肉软弱和消瘦，导致麻痹。
交叉形结构区一个保守的结构区原先在交叉形家族的转录因子中被鉴定，现已知是组蛋白去甲基化酶。
交叉形C结构区包括2-酮戊二酸-依赖赖氨酸去甲基酶的催化结构区。
高血糖记忆一种现象其中在通常血糖控制恢复后有害终末器官的影响来自高血糖水平持续几年暴露结果。
恶性脑肿瘤结构区在某些发育蛋白质发现保守的序列结构域。
这些结构区结合至含肽单-或二甲基化-赖氨酸和，当在果蝇中缺失时，导致脑肿瘤。
变构刺激一个酶或蛋白的调节通过结合一个效应器分子除蛋白活性位点外的一个位点，因此致蛋白构象变化。
P300/CBP-关联因子一个含一个溴结构区和一个组蛋白乙酰基转移酶结构区的转录共活化剂蛋白。
π电子相互作用芳香环的π-电子云和阳离子电荷间非共价相互作用，例如，甲基化赖氨酸。
虽然一个有机体中所有细胞继承相同遗传物质，细胞维持独特生理学特征和特殊组织和器官的生物学功能的能力是由于DNA和染色质的包装中遗传差异。
这些差别支配规定[dictate]不同细胞基因表达程序但不涉及在有机体的DNA序列中变化。
从而，表观遗传学(其字面意思‘遗传上面’)支撑人体生理机能的根本基础。
重要的是，一个细胞的表观遗传学状态是顺从性的[malleable]；它涉及细胞分化和一个有机体的发育期间以有序方式，和表观遗传学变化负责细胞可塑性使细胞重新编程和对环境反应。
因为表观遗传学机制负责在细胞水平整合环境的线索，它们在疾病相关死亡，生活方式，早期生活经验和对毒素环境的暴露的重要作用[1]。
从而，在多种疾病例如癌症，炎症，代谢性疾病和神经精神障碍，以及在再生医学表观遗传学是治疗性相关[2–4]。
表观遗传学的动力学性质意味着通过涉及这个过程的分子因子的直接操作改变疾病-关联的表观遗传学状态的可能性。
几个互相关联的分子机制表观遗传学基因调节有贡献，包括通过ATP-依赖过程和组蛋白变异体的交换，被非编码RNAs调节，甲基化作用染色质重建和DNA上胞嘧啶的相关修饰，以及组蛋白5的共价修饰(图1)。
DNA甲基化作用的抑制剂和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂被批准在血液学恶性病临床使用，从而提供对表观遗传学治疗概念证明[6]。
在过去十年，涉及组蛋白转录后修饰蛋白质的知识突飞猛进。
这些蛋白质包括几个酶相关家族和染色质-相互作用蛋白质，和是潜在治疗靶点的丰富来源。
在此，我们综述涉及处置，去除或结合至乙酰和甲基蛋白质—两个最丰富的组蛋白转录后修饰(常被称为组蛋白标志)。
我们重点在乙酰和甲基组蛋白标志的介导物因为它们在几种疾病中的突出作用，以及这些蛋白质的许多被小分子抑制是易感性出现现实。
定义可成药的表观基因组乙酰化作用和甲基化作用网络定义人类表观基因组的一个巨大组分. 虽然几种组蛋白转录后修饰—包括磷酸化和泛素化—是表观基因组的重要组分，乙酰基和甲基标志是最丰富的和是被最广泛研究，并有巨大数目可成药的蛋白质介导其动力学活性。
表观遗传学调节的一个特点是被介导组蛋白标志是协同标志的组合影响特异性细胞结局—常称为组蛋白编码假说[7–10](图1). 例如，最近跨越9个不同的细胞类型基因组的9个乙酰和甲基组蛋白标志图显示标志的组合确定15个染色质状态相关于周围基因的转录活性[11]。
图1组蛋白和DNA的共价修饰是表观遗传学调节基因表达涉及关键机制。
通过包装在组蛋白蛋白质周围DNA被包装至染色质(每个组蛋白H2A，H2B，H3和H4两个拷贝)形成核小体。
通过附加蛋白质因子进一步挤压形成染色质，挤压程度依赖于转录后修饰存在于组蛋白类型，特别是在从核小体颗粒突出的末端残基。
乙酰化的组蛋白趋向较低挤压和对RNA聚合酶和转录机制更易接近，从而使附近的基因转录。
甲基化组蛋白可被或压制或激活，依赖于甲基化作用的位点和程度。
对各组蛋白修饰的结合和/或核小体确定附近的基因的转录性质相关的编码。
在插入中示范介导组蛋白转录后修饰主要蛋白质家族。
共价附着乙酰或甲基蛋白质产生(或‘写入’)该码(这些包括组蛋白乙酰转移酶和组蛋白甲基转移酶)和被称为‘写入器’。
识别和结合至组蛋白修饰蛋白质被称为码的‘阅读器’(这些包括溴结构区，植物homeodomains (PHDs)和甲基-赖氨酸-结合结构区的王室[royal]家族的成员)。
去除组蛋白标志的酶被称为‘抹去器’(这些包括组蛋白去乙酰化酶和赖氨酸去甲基化酶)。
通过保守的蛋白质结构区的几个类别，通常较大多蛋白复合物的上下文内识别个体标志和标志的组合。
从而，组蛋白标志和多蛋白复合物结合至它们对染色质物理学结构有贡献和对基因组含特异性组蛋白标志位点特异性蛋白质的补充。
例如，酶的大多数是甲基或乙酰组蛋白标志的‘写入器’是巨大蛋白质，除了它们的催化结构区，含其他结构区或区域‘阅读’组蛋白标志和/或与DNA或其他蛋白质相互作用。
在一起，这些蛋白质来自复合物整合上游细胞学和环境的信号建立和维持细胞的同一性和对发生贡献和/或维持疾病状态[10]。
由于过去十年显著进展，我们现在知道调节蛋白质‘阅读’，‘写入’和‘抹去’主要组蛋白标志的基本补足。
这些总结在表1中，和在图2中作为结构性系统进化树和蛋白质进化相关家族进一步描述。
表1注释：EGF，表皮生长因子；EP300，E1A-关联的蛋白p300；GNAT，甘氨酸-N-乙酰转移酶-样蛋白1；MBT，恶性脑肿瘤结构区；MYST，组蛋白乙酰基转移酶MYST；PHD，植物溴结构区；PRDM，含- PR结构区蛋白；PRMT，蛋白精氨酸甲基转移酶。
*在组蛋白的特异性赖氨酸或精氨酸侧链上形成表观基因组贮存主要蛋白质家族(‘写入’)，结合至(‘阅读’)或去除(‘抹去’)甲基标志(橙色方块)或乙酰标志(蓝色圆圈)，入表中所总结。
组蛋白乙酰转移酶和蛋白质甲基转移酶分别是负责写入乙酰和甲基标志的酶。
组蛋白去乙酰化酶和赖氨酸去甲基化酶抹去标志。
溴结构区结合乙酰化的赖氨酸(由米色形状所示)，而Tudor结构区，MBT结构区，染色质结构区和PWWP 结构区在赖氨酸或精氨酸残基(由米色形状所示)上结合甲基标志，大量蛋白质中存在PHD指[fingers]和阅读赖氨酸或精氨酸测量，以及为修饰的赖氨酸上或甲基或乙酰标志。
组蛋白乙酰化作用自从1964年首次描述组蛋白乙酰化作用(文献12)，已经被确定这是一个高度动力学过程，被两个酶家族调节—组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC s) —以彼此对抗方式操作。
HATs用乙酰-CoA作为辅助因子和催化一个乙酰基转移至在组蛋白蛋白质上赖氨酸侧链的ε氨基。
这中和赖氨酸上正电荷，因此减低从DNA核心核小体突出组蛋白尾的亲和力。
其结果是，染色质采用更松弛结构，使转录机制补充。
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)组蛋白乙酰转移酶(HATs)起相反影响和逆转赖氨酸残基乙酰化作用恢复其正电荷和稳定化局部染色质结构。
图2表观遗传学蛋白质家族系统进化树。
在它们氨基酸序列相似性的基础上蛋白质被群集在分支上。
系统进化表示相关蛋白质结构上(和有时功能上)群集趋向。
药物靶向一个特异性蛋白更可能对的同一分支上其他蛋白质将有活性。
用不同颜色突出不同系统进化分支(在恶性脑肿瘤(MBT)家族情况中，其中只有少数MBT结构区是真实结合甲基-赖氨酸，红色码表示分支其中所有已知的甲基-赖氨酸-结合结构区被群集)。
我们在人类蛋白质参比数据库通过寻找与‘写入’，‘阅读’和‘抹去’乙酰和甲基标志关联的结构区组装蛋白质家族，和用文献数据以及来自Pfam蛋白质家族数据库[protein family database]和SMART(Simple Modular Architecture Research Tool)数据库数据补充这份清单。
在树中概述系统发生[phylogeny]是衍生自家族被命名后(对乙酰转移酶用全长序列作为催化结构区并不常常清楚地定义这个家族)结构区的多序列对齐。
如果一个结构区在某个蛋白质中存在多个时间，这个蛋白质在相应树中多个时间显示，接着在括号内通过连续迭代结构区：例如，L3MBTL(2)相当于蛋白L3MBTL 第二个MBT结构区，如果多个变异体有插入或缺失被报告为一个基因，变异体数按照第二个Swiss-Prot TRIM33变异体(三个一组结构域-含蛋白33)溴结构区。