硫酸长春新碱脂质体的质量评价研究
脂质体组合物、其制备方法及其应用[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811349909.2(22)申请日 2018.11.14(66)本国优先权数据201711143351.8 2017.11.17 CN(71)申请人 和龙地址 100176 北京市大兴区隆庆街6号77文创223室申请人 毛文学 吕丕平 许敏 冉文萍(72)发明人 毛文学 和龙 (74)专利代理机构 北京科石知识产权代理有限公司 11595代理人 高元吉(51)Int.Cl.A61K 9/127(2006.01)A61K 45/00(2006.01)A61K 47/24(2006.01)A61K 47/28(2006.01)A61K 31/475(2006.01)A61P 35/00(2006.01)(54)发明名称脂质体组合物、其制备方法及其应用(57)摘要本发明涉及一种含有药物的脂质体组合物、其制备方法及其应用，该脂质体中含有鞘磷脂、脂质体稳定剂、胆固醇类成分和聚阴离子化的有机化合物。
权利要求书1页 说明书4页 附图1页CN 109364025 A 2019.02.22C N 109364025A1.一种脂质体组合物，其含有药物和脂质体，所述药物包裹在所述脂质体中，其中所述脂质体包括鞘磷脂、脂质体稳定剂、胆固醇类成分和聚阴离子化的有机化合物。
2.权利要求1所述的脂质体组合物，其中所述鞘磷脂选自神经鞘磷脂或鸡蛋鞘磷脂。
3.如权利要求1或2所述的脂质体组合物，其中所述脂质体稳定剂选自N -(甲氧基-聚(乙二醇)-氧羰基)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇中的一种或几种。
4.如权利要求1-3中任一所述的脂质体组合物，其中所述胆固醇类成分选自胆固醇及其衍生物、胆甾烷、胆酸和胆汁酸中的一种或几种。
5.如权利要求1-4中任一所述的脂质体组合物，其中所述的聚阴离子化的有机化合物是非聚合的聚阴离子化的有机羟基化的有机化合物，例如是蔗糖八硫酸三乙胺，或者所述的聚阴离子化的有机化合物是聚阴离子化的多硫酸化糖或多元醇，优选是硫酸化的蔗糖，例如是六硫酸蔗糖、五硫酸蔗糖或八硫酸蔗糖。
长春新碱脂质体介导的肿瘤化疗研究现状
脂质体在中药领域的研究进展
脂质体在中药领域的研究进展随着生物技术的不断发展，对脂质体的研究日渐广泛，已遍及了各大领域，并逐渐向临床应用发展。
本资料简单介绍了脂质体的定义，详细论述了中药脂质体的给药方式及其应用。
标签：脂质体；中药；特性；给药方式脂质体（liposomes）相似于生物膜结构，是一种有着双分子层的小囊泡，它对水溶性和脂溶性药物的包埋率皆很高，制成脂质体的主要原料是磷脂、胆固醇。
最初将脂质体用作药物载体的是1960年以来Rahman等人。
目前国内外对脂质体的研究主要集中在其靶向特性、长效控缓释特性、以及利用以达到保护药物、细胞亲和性、组织相容性等目的[1]。
脂质体制剂技术与传统中医药的结合早在1980年以来就已经开始发展起步，近年来由于脂质体载体功能的发现更加使这一剂型受到重视。
有关中药脂质体的探索已然成为中药领域的热门。
1 脂质体在中药中的应用中药在我国有着悠久的历史，是中华民族的宝贵财富。
现如今，人类正处于一种生活环境日益恶劣的情况下，而一般的化学制剂药物长期服用，都有着严重的毒副作用。
所以在这种前提下，中药作为一种能够治疗很多疑难杂症的纯天然制品，使其成为全世界人类研究的焦点。
我国中医理论研究虽然历史悠久，但是由于大部分制作工艺比较落后，使得中医药迟迟无法与国际接轨。
因此，借鉴药学领域的一些高新技术对中药制剂进行改造、提高药材的质量已是中药学继续发展的重中之重。
于是脂质体制剂的有效利用，势必对我国的传统中药产生积极的影响。
2 中药脂质体的分类研究2.1 中药单成分脂质体脂质体在中药领域的研究应用主导方向是中药单成分脂质体，即将中药活性单体成分制成脂质体。
从本质上看，中药单成分脂质体与西药脂质体已经没有任何区别，中药单成分脂质体相较于中药多成分脂质体的制备与质量控制都比较简单，制备技术也已基本成熟，在多种应用方面都有显著的表现[2]。
2.2 中药多成分脂质体随着研究的深入，中药多成分靶向脂质体也逐渐成为研究热点。
1、 临床试验招募信息 - 中山市人民医院
陈仲贤
89880220
放疗科
陆小军
评价重组人内皮抑素腺病毒注射液联合紫杉醇加顺铂对照紫杉醇加顺铂治疗不可手术、不可放疗、局部晚期、复发和或转移的头颈部鳞癌（非鼻咽癌）患者的有效性和安全性的随机、开放性、多中心Ⅲ期临床研究
6
1013.12.18
5
2013.3.19
Ⅱ期
慢性淋巴细
89880281
许晓军
评价注射用盐酸苯达莫司汀治疗初治慢性淋巴细胞白血病患者的有效性和安全性的随机、开放、多中心临床试验
5
2013.3.19
Ⅱ期
B细胞惰性淋巴瘤
注射用苯达莫司汀
邱大发
许晓军
多中心、随机、开放试验探索不同剂量的注射用重组尿酸氧化酶对肿瘤放化疗导致的现有治疗方法不能有效控制的高尿酸血症的临床有效性和安全性
8
2013.7.23
Ⅱ期
发病72h内的急性脑梗死患者
甲磺酸桂哌齐特注射液
刘中华
89880208
科室
主要
研究者
项目名称
拟入组数
开始时间
期别
入组病种
药物名称
科室
联系人
联系方式
神经内科
吴文军
重组人碱性成纤维生长因子外用凝胶/溶液治疗体表慢性创面、新鲜创面随机、双盲双模拟、阳性药平行对照多中心临床试验
8
2012.10.23
Ⅲ期
体表慢性创面、体表新鲜创面
重组人碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶、重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液
刘中华
89880205
吴文军
注射用丹参多酚酸治疗脑梗死有效性安全性的随机、前瞻性、多中心临床研究
脂质体包封率的研究进展
脂质体包封率的研究进展赵凯燕;张丹参【摘要】脂质体是由脂质双分子层包裹水相形成的囊泡结构.它既可以在内水相包裹亲水性药物,又可以在脂质双分子层中包裹亲脂性药物.由于脂质双分子层结构和天然细胞形态相似,所以常被报道为人体理想的药物载体.它的应用对神经系统疾病、恶性肿瘤、遗传性疾病等的诊断和治疗都有重要意义.控制脂质体的包封率对于设计和开发脂质体制剂很重要.高的包封率是一个很重要的特性,此外,包封率也是对脂质体制剂的监管要求.该文通过查阅相关文献,对脂质体包封率的测定方法进行综述,并讨论脂质膜组成、磷脂链长度、电位和不同制备方法对脂质体包封率的影响.【期刊名称】《神经药理学报》【年(卷),期】2016(006)006【总页数】8页(P23-30)【关键词】脂质体;包封率;柱切换色谱系统;超临界CO2技术【作者】赵凯燕;张丹参【作者单位】河北科技大学,石家庄,050018,中国;河北科技大学,石家庄,050018,中国【正文语种】中文【中图分类】R944.9脂质体是由脂质双分子层（磷脂和胆固醇组成）构成的封闭囊泡，由于它和细胞形态相似，常被报道为理想的药物载体，具有靶向性、缓释性、能降低药物毒性等优点［1］。
在现有的研究中，脂质体可以递送化疗药物、细胞信号传导的治疗性蛋白质、免疫保护疫苗、影像诊断放射性药物、基于基因治疗的核酸药物［2-4］。
它的应用将进一步提高药物疗效，对神经系统疾病以及恶性肿瘤、遗传性疾病等的诊断和治疗都有重要意义。
尽管脂质体在制药和生物医学领域的重要性被广泛认可，但是在引入市场时也遇到了诸多问题，比如包封率低、传统制备方法在放大实验和批量生产中的重复性等问题。
包封率是评价脂质体制剂制备工艺和质量评价的重要指标，且也是提高药物治疗指数、降低药物不良反应并减小药物剂量的关键［5］。
因此包封率是对脂质体质量评价的重要考察项目。
本文将对脂质体包封率的常用测定方法、影响因素和提高包封率的方法进行综述。
HPLC-MS
李兵胜 ，龚伟 ，李迎 ，李 明媛 ， 马冠男 ， 梅兴 国 （ １ ．中 南大学药学院， 长沙４ １ ０ ０ １ ３ ； ２ ． 军事医学科学院毒物药物研究
所， 北京 １ ０ ０ ８ ５ ０ ）
Ｓｕ ｌｆ ａ ｔ ｅ Ｔｈ ｅ ｒ ｍｏ ｓ ｅ ｎｓ ｉ ｔ ｉ ｖｅ Ｌｉ ｐ ｏｓ ｏ ｍｅ ｓ ｉ ｎ Ｄｏｇ ｓ
Ｌ Ｉ Ｂｉ ｎ ｇ ． ｓ ｈ ｅ ｎ ｇ ， ＧＯＮＧ Ｗｅ ｔ ，Ｌ Ｉ Ｙ ｉ ｎ ｇ ，Ｌ Ｉ Ｍｉ ｎ ｇ ． ｙ ｕ ａ ｎ ，ＭＡ Ｇｕ ａ ｎ ． ｎ ａ ｎ ， ＭＥＩ Ｘｉ ｎ ｇ － ｇ ｕ ｏ （ １ ． Ｓ ｃ ｈ ｏ 。 ｌ ｏ ｆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｙ ， Ｃ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｌ Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｓ ｈ ａ ４ １ ０ ０ １ ３ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ２ ． Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｆＰ ｏ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ａ ｎ ｄ Ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ａ ｃ ａ ｄ ｅ ｍ ｙ ｆ Ｍｉ ｏ ｌ ｉ ｔ ａ ｒ ｙ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ — ｃ ｅ ￥ ３ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ８ ５ ０ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
春新碱 注射液 ， 采用高效液相． 串联质谱测 定比格犬血浆 中 Ｖ Ｃ Ｒ浓度 ， 计算 主要 药动 学参 数并比较研 究比格 犬注射 Ｖ Ｓ Ｔ Ｌ与硫
酸 长 春 新 碱 注射 液 （ Ｖ Ｓ Ｉ ） 的 药 动 学 特 征 。结 果 血 浆 中无 干 扰 测 定 的 内 源 性 物 质 ， Ｖ Ｃ Ｒ在 ０ ． ２ ５—５ ０ ０ ｎ ｇ・ ｍ Ｌ 内 线 性 良好 （ ｒ ＝ ０ ． ９ ９ ４ ３ ） ， 定量限为 ０ ． ２ ５ ｎ ｇ・ ｍ Ｌ～ ， 日内 、 日间精 密 度 （ Ｒ Ｓ Ｄ） 均 小于 １ ５ ％ 。Ｖ Ｓ Ｔ Ｌ和 Ｖ Ｓ Ｉ 的Ｐ 分别 为（ １ ２ １ ． Ｏ ０±４ ２ ． ３ １ ） 、 （ ６ １± ２ ３ ． ３ ６ ）ｎ ｇ・ ｍＬ 一 ； ｆ １ ， ２ ｎ 分别 为（ ２ ３ ． ９ ５±９ ． ０ ３ ） 、 （ ３ ７ ． ９ １ ±８ ． ０ ２）ｈ ； Ｃ Ｌ 分 剐为（ ０ ． ３ ７± ０ ． ０ ７ ） 、 （ Ｏ ． ３ ５±０ ． ０ ９ ）Ｌ・ ｈ・ ｋ ｇ 一 ‘ ； 分另 ｑ 为（ １ ２ ． １ ５±２ ． １ ４ ）ｍＬ・ ｋ ｇ 一 、 （ １ ８ ． ９ ５±３ ． ２ ７ ）Ｌ・ ｋ ｇ 一 ； Ａ Ｕ Ｃ ０ ． 分另 ４ 为（ １ ４ ４ ． ８ ７±１ ． １ ０ ） 、 （ １ ２ ７ ． ７±２ ． ４ ５ ）ｎ ｇ・ ｈ・ ｍ Ｌ一 。 Ａ Ｕ Ｃ 分别为（ １ ５ ２ ． ９ ７±１ ２ ． ５ ６ ） 、 （ １ ３ １ ． ６ １ ±１ ３ ． ２ ２ ）ｎ ｇ・ ｈ・ ｍＬ ～ 。结 论 Ｌ Ｃ — ＭＳ ／ ＭＳ方 法 快 速 、 准确、 灵敏 ， 适 合 于 临 床 前 药
中药靶向制剂研究进展
湖 南 中 医 药 大 学 学 报Journal of TCM Univ. of Hunan712012 年 12 月第 32 卷第 12 期Dec. 2012 V ol. 32 No. 12〔收稿日期〕2012－07－18〔基金项目〕湖南省科技厅科学研究项目（2012SK3133）；湖南省中医药科研计划项目（2010024）；2010年湖南省大学生研究性学习和创新性实验计划项目（湘教通[2010]244号，编号173）。
〔作者简介〕马 佺（1989－），男，湖南邵阳人，2008级在读中药学专业学生。
〔通讯作者〕颜 红，女，副教授，Email ：YH8632@ 。
中药靶向制剂研究进展马 ҈，颜 红*，彭买姣，唐 欣，伍微微，范鹏程（湖南中医药大学药学院，湖南 长沙 410208）〔关键词〕中药；靶向制剂；脂质体；微球；纳米粒；乳剂；口服结肠靶向系统〔中图分类号〕R285 〔文献标识码〕B 〔文章编号〕doi:10.3969/j.issn.1674-070X.2012.12.037.071.03Advances in the research on targeting drug system oftraditional chinese medicineYAN Hong,PENG Mai-jiao,TANG Xin,WU Wei-wei,MA Quan,FAN Peng-cheng (School of Pharmacy,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China)〔Key words 〕Traditional chinese medicine(TCM);Targeting drug system (TDS);Liposomes;microspheres;Nanoparti cles;emulsions;Oral colon targeting drug delivery system人类大多数疾病的发生是人体某些器官、组织、细胞发生了病理变化，而具有较强药理作用的药物，如抗癌药物等在发挥疗效的同时通常会出现严重的毒副作用。
脂质体药物质量研究分析方法介绍
交流的问题
• 1.关于HBV008脂质体 结构早期开发是否确认， • HBV008 API 分子量为1万3，脂质体球大小0.1um，分子量是否完全包裹在脂
质体中，有没有可能因为HBV008 分子大，而镶嵌或ncapsulation efficiency define）
percentage of drug contained inside liposomes compared with total amount of drug
游离药物
脂质体内包裹的药物量与药
物中包封与未包封的总药量 的百分比
依据： 《中国药典》9014 微粒制剂指导原则
• Draft guidance for industry Liposome Drug Products, Chemistry,Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics
and Bioavailability; and Labeling Documentation，published in
储藏条件 2˚ to 8˚C 2˚ to 8˚C 2˚ to 8˚C
？ ？ between 20°C and 25°C
脂质体产品的三大技术问题
包封率和体外释放度——分析方法问题 稳定性——处方和制剂工艺问题 商业化放大——产品工艺问题
包封率（encapsulation efficiency）
for 12 dosage vials.
Drug Name Amphotericin B Doxorubicin HCl
脂质体技术的研究进展
例如： 1.阿霉素热敏脂质体
经肝动脉注射后，在肝脏部位升温至42℃，结果： (1)在肿瘤中的药物浓度高于正常肝组织; (2)温敏脂质体组的药物浓度明显大于未加热组。
2. 甲氨蝶呤热敏脂质体
尾静脉注射，肿瘤部位加热至42℃。结果 (1)局部加热科引导药物选择性作用于鼠皮下LEWIS癌; (2)局部加热组可使肿瘤组织对药物的摄取增加，约为增加 14倍，从而增加抑瘤作用。
可以看出:长循环脂质体的血浆半衰期比注射剂的大,峰浓度是注射剂 的180,AUC是注射剂的96倍,说明在同样剂量条件下,注射剂的分布和消 除都比长循环脂质体快,长循环脂质体在体内能够维持较长循环时间。
☆免疫脂质体
设计原理：
免疫脂质体为机体修饰脂质体的简称。即通过在脂质体 表面接上某种蛋白质，如抗体来提高脂质体的专一靶向性。
b 按荷电性分
中性脂质体 负电性脂质体 正电性脂质体
c 按性能分
一般脂质体（包括SUV, LUV,MLV) 特殊性能脂质体（包括热敏、pH敏感、免疫、光敏脂质体 等）
（3）特点 靶向性和淋巴定向性
被动靶向：是脂质体静脉给药的基本特征，即脂质体静 脉给药后主要被肝、脾等巨噬细胞丰富的组织吞噬，具有 肝、脾的自然靶向性。 主动靶向：即在脂质体上连接特异性配体，通过配体分子 与靶细胞的特异性作用，介导主动靶向。常见的配体如抗 体、糖、蛋白质等。 物理化学靶向性：利用作用部位的pH和温度等的变化来改 变脂质体膜的通透性，使其选择性释放药物而实现的靶向给 药。较成功的粒子为温度敏感脂质体。
脂质体技术 的研究进展
中国药科大学
周建平 姚静
第一部分
概述
一、脂质体技术的发展概况 ☆1956年——Bangham和Standish电镜观察发现磷脂分散
脂质体研究进展
脂质体研究进展1. 前言脂质体最初是1965年英国学者Banyhanm和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。
磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均为脂质双分子层，囊泡中央和各层之间被水隔开，双分子层厚度约4nm，后来将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊泡称为脂质体，又称人工膜。
1988年，第一个脂质体包裹的药物在美国进行临床试验，现在用脂质体包裹的抗癌药、新疫苗、其他各种药品、化妆品、农药等也开始上市。
我国的脂质体研究始于上世纪70年代，经过近30年的研究，我国在脂质体的研究和应用方面取得了可喜的成果。
目前我国已有多个以脂质体作载体的新药剂型进入临床验证阶段。
当前脂质体的医药应用研究主要集中在模拟膜的研究、药品的可控释放和体内的靶向给药，此外还有如何在体外培养中将基因和其他物质向细胞内传递。
由于脂质体具有生物膜的特性和功能，它作为药物载体的研究已有多种，主要用于治疗癌症的药物，它可将包封的活性物质直接运输到所选择的细胞上，故有“生物导弹”之称。
2. 脂质体在医药方面的医用2.1 药物载体由于脂质体形成时，各片层之间含有水相，水溶性药物可包裹在水相内，脂溶性药物则嵌合于脂质双分子层中。
根据脂质体的这一结构特点，将一些毒副作用大，稳定性差的药物制成脂质体，可达到降低毒性，增加药效的作用。
脂质体在水相和脂相均能适应，与细胞亲和力强，可增加药物对细胞膜的通透性并可改变药物的动力学性质和组织分布。
脂质体种类繁多，组成和大小不同，表面电荷也不同，对分子又有渗透性，靶向给药就是将药品通过鞋带系统理想的绕过身体正常部位，靶向体内需要治疗的患病区。
如果将药物分子包结在脂质体中，外面再接上免疫蛋白等抗体，就有可能导向抗原实现靶向给药。
2.1.1 抗肿瘤药物的载体脂质体作为抗肿瘤药物载体具有增加与肿瘤细胞的亲和力、克服耐药性、增加药物被癌细胞的摄入量、降低药物剂量、提高疗效、降低毒副作用的特点。
有与肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰胺酶，因此如将抗药物包制成脂质体，不仅由于酶解使药物容易释出，而且亦可促使药物在肿瘤细胞部位特异的蓄积。
长春新碱脂质体单药治疗复发难治小细胞肺癌部分缓解一例
长春新碱脂质体单药治疗复发难治 小 细胞肺 癌 部分 缓解 一 例
胡
关键词 长春新碱 脂质体 肺肿瘤
歌
王华庆
肿瘤复发， 局部 临床试验，Ｉ 期 病例报告
Байду номын сангаас
癌， 非小细胞肺
１ 病 例 报告
期 ，０ ７年 ｌ 月 ２ ２０ ０ ４日复查胸 Ｃ Ｔ示左下肺 门出现不规则肿 物， 大小约 ４ ．ｅ ０ ｍ×２ ｍ； ． ｃ 左侧 叶间裂积液。 ０ ７年 １ 月 ２ ６ ２０ １ ３ ２ １ 、６ １分别予以 Ｖ ２ ＋ Ｄ ３ Ｍ一 ６ Ｄ Ｐ方案化疗 １ 个周期 ，肿瘤未 见缓解。 体格检查 ： 生命体征平稳 ， 发育正常 ， 营养中等， 神清 语利 ， 自动体位 ， 查体合作 。 全身皮肤黏膜无黄染 、 出血点 。 全 身浅表淋 巴结未触及明显肿大。双胸廓对称无 畸形 ， 双侧呼 吸动度一致 ， 触觉语颤无增强或减弱 ， 叩诊 为清音 ， 左肺呼吸 音减弱， 右肺 呼吸音清 ， 闻及干湿哕音 。 未 心音有力 ， 律齐 ， 心 脏各瓣膜 区未 闻及病理性杂音。腹平软 ， 未见 胃肠型及蠕动 波 ， 压痛 、 无 反跳痛及肌 紧张 ， 脾肋下未触及 ， 肝 移动性浊音 阴性 ， 肠鸣音存在 ， 无亢进或减弱 。膝腱及跟腱反射存在 ， 巴
ａ ｄｅｔ ｍａ ａｙ ａｅ ｄｓａｅ ［．ＪＣ ｔ ａｈｌ２０ ，４ １： ｎ ｘｒ ｍｍ ｒ ｇｔ ｉ ｓ Ｊ ｕａ Ｐ ｔｏ， ０ ７ ３ （） ａ Ｐ ｅ 】 ｎ
４— ． ７ ５１
者具有较高的复发可能 ， 以对于病变广泛 、 所 高龄 、 随诊条件
差 的病例， 最好选择外阴广泛切除术。 不论采用何种术式 ， 手 术切 口边缘应与病灶边缘相距 ｌ ２ｃ 以保证 切净［ 一 ｍ， ３ １ 中 。术 建议做冰冻切片 ， 观察切缘有无残存的癌细胞以预防术后复 发 。由于 Ｐ ｅ 病常呈多 中心 、 ｇ ａ ｔ 斑块状分布， 异常的上 皮组织
硫酸长春新碱脂质体治疗转移性黑色素瘤的预备试验
蓦例 一 … 一 样 为
３ ％ 例 完伞 反应 （ １ 。１ 葡萄 膜转移 件 黑 例 为之前 未治疗 过 的皮肤 黑色 素瘤转
匕，其 中含 长 春 新碱 ２ ０ｍ ／ ． ｇ ｍ ，每２
嚣 黑素 周一 期共疗２患， 色瘤移肺，部反 （ 色瘤 为个 。治了 者 素 到）例分应１ 周 ７ 转 ２ 例
可复制性 以及给药剂量方面的限制。
临 床 前 模 型 发 现 ，在 体 内 ， 通 过 电 穿 孔 能 够 显 著 增 加 基 因 转 移 的 效 率 ， 且 保 留 了质 粒 Ｄ Ａ 安 全 而 Ｎ 的 性 优 势 。 究 者 们 进 行 了 一 项 关 于 研 Ｉ — ２ 粒 电穿孔 （ ｌ ｓ ｉ Ｉ一 ２ Ｌ ｌ质 ｐ ａ ｍ ｄ Ｌ １ ｅ ｅ ｔｏ ｏ ａ ｉｎ ｌ ｃｒ ｐ ｒ ｔ ｏ ）治疗 转 移 性黑 色 素瘤 的 Ｉ 期剂量 递 增试验 。患者在 第 ｌ ，８ 、５Ｎ 天注 射ＤＡ ，在 病变 部位 接 Ｎ后 受 了 电穿孔 治 疗 ，共 １ 周 期 ３天 。 个 ９
包 拈 皮肤 （ １ ）、 葡萄膜 （ ）、 ＝ ９ ４
粘 膜 （ ）以及 未 知部位 的 （ ） 。有 １ ３
２ 例患 者 （ ３ ）之 前 曾接受 过 １ ５ ９％ 种或
移 性骨 、脑 、脾 、肺 ； １ 未 知部 位 例
的 黑 色 素 瘤 转 移 至肺 、 肝 以及 淋 巴
黑色紊瘤 活性 ，尤其 是葡 萄膜黑色素瘤 。
治 疗前 和治疗 后在 预 定的 时间 点取活
２例患者接受了７ ４ 个剂量的治疗，
全 身毒性 很小 。主要 不 良反应 是 电穿 孔后 有短 暂 的疼痛 。治疗 后活 组织橙 查表 明 ，质 粒 的剂 量 比例 性 的 升 高 Ｉ— ２ Ｌ ｌ 的蛋 白质 水 平 ， 以及 显 著 的肿 瘤 坏死 和淋 巴细胞 浸润 。 １｛ ９ Ｎ有远 处 病 变未进 行 电穿孔 、未接 受其 它全 身 治 疗 的患者 中 ，有 ２ （Ｏ ）表现 为 例 １％ 所 有 转移 病 变 的 完全 缓 解 ，而 ８ 患 例 者 （２ ）为疾病稳 定或部分反应 。 ４％
美国看病：急性淋巴细胞白血病药物Marqibo
Marqibo是由脂质体包裹的长春新碱，用于治疗费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病。
针对的患者主要是白血病复发和曾进行过两次失败治疗的群体。
据彭博社报道，每年大约仅有不到500名患者需要接受这一治疗。
FDA癌症药物评估组长医生指出，Marqibo为那些常规方法无法治愈的费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病患者提供了额外的治疗选择。
【药品信息】药品名称：Marqibo中文名称：硫酸长春新碱脂质体注射液【适应症】用于成人PH–ALL的第二次或更多次复发或是在两种或两种以上的抗白血病治疗后恶化的情况。
Marqibo被批准用于复发≥2次或≥2种化疗方案治疗失败的患者。
这是一种允许进行剂量强化治疗的长春新碱纳米颗粒剂型，是由南加州旧金山市的Talon Therapeutics公司生产的。
Steven R. Deitcherr医学博士表示，提交Marqibo的新药申请对于Talon而言是一个举足轻重的成就。
我们正在寻求进行治疗的患者人群的预后严重，与一些最严重的实体肿瘤如转移性胰腺癌和胃癌的预后相当，并且缺乏标准方案或已批准的产品，目前可提供的三线、单剂量疗法只能诱导极低的反应（小于或等于4％）并有较强的毒性。
Marqibo在恶化的、严重的和经过预先治疗的人群，包括那些需要3线至7线治疗的体力状况ECOG评分为0-3的患者中进行了关键研究，结果显示整体缓解率为20％，并有可预见的和可控的副作用而没有意外的毒性。
Deitcher博士得出结论：“我们相信，对这种罕见的血液系统恶性肿瘤的一个重要的未满足的医疗需要而言，Marqibo可能提供重要的益处。
”【如何购买】好医友美国药房提供专科药物、处方药物、非处方药物、药物配置、药物注射以及各类非住院患者的药物分发、咨询、配送等各项服务。
美国是医药分开的国家，药房全部实行严格的处方药与非处方药分类管理。
对处方药的销售，必须凭美国医生（电子/纸质）处方。
如今国内患者可以依托科技，实现远程的病历交互，由美国医生根据患者病情开具电子处方，以正规渠道在美国药房购买到处方药。
脂质体(1)
3.pH敏感脂质体
脂质体
内吞
核内体
膜融合
Jenifer等[10]用pH敏感脂质体包裹了阿糖胞苷用于治疗 口腔癌。实验表明,同为叶酸受体介导内吞的脂质体,pH 敏感脂质体对癌细胞的杀伤毒性为非pH敏感脂质体的17 倍。
[ 10] SudimackJJ, GuoW, TjarksW, et a.l Anovel pH- sensitive liposome formulationcontainingoleyl alcohol[ J]. Bio-chimBiophysActa, 2002, 1564( 1): 3137
脂质体 Liposomes
CONTENTS
1 2 3 4 5 6 脂质体基本概念 脂质体组成与结构 脂质体的剂型特点 制备方法、质量标准 脂质体制备原理 应用前景
脂质体概念（Liposome）
脂质体（或称类脂小球，液晶微囊）
是将药物包封于类脂质（如磷脂、胆固醇等）双分子层内形成 的微型泡囊。
脂质体组成与结构
[1] 阎家麒, 王悦, 王九一. 紫杉醇隐形脂质体的制备及在小鼠体内的组织分布 [ J].药学学报, 2000, 35( 9): 706-709
2.糖基修饰的脂质体
文献[2]报导巨噬细胞表面表达大量甘露糖受体,甘露糖覆 盖的脂质体质粒DNA与裸质粒DNA或无甘露糖覆盖的脂质体 质粒DNA相比较,特异性抗免疫球蛋白G(lgG)滴度和脾细胞 增生程度都有加强,说明其抗肿瘤效应增加。
对于两亲性药物， 如某些弱酸弱碱， 其油水分配系数 介质pH和离子强 度的影响较大， 用被动载药法制 得的脂质体包封 率低。
被动载药法
• 主要有薄膜分散法、反相蒸发法、注入法、超声 波分散法，冻融法，冷冻干燥法、复乳法、超临 界法等 • 最原始但又是迄今为止最基本和应用最广泛的脂 质体的制备方法 ——薄膜分散法
长春新碱脂质体的药代动力学及其抗肿瘤作用
长春新碱脂质体的药代动力学及其抗肿瘤作用王小晨;王向伟;秦燕;徐智儒;王光凤;来庆勤;杨正茂;刘全海【期刊名称】《实验动物与比较医学》【年(卷),期】2007(27)1【摘要】目的进行脂质体长春新碱(Liposome Vincristine,L-VCR)的动物体内药代学研究、体内抗肿瘤药效学研究以及毒理学研究,探讨L-VCR的作用特点及其可能的作用机制.方法 Wistar大鼠接种Walker256肿瘤,用高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV),测定其体内以及肿瘤内的血药浓度,用药动学计算软件拟合处理得药动学参数;小鼠接种B16黑色素瘤,静脉给予L-VCR,计算其肿瘤抑制率以及去瘤体重测定L-VCR小鼠的LD50.结果与游离长春新碱(Free Vincristine,F-VCR)相比,L-VCR血浆以及肿瘤内浓度增高,维持时间明显延长,AUC0-t增加约121倍;L-VCR能明显减轻小鼠B16黑色素瘤模型的瘤体重量,并呈现一定的量效关系;L-VCR 小鼠的LD50明显高于游离药物.结论 L-VCR可显著延长VCR半衰期,增大药时曲线下面积,药效明显高于F-VCR,且毒性明显降低.其作用可能是通过脂质体包裹,增加肿瘤中的药物量,延长VCR的作用时间,药物释放缓慢,从而减轻VCR的毒性而达到的.【总页数】5页(P15-19)【作者】王小晨;王向伟;秦燕;徐智儒;王光凤;来庆勤;杨正茂;刘全海【作者单位】上海医药工业研究院药理室,上海,200437;上海医药工业研究院药理室,上海,200437;上海医药工业研究院药理室,上海,200437;上海医药工业研究院药理室,上海,200437;上海医药工业研究院药理室,上海,200437;上海医药工业研究院药理室,上海,200437;上海复旦张江生物医药股份有限公司,上海,201203;上海医药工业研究院药理室,上海,200437【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.甲基莲心碱对长春新碱抗肿瘤作用的影响 [J], 王春燕;史书红;唐小卿;曹建国;涂玉林2.积雪草甙诱导肿瘤细胞凋亡及增强长春新碱的抗肿瘤作用 [J], 黄云虹;张胜华;甄瑞贤;许先栋;甄永苏3.长春新碱载体红细胞的体外抗肿瘤作用 [J], 吴江;钱宝华;刘书逊;王卓;花美仙;郭峰4.叶酸修饰长春新碱介孔二氧化硅脂质纳米粒体外抗肿瘤作用研究 [J], 郭曼曼;汪怡5.马钱子碱隐形脂质体与普通脂质体的抗肿瘤作用比较 [J], 瞿叶清;郭玉琴;哈惠馨;陈军;蔡宝昌因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中药靶向制剂研究进展
展望 目前，中药靶向制剂的研究主要是药复方研究较少，且现 在大多数研究只是实验室结果，并没有用于临床。中药所 含成分多，中药复方更加复杂，中药成分在体内的研究手 段缺乏，这都给中药靶向制剂的研究带来困难。中药作用 也是多靶点的，对此，有人提出应该根据各种确定的有效 成分或有效部位在体内的作用部位制成各成分相应的靶 粒子，然后把这些粒子按一定比例制成混合靶向制剂，并 阐明药物的各靶点间相互作用的关系。此外，制剂的靶向 性应和中药的归经理论及药物在体内的部位相结合，使之
●综述●
中药靶向制剂研究进展
郑永飞，王翠霞 （郑州大学药学院，河南郑州４５０００１）
［中图分类号］Ｒ２８５．６
［文献标识码］Ｂ
［文章编号］１００４—２８１４（２００９）１０—７０９一０３
中药靶向制剂（Ｔａｒｇｅｔｅｄ—Ｏｒｉｅｎｔｅｄ
ｄｉｔｉｏｎａｌ ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ
ｏｆ Ｔｍ—
实用中医药杂志
２００９年１０月
第２５卷１０期（总第２０１期）
２鲤竺Ｙ堕：２量垒垃：！Ｑ
［２］钟友呜，黄树林，代大轩．浅析心理疗法中的作用［Ｊ］． 陕西中医，２００３，２４（９）：８６１—８６２． ［３］吕厚山．人工关节外科学［Ｍ］．北京：科学出版社，
１９９８．１６９—２３５．
［４］王若义．双侧全髋关节同期置换治疗严重性髋关节病 ［Ｊ］．中华实用医学，２００３，（５）：５—７． ［５］张研．人工全髋关节置换术前后护理［Ｊ］．中国矫形外 科杂志，１９９９，６（６）：４７４—４７５．
１１６．
［Ｊ］．医药导报，２００８，２７（１）：８５—８７． ［１４］赵永星，华海婴，梁文权．冬凌草甲素纳米粒制备及其 体外抗肿瘤作用［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００８，２８
长春新碱长循环热敏脂质体的抗肿瘤活性
长春新碱长循环热敏脂质体的抗肿瘤活性刘楠;李明媛;龚伟;喻芳邻;杨阳;张慧;梅兴国【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2016(043)003【摘要】目的：评价长春新碱长循环热敏脂质体（VTSL）的体内外抗肿瘤活性。
方法采用MTT法评价长春新碱注射液（VCR）和VTSL对sw620、PANC细胞的细胞毒作用；使用香豆素-6（Cou-6）标记脂质体，Hoechst 33258细胞染色，激光共聚焦显微镜观察HT-1080细胞对长循环热敏脂质体（TSL）摄取情况；建立荷瘤裸鼠模型（HepG-2、MCF-7），给药后加热肿瘤部位30 min，测量裸鼠体质量和肿瘤体积，比较研究VTSL的抑瘤效果。
结果脂质体组给药后72 h，sw620细胞活性均＜5%，PANC细胞活性均＜20%，较VCR显示出更强的细胞毒作用；Cou-6标记脂质体加热后细胞内绿色荧光增强，细胞摄取增多；同剂量下VCR和VTSL对HepG-2、MCF-7的抑瘤率分别是50.0%和69.7%，47.8%和76.1%，治疗结束后肿瘤质量存在显著性差异。
结论将长春新碱制备成为VTSL提高了细胞毒性，加热能促进脂质体与细胞膜融合；在相同治疗剂量下，VTSL比VCR抑瘤率显著提升且存在一定的剂量依赖性。
结果表明将长春新碱制备为VTSL 应用于实体瘤治疗，能显著提高其治疗效果，有潜力拓展该药物的临床适用范围。
%Objective To investigate the anti-tumor activity of long-circulation thermosensitive liposom-loaded vincristine (VTSL)in vivo and in vitro. Methods The inhibitory effects of VTSL and vincristine injection(VCR)on sw620 cell and PANC cell were detected by MTT assay. The uptake capacity of HT-1080 was studied by using Cou-6-loaded liposome. Differentxenograft nude mice models of HepG-2 and MCF-7 were established. To study anti-tumor effect of VTSL,drugs were given via tail and heat therapeu⁃tic area for 30 minutes,mice weight and tumor weight were recorded. To study anti-tumor effect of VTSL,drugs were given via tail vein and heat therapeutic areas for 30 min,mice body mass and tumor mass were recorded. Results After VTSL was given 72 h,the activ⁃ity of sw620 and PANC was less than 5%and 20%,respectively. VTSL showed stronger cytotoxic effect than vincristine. At the same dose,tumor inhibitory rate of VCR and VTSL on HepG-2 and MCF-7 bearing nude mice was50%,69.7%,47.8%and 76.1%,respec⁃tively. There were significant differences in tumor weight after treatment. Conclusion VTSL enhances the cytotoxicity by heating. Loading vincristine into TSL increased cytotoxicity,and heating could promote the fusion of liposomes and cell membrane. Under the same dosage,VTSL showed much higher tumor inhibition rate than VCR,and there was a certain dose dependence. The results show that VTSL can be used in treatment of solid tumor and has the potential to expand vincristine clinical application.【总页数】5页(P491-495)【作者】刘楠;李明媛;龚伟;喻芳邻;杨阳;张慧;梅兴国【作者单位】100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所;100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所【正文语种】中文【中图分类】R944.9;R979.1【相关文献】1.靶向叶酸受体的蟾酥提取物长循环脂质体的制备及其体外抗肿瘤活性 [J], 郭波红;廖灿城;许丹翘;刘晓红;方宇奇;赵宇红;2.靶向叶酸受体的蟾酥提取物长循环脂质体的制备及其体外抗肿瘤活性 [J], 郭波红;廖灿城;许丹翘;刘晓红;方宇奇;赵宇红3.长循环长春新碱脂质体抗癌作用的研究 [J], 于滨4.复乳化-溶剂挥发法制备树舌多糖长循环热敏脂质体的方法研究及质量表征 [J], 袁佳妮;秦伟栋;韩俐莹;杨晓;丁雷;周晓东;刘丽文;罗文5.Box-Behnken结合响应面法优化制备氟尿嘧啶长循环热敏脂质体 [J], WU Yi-lai;WANG Wei-ping;XU Wen-ke因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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硫酸长春新碱脂质体的质量评价研究张雪冰1, 2，李文静1，王杏林2*，杨志强2，吴溪1, 21. 天津中医药大学，天津 3001932. 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 300193摘 要：目的评价硫酸长春新碱脂质体的质量。
方法采用pH梯度法制备硫酸长春新碱脂质体。
透射电镜观察脂质体的外观形态，阳离子交换树脂柱法测定包封率，并考察其pH值、粒径、Zeta电位、稳定性及体外释放规律。
结果形态学观察结果显示，脂质体均匀圆整度良好。
硫酸长春新碱脂质体粒径为120 nm左右，Zeta电位约为10 mV，包封率均在90%以上。
光照、4 ℃、18 ℃、25 ℃条件下，脂质体各项指标无显著变化。
40 ℃条件下，包封率明显降低。
结论本法准确，操作简便，可用于硫酸长春新碱脂质体的质量评价。
关键词：硫酸长春新碱脂质体；硫酸长春新碱；质量评价；稳定性中图分类号： R927.2；R944 文献标志码：A 文章编号：1674 - 5515(2015)06 - 0658 - 05DOI:10.7501/j.issn.1674-5515.2015.06.011Quality evaluation of Vincristine Sulphate LiposomesZHANG Xue-bing1, 2, LI Wen-jing1, WANG Xing-lin2, YANG Zhi-qiang2, WU Xi1, 21. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China2. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin300193, ChinaAbstract:Objective To evaluate the quality of Vincristine Sulphate Liposome. Methods Vincristine sulphate was encapsulated in the liposomes using the pH gradient-dependent remote loading technique. The morphological examination of liposomes was observed with transmission electron microscopy. The encapsulation efficiency was determined by cation exchange resin column. Their pH value, particle size, Zeta potential, stability, and in vitro delivery of vincristine sulphate were investigated. Results The morphology of Vincristine Sulphate Liposome showed that liposomes were uniformity, good roundness. The particle size of the liposomes was about 120 nm, the Zeta potential was about 10 mV, and the encapsulation efficiency was above 90%. Vincristine sulphate liposomes did not occur significant changes under the light condition and at 4 ℃, 18 ℃, and 25 ℃ conditions. At 40 ℃, the encapsulation efficiency decreased. Conclusion The method is accurate and simple to evaluate the quality of Vincristine Sulphate Liposomes.Key words: Vincristine Sulphate Liposome; vincristine sulphate; quality evaluation; stability长春新碱为夹竹桃科植物长春花Catharanthus roseus (Linn.) G. Don中有效成分，主要用于治疗白血病、乳腺癌、支气管肺癌、软组织肉瘤及神经母细胞瘤等，其作用机制是抑制微管蛋白的聚合，阻止纺锤体微管形成，使有丝分裂停止于中期[1-3]。
由于长春新碱性质极不稳定，因此常用其硫酸盐，即硫酸长春新碱[4]。
临床应用的硫酸长春新碱制剂通常为注射剂，存在药物半衰期短、神经系统和胃肠道毒性强等缺点，使其应用受到限制。
将硫酸长春新碱制成脂质体可改善其体内药动学行为，提高药物治疗指数，降低毒副作用，延缓药物释放[5-7]。
本课题组选用氢化磷脂（SPC-3）/胆固醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）/胆固醇作为膜材，采用pH 梯度法制备硫酸长春新碱脂质体。
本实验对硫酸长收稿日期：2015-01-06基金项目：国家重大新药创制项目（2014ZX09507005-001）作者简介：张雪冰，硕士研究生，研究方向为药物新制剂。
E-mail: zhangxuebing2012@*通信作者 王杏林，女，研究员，主要从事药物制剂和质量分析方向的研究。
Tel: (022) 23006885 E-mail: wangxl@春新碱脂质体的药剂学性质进行研究。
1材料1.1 仪器高效液相色谱仪（Laballiance SeriesⅢ泵，Waters486检测器，Agilent1200自动进样器）；JEM100CXII型透射电子显微镜（日本电子公司）；AG245﹑AT460电子天平（瑞士Mettler-Toledo仪器公司）；FE20精密pH计（瑞士Mettler-Toledo仪器公司）；Nano ZS90电位粒径测定仪（英国马尔文仪器公司）；AS10200BT超声波清洗机（天津奥特赛恩斯仪器有限公司）；GSC恒温循环加热锅（河南爱博特科技发展有限公司）；透析袋（截留相对分子质量12 000～14 000，美国生产）。
1.2 试药硫酸长春新碱原料药（批号20130189，质量分数99.5%，广州汉方现代中药研究开发有限公司），氢化大豆磷脂酰胆碱（LIPOID SPC-3，静脉注射用，质量分数98%，德国Lipoid公司），二硬脂酰磷脂酰胆碱（Lipoid PC 18∶0/18∶0，即DSPC，静脉注射用，质量分数99%，德国Lipoid公司），胆固醇（批号20130265，质量分数99.2%，南京新百科药业有限公司），Triton-X 100、001×7型阳离子交换树脂（天津光复精细化工研究所）；甲醇和乙腈均为色谱纯，其余试剂均为分析纯。
2方法与结果2.1 硫酸长春新碱脂质体的制备[8]分别以SPC-3为磷脂材料制备硫酸长春新碱脂质体，批号分别为1112、1113、1114；DSPC为磷脂材料制备硫酸长春新碱脂质体，批号分别为1205、1206、1207。
2.2 外观与形态取SPC-3和DSPC空白脂质体和其硫酸长春新碱载药脂质体，用去离子水稀释至略显浑浊，滴至专用铜网上，滤纸吸干多余脂质体。
1%磷钨酸进行负染色，并用滤纸轻轻吸干多余染液，自然挥干。
使用透射电子显微镜观察脂质体形态外貌并拍照，结果见图1。
透射电镜显示，脂质体粒径均匀，圆整度良好，药物成功载入脂质体内。
空白脂质体内部为水相中空结构，亮度较高。
载药脂质体内部有阴影，是载入的药物，四周脂质双分子层结构轮廓清晰可见。
SPC-3和DSPC两种磷脂组成的脂质体在形态学上差异无显著性。
图1硫酸长春新碱脂质体透射电镜图像Fig. 1 Thermal microphotograph of Vincristine SulphateLiposomes2.3 pH值的测定采用pH梯度法制备硫酸长春新碱脂质体，处方工艺条件下所制得脂质体的pH值应在7.20左右。
取各批次脂质体适量于烧杯内，采用精密pH计分别测定其pH值，结果见表1。
各批次脂质体pH值均在7.20左右。
表1样品pH值的测定Table 1 Determination of pH values of samples膜材批次 pH值SPC-3/Chol 1112 7.2311137.20 11147.25 DSPC/Chol 1205 7.2012067.21 12077.22 2.4 粒径及粒度分布采用粒度分析仪测量硫酸长春新碱脂质体的粒径及粒度分布（PDI）。
取少量待测脂质体样品，去离子水稀释至样品有轻微浊度，放入样品池待测。
以水为分散介质，25 ℃条件下平衡2 min，进行多次扫描。
每个样品测定3次，计算平均值。
以1112批样品为例，测定结果见图2。
各批次样品平均粒径及粒度分布见表2。
可见硫酸长春新碱脂质体的SPC-3/Chol空白脂质体DSPC/Chol空白脂质体ASPC-3/Chol载药脂质体DSPC/Chol 载药脂质体图2 硫酸长春新碱脂质体（批号1112）粒径及粒度分布 Fig. 2 Particle diameter and PDI of Vincristine SulphateLiposomes (batch 1112)表2 粒径及粒度分布的测定结果Table 2 Result of detection particle diameter and PDI 膜 材批次平均粒径/nmPDI SPC-3/Chol 1112 120.70.0561113 118.6 0.072 1114 120.8 0.053DSPC/Chol 1205 119.40.0551206 120.9 0.023 1207 117.9 0.058粒径为120 nm 左右，粒度分布为单峰、窄分布。
各批次样品的重复性、均一性良好。
2.5 Zeta 电位Zeta 电位的测定原理是使用激光多普勒测速法对样品进行电泳迁移率实验，得到带电粒子电泳迁移率，并运用Henry 方程计算Zeta 电位。
以批号1112硫酸长春新碱脂质体样品为例，测定结果见图3。
各批次Zeta 电位为10 mV 左右，结果见表3。