药物化学拟胆碱药和抗胆碱药PPT课件
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有1个咪唑环，内酯环。内酯环是一个γ丁内酯， 他又是一个呋喃环，四氢呋喃环，所以这是呋喃酮， 用二氢呋喃酮作为它的母体，然后有两个手性中心， 具有旋光性（临床上用右旋体），3位是S，4位是R， 3位有个乙基，4位是一个1-甲基咪唑基-5甲基二氢 呋喃酮。
化学名：（3R，4S）-3-乙基-4-[（1-甲基咪 htt唑p://w基ww-.kl5co）l.cn甲基]-3H-二氢呋喃酮。又名匹鲁卡品.14
毛果云香碱水解
（1）它有一个呋喃酮，很容易被水解，在碱性条件 下，酯基被水解，生成毛果云香酸钠，水解以后，他 的活性消失。 （2）在3位和4位有2个手性中心，加热情况下会发生
htt差p://w向ww异.klc构ol.c化n ，生成异毛果云香碱，它没有生物活性。15
差向异构化
当有多个手性中心时，其中只有1个手性中心
6
乙酰胆碱构效关系
1. 三甲铵基的阳离子，是活性所必须的基团，如 果
把这一部分的三甲胺基的基团加大(把甲基的位阻加
大)，活性就会明显的减弱，即这个三甲基是必须的，
加大了他的结构，活性就会减弱。
2.乙酰氧基部分，延长变成丙酰基或丁酰基，活性也
会下降；把乙基上的H用苯环来代替或用较大分子量
的基团来代替，会由拟胆碱活性变成抗胆碱活性；
把甲基变成胺基（变成胺甲酰基），羰基的亲电性
下降，不容易被胆碱酯酶水解，成为一类作用时间
http:比//ww较w.k长lco的l.cn 化合物。
7
乙酰胆碱构效关系
3. 中间的亚基桥部分是2个C原子，且只有2个C原
子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加，
它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取
生作用以后，胆碱酯酶会使乙酰胆碱水解，活性
消失，如果我们抑制了胆碱酯酶，相当于说就增
强了他对受体的活性，所以对胆碱酯酶的抑制剂，
http也://w是ww.k属lco于l.cn 拟胆碱药。
3
拟胆碱药临床用途
用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的 疾病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾 病。如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕 动及分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、 血管痉挛性疾病等.
2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合;C/E环顺式拼
合;B环就是夹在A环和C环之间.
3.有5个手性C原子：C5-R构型，C6-S构型，C9-R
构型,C 13-S构型, C 14-R构型.天然吗啡为左旋
体.
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9
乙酰胆碱结构改造得到的激动剂
卡巴胆碱 (Carbachol) 氯贝胆碱 (Bethanechol Chloride) 氯醋甲胆碱(Methaoline Chloride)
12
氯贝胆碱
结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的特点：氨基 代替了乙酰基中的甲基，同时在酯基旁引入一个 甲基，他对酯酶的水解更加稳定，有很好的M样作 用，他也和氯醋甲胆碱一样有手性中心，他的R构 型与S构型之间的作用差别比较大。
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13
天然产物中的拟胆碱药 毛果云香碱（pilocarpine）
代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解，
可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的作
用减小，而N样作用能够保留，如在左边除阻止酯
酶的水解以外，N样作用大大减弱，而M样作用大
大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在右边
取代是N活性。
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8
结构特点：1. 五个稠杂环组成的刚性分子.
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4
胆碱受体激动剂
胆碱受体主要分为两类： 一类称为毒蕈碱受体（M受体）； 一类称为烟碱受体（N受体）。
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5
乙酰胆碱结构
由三个部分组成，一个是乙酰氧基的部分，一个 是亚乙基桥部分，一个是三甲铵基阳离子部分。
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产生了构型的翻转，这就叫差向异构，在这有2个
手性中心，只有1个3位的手性中心发生了变化。
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16
胆碱酯酶的抑制剂
乙酰胆碱在体内作用于受体以后，他很快地 被乙酰胆碱酯酶所水解，乙酰胆碱中的阳离子 （三甲基铵的阳离子）和乙酰胆碱酯酶中的羧基 （谷氨酸类羧基）的阴离子通过离子键而结合， 乙酰胆碱中的羰基和酯酶的咪唑上面的H形成氢键， 乙酰胆碱酯酶中的丝氨酸上的羟基就可以对乙酰 胆碱酶进攻，引起胆碱酯酶的水解，水解以后， 生成没有活性的胆碱和乙酸，这两个都没有活性。
11
氯醋甲胆碱
是在酯基的左边引入1个甲基，他的阻止酯酶 对乙酰基的水解作用，活性可以延长。我们刚刚 也提到在这个位置上（左边）引入甲基以后，他 是以M样作用为主，N样作用就会减弱，他是选择 性的M受体激动剂，由于这边引入了1个手性C原子， S构型比R构型要强240倍。
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10
卡巴胆碱
由氨基取代了乙酰胆碱的甲基，使得羧基的亲 核性减弱，所以难以被胆碱酯水解，他在体内有 比较长的作用时间，临床应用中间，可以口服， 主要是作用于M受体，对M受体和N受体都有作用， 毒性比较大，只能用于亲光眼的治疗。
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2
拟胆碱药
（Cholinergic Drugs ）
拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物。
根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可
分为作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂（如毛果
芸香碱）和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂
（如毒扁豆碱、新斯的明等） 。
胆碱受体激动剂是直接作用于胆碱受体，使胆碱
受体兴奋，而乙酰胆碱作用于胆碱受体以后，产
碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触
后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶
催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，
再为乙酰胆碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响
http://www.klcol.cn 达到增强或减弱乙酰胆碱作用的结果。
外周神经系统
Biblioteka Baidu传入神 经系统
传出神 经系统
节前神经 胆碱能神经
自主神 经系统
交感神 经
副交感 神经
节后神经 节前神经
运动神
节后神经
经系统 胆碱能神经
肾上腺素能神经 胆碱能神经
胆碱能神经
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1
化学递质--乙酰胆碱（ACh）生物合成及代谢
运动神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆
化学名：（3R，4S）-3-乙基-4-[（1-甲基咪 htt唑p://w基ww-.kl5co）l.cn甲基]-3H-二氢呋喃酮。又名匹鲁卡品.14
毛果云香碱水解
（1）它有一个呋喃酮，很容易被水解，在碱性条件 下，酯基被水解，生成毛果云香酸钠，水解以后，他 的活性消失。 （2）在3位和4位有2个手性中心，加热情况下会发生
htt差p://w向ww异.klc构ol.c化n ，生成异毛果云香碱，它没有生物活性。15
差向异构化
当有多个手性中心时，其中只有1个手性中心
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乙酰胆碱构效关系
1. 三甲铵基的阳离子，是活性所必须的基团，如 果
把这一部分的三甲胺基的基团加大(把甲基的位阻加
大)，活性就会明显的减弱，即这个三甲基是必须的，
加大了他的结构，活性就会减弱。
2.乙酰氧基部分，延长变成丙酰基或丁酰基，活性也
会下降；把乙基上的H用苯环来代替或用较大分子量
的基团来代替，会由拟胆碱活性变成抗胆碱活性；
把甲基变成胺基（变成胺甲酰基），羰基的亲电性
下降，不容易被胆碱酯酶水解，成为一类作用时间
http:比//ww较w.k长lco的l.cn 化合物。
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乙酰胆碱构效关系
3. 中间的亚基桥部分是2个C原子，且只有2个C原
子时，活性最好，如果延长，随道C原子数的增加，
它的活性下降；靠近酯基这边用一个甲基进行取
生作用以后，胆碱酯酶会使乙酰胆碱水解，活性
消失，如果我们抑制了胆碱酯酶，相当于说就增
强了他对受体的活性，所以对胆碱酯酶的抑制剂，
http也://w是ww.k属lco于l.cn 拟胆碱药。
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拟胆碱药临床用途
用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的 疾病和因为胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾 病。如心率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕 动及分泌增加，因而临床上用于青光眼、肠麻痹、 血管痉挛性疾病等.
2.B/C环顺式拼合;C/D环反式拼合;C/E环顺式拼
合;B环就是夹在A环和C环之间.
3.有5个手性C原子：C5-R构型，C6-S构型，C9-R
构型,C 13-S构型, C 14-R构型.天然吗啡为左旋
体.
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9
乙酰胆碱结构改造得到的激动剂
卡巴胆碱 (Carbachol) 氯贝胆碱 (Bethanechol Chloride) 氯醋甲胆碱(Methaoline Chloride)
12
氯贝胆碱
结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的特点：氨基 代替了乙酰基中的甲基，同时在酯基旁引入一个 甲基，他对酯酶的水解更加稳定，有很好的M样作 用，他也和氯醋甲胆碱一样有手性中心，他的R构 型与S构型之间的作用差别比较大。
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天然产物中的拟胆碱药 毛果云香碱（pilocarpine）
代，会增加他的位阻减少酯酶对乙酰胆碱的水解，
可使作用延长，如甲基取代在右边，使他M样的作
用减小，而N样作用能够保留，如在左边除阻止酯
酶的水解以外，N样作用大大减弱，而M样作用大
大增强，可以看出，在左边取代是M活性，在右边
取代是N活性。
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结构特点：1. 五个稠杂环组成的刚性分子.
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胆碱受体激动剂
胆碱受体主要分为两类： 一类称为毒蕈碱受体（M受体）； 一类称为烟碱受体（N受体）。
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乙酰胆碱结构
由三个部分组成，一个是乙酰氧基的部分，一个 是亚乙基桥部分，一个是三甲铵基阳离子部分。
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产生了构型的翻转，这就叫差向异构，在这有2个
手性中心，只有1个3位的手性中心发生了变化。
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胆碱酯酶的抑制剂
乙酰胆碱在体内作用于受体以后，他很快地 被乙酰胆碱酯酶所水解，乙酰胆碱中的阳离子 （三甲基铵的阳离子）和乙酰胆碱酯酶中的羧基 （谷氨酸类羧基）的阴离子通过离子键而结合， 乙酰胆碱中的羰基和酯酶的咪唑上面的H形成氢键， 乙酰胆碱酯酶中的丝氨酸上的羟基就可以对乙酰 胆碱酶进攻，引起胆碱酯酶的水解，水解以后， 生成没有活性的胆碱和乙酸，这两个都没有活性。
11
氯醋甲胆碱
是在酯基的左边引入1个甲基，他的阻止酯酶 对乙酰基的水解作用，活性可以延长。我们刚刚 也提到在这个位置上（左边）引入甲基以后，他 是以M样作用为主，N样作用就会减弱，他是选择 性的M受体激动剂，由于这边引入了1个手性C原子， S构型比R构型要强240倍。
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10
卡巴胆碱
由氨基取代了乙酰胆碱的甲基，使得羧基的亲 核性减弱，所以难以被胆碱酯水解，他在体内有 比较长的作用时间，临床应用中间，可以口服， 主要是作用于M受体，对M受体和N受体都有作用， 毒性比较大，只能用于亲光眼的治疗。
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拟胆碱药
（Cholinergic Drugs ）
拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物。
根据作用机制不同，临床使用的拟胆碱药可
分为作用于胆碱受体的胆碱受体激动剂（如毛果
芸香碱）和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂
（如毒扁豆碱、新斯的明等） 。
胆碱受体激动剂是直接作用于胆碱受体，使胆碱
受体兴奋，而乙酰胆碱作用于胆碱受体以后，产
碱。乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。神经冲动使之释放并作用于突触
后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶
催化水解为胆碱和乙酸而失活。胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，
再为乙酰胆碱合成所用。所以理论上其中每一个环节都可能经药物的影响
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外周神经系统
Biblioteka Baidu传入神 经系统
传出神 经系统
节前神经 胆碱能神经
自主神 经系统
交感神 经
副交感 神经
节后神经 节前神经
运动神
节后神经
经系统 胆碱能神经
肾上腺素能神经 胆碱能神经
胆碱能神经
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化学递质--乙酰胆碱（ACh）生物合成及代谢
运动神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆