药物化学 第六讲 胆碱能药物
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(药理学课件)第六章胆碱受体激动药
捕蝇蕈： 毒蕈碱含量低(最初提取物)， 0.003%
17
中毒症状：
流涎、流泪、恶心、呕吐、头 痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、 支气管痉挛、血压下降、休克。 治疗：
阿托品
18
第二节 N胆碱受体激动药
19
烟碱（nicotine，尼古丁）
【药理作用】 激动N胆碱受体，产生N样作
用。 【临床应用】
仅具有毒理学意义
20
眼的结构
晶 状 体
前房 后房
睫状肌
悬韧带 巩膜静脉窦
晶状体的调节
β2受体 受NA能 神经支
配
M受体 受胆碱能 神经支配
11
2.腺体分泌：
汗腺、唾液腺 10—15mg ih
13
【临床应用】
1.青光眼 开角型、闭角型青光眼。
2.虹膜炎 与扩瞳药交替用，防止虹膜与晶状
体粘连。 3.M受体阻断药中毒
如阿托品、东莨菪碱中毒。 4.口腔干燥症
14
眼的结构
晶 状 体
前房 后房
睫状肌
悬韧带 巩膜静脉窦
【不良反应】
过量引起M样症状： 可用阿托品对症处理。
16
毒蕈碱（muscarine）
经典的M受体激动药，具有重要的药理 活性。 食用野生蕈中毒: 丝盖伞菌属 毒蕈碱含量高
杯伞菌属： 食用30-60分出现中毒
(药理学课件）第六章胆碱受体激动 药
目的要求：
1.掌握毛果芸香碱的药理作用、临床 应用、不良反应。
2.了解乙酰胆碱的药理作用。
2
第一节
M胆碱受体激动药
一、胆碱酯类 ： ACh、carbachol 、醋甲胆碱、贝胆碱
3
二、生物碱类 毛果芸香碱（pilocarpine ）： 【药理作用】
17
中毒症状：
流涎、流泪、恶心、呕吐、头 痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、 支气管痉挛、血压下降、休克。 治疗：
阿托品
18
第二节 N胆碱受体激动药
19
烟碱（nicotine，尼古丁）
【药理作用】 激动N胆碱受体，产生N样作
用。 【临床应用】
仅具有毒理学意义
20
眼的结构
晶 状 体
前房 后房
睫状肌
悬韧带 巩膜静脉窦
晶状体的调节
β2受体 受NA能 神经支
配
M受体 受胆碱能 神经支配
11
2.腺体分泌：
汗腺、唾液腺 10—15mg ih
13
【临床应用】
1.青光眼 开角型、闭角型青光眼。
2.虹膜炎 与扩瞳药交替用，防止虹膜与晶状
体粘连。 3.M受体阻断药中毒
如阿托品、东莨菪碱中毒。 4.口腔干燥症
14
眼的结构
晶 状 体
前房 后房
睫状肌
悬韧带 巩膜静脉窦
【不良反应】
过量引起M样症状： 可用阿托品对症处理。
16
毒蕈碱（muscarine）
经典的M受体激动药，具有重要的药理 活性。 食用野生蕈中毒: 丝盖伞菌属 毒蕈碱含量高
杯伞菌属： 食用30-60分出现中毒
(药理学课件）第六章胆碱受体激动 药
目的要求：
1.掌握毛果芸香碱的药理作用、临床 应用、不良反应。
2.了解乙酰胆碱的药理作用。
2
第一节
M胆碱受体激动药
一、胆碱酯类 ： ACh、carbachol 、醋甲胆碱、贝胆碱
3
二、生物碱类 毛果芸香碱（pilocarpine ）： 【药理作用】
拟胆碱药和抗胆碱药(药物化学课件)
一、非去极化型肌松药
作用机制：和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，不激活受体，可竞 争性拮抗乙酰胆碱与与N2受体结合，使骨骼肌松弛。
氯化筒箭毒碱
泮库溴铵
是最早用于临床的甾类合成肌松药，其肌松作用强， 起效快(4～6min)，持续久(120～180min)，治疗剂 量时对心血管系统影响较小，现已作为大手术辅助 药的首选药物。
类
N2受体阻断剂
制腺体（唾液腺、汗腺等）分泌、
加快心率、扩大瞳孔等作用。临
床主要用于解痉止痛和散瞳。
一、颠茄生物碱类
阿托品
山莨菪碱
东莨菪碱
樟柳碱
颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄、莨菪、东莨菪、唐 古特莨菪和曼陀罗等植物中提取的生物碱。
几种生物碱中枢作用强弱顺序
>
>
>
东莨菪碱
阿托品
樟柳碱
山莨菪碱
原因： 1、当分子结构中6，7位间有氧桥的存在（例如东莨菪碱
化学名：二氯化2,2′-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双 (氧)]双[N,N,N-三甲基乙铵]二水合物
氯
化
1、白色或几乎白色的结晶性粉末；
琥
珀
2、无臭，味咸，有引湿性；
胆
碱
3、极易溶于水，微溶于乙醇和三氯甲烷，不溶于乙醚。
的
4、熔点为157～163℃。
物
理
5、本品水溶液呈酸性，pH约为4。
性
和樟柳碱），使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，使中 枢作用增强；
2、当6位或莨菪酸α位有羟基存在时（例如山莨菪碱和 樟柳碱，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。
典型药物-----硫酸阿托品
N CH3
OH O
药物化学 抗胆碱药
生物碱类N受体拮抗剂的优化
以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结 构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸 电子的酯基
H3CO H3CO
+ N CH3
OCH3 O(CH2)nO O O OCH3 OCH3 A (n=2) B (n=5) OCH3 H3C N+ .2IOCH3
H3CO
苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate
茄科生物碱类M受体拮抗剂
O N CH3
N CH3 OH O
OH O O
O
东莨菪碱 Scopolamine
O N CH3
HO N
阿托品 Atropine
CH3
OH
HO O O
OH
O O
樟柳碱 Anisodine
山莨菪碱 Anisodamine
硫酸阿托品 Atropine Sulphate
N CH3 . H2SO4 . H2O
Scopolamine的半合成类似物
H3C O OH O O R = -CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine Methobromide R = -C2H5 氧托溴铵 Oxitropium Bromide R = -C4H9 丁溴东莨菪碱 Scopolamine Butylbromide . BrO O OH 噻托溴铵 Tiotropium Bromide R N+ O H3C N+ S S
OH O O
2
托品（莨菪醇）
托品酸（莨菪酸） 稳定性 代谢 鉴别反应
酯
托品Tropine的立体化学
N
7 6 5 1 4 2 3 8
托烷（莨菪烷）Tropane有两个手 性碳原子C-1和C-5，但由于内消 旋而无旋光性。 托品有3个手性碳原子C-1、C-3 和C-5，由于内消旋也无旋光性。
药物化学抗胆碱药
不良反应
常见的副作用包括口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大和皮肤潮红等。过量使用可能导 致中毒，出现幻觉、严重心动过速和中毒性精神病等症状。
东莨菪碱
01 02
药理作用
东莨菪碱是一种M胆碱受体拮抗剂，具有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥 和抗震颤麻痹等作用。与阿托品相比，东莨菪碱对中枢的作用较强，而 对心脏和腺体的作用较弱。
新型抗胆碱药的靶点研究
新型抗胆碱药针对不同的胆碱能受体亚型进行设计和优化，以提高 药物的特异性和治疗效果。
新型抗胆碱药的合成与制备
研究者通过改进药物的合成方法和工艺，降低成本，提高产量，为 新型抗胆碱药的研发和应用提供支持。
抗胆碱药与其他药物的联合应用研究
抗胆碱药与神经递质药物的联合应用
01
研究证实，抗胆碱药与某些神经递质药物的联合应用可产生协
抗胆碱药在未来的发展方向
创新药物研发
随着药物化学和生物技术的不断进步 ，未来将有更多具有新作用机制和靶 点的抗胆碱药问世，以满足临床治疗 的需求。
个体化治疗
新型制剂和给药方式
未来抗胆碱药的制剂和给药方式将更 加多样化，如靶向制剂、纳米药物等 ，以提高药物的生物利用度和治疗效 果。
随着基因组学和精准医学的发展，抗 胆碱药将更加针对个体差异进行精准 治疗，提高疗效并降低副作用。
抗胆碱药与其他药物的联合应用前景
1 2 3
与免疫调节药物的联合应用
免疫调节药物与抗胆碱药联合应用可能对某些神 经退行性疾病、精神疾病等具有协同作用，提高 治疗效果。
与靶向药物的联合应用
针对特定靶点的靶向药物与抗胆碱药联合应用， 可能对肿瘤、心血管疾病等具有更好的治疗效果 。
与天然药物的联合应用
天然药物与抗胆碱药联合应用可能具有较低的副 作用和较好的治疗效果，是未来药物研发的一个 方向。
常见的副作用包括口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大和皮肤潮红等。过量使用可能导 致中毒，出现幻觉、严重心动过速和中毒性精神病等症状。
东莨菪碱
01 02
药理作用
东莨菪碱是一种M胆碱受体拮抗剂，具有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥 和抗震颤麻痹等作用。与阿托品相比，东莨菪碱对中枢的作用较强，而 对心脏和腺体的作用较弱。
新型抗胆碱药的靶点研究
新型抗胆碱药针对不同的胆碱能受体亚型进行设计和优化，以提高 药物的特异性和治疗效果。
新型抗胆碱药的合成与制备
研究者通过改进药物的合成方法和工艺，降低成本，提高产量，为 新型抗胆碱药的研发和应用提供支持。
抗胆碱药与其他药物的联合应用研究
抗胆碱药与神经递质药物的联合应用
01
研究证实，抗胆碱药与某些神经递质药物的联合应用可产生协
抗胆碱药在未来的发展方向
创新药物研发
随着药物化学和生物技术的不断进步 ，未来将有更多具有新作用机制和靶 点的抗胆碱药问世，以满足临床治疗 的需求。
个体化治疗
新型制剂和给药方式
未来抗胆碱药的制剂和给药方式将更 加多样化，如靶向制剂、纳米药物等 ，以提高药物的生物利用度和治疗效 果。
随着基因组学和精准医学的发展，抗 胆碱药将更加针对个体差异进行精准 治疗，提高疗效并降低副作用。
抗胆碱药与其他药物的联合应用前景
1 2 3
与免疫调节药物的联合应用
免疫调节药物与抗胆碱药联合应用可能对某些神 经退行性疾病、精神疾病等具有协同作用，提高 治疗效果。
与靶向药物的联合应用
针对特定靶点的靶向药物与抗胆碱药联合应用， 可能对肿瘤、心血管疾病等具有更好的治疗效果 。
与天然药物的联合应用
天然药物与抗胆碱药联合应用可能具有较低的副 作用和较好的治疗效果，是未来药物研发的一个 方向。
主管药师考试辅导练习题(答案版)-药物化学 第六节 胆碱受体激动剂和拮抗剂
药物化学第六节胆碱受体激动剂和拮抗剂一、A11、有机磷农药中毒解救主要用A、硝酸毛果芸香碱B、溴化新斯的明C、加兰他敏D、碘解磷定E、盐酸美沙酮2、对硝酸毛果芸香碱的表述正确的是A、为萜类药物B、本品是N胆碱受体激动剂C、本品是M胆碱受体激动剂D、对汗腺有影响，对眼压无影响E、临床上利用其眼压升高治疗青光眼3、下列哪项与溴新斯的明不符A、为不可逆性胆碱酯酶抑制剂B、为可逆性胆碱酯酶抑制剂C、具二甲氨基甲酸酯结构，易被水解D、注射用的是新斯的明甲硫酸盐E、主要用于重症肌无力4、下列哪项与硝酸毛果芸香碱不符A、为一种生物碱B、为乙酰胆碱酯酶抑制剂C、结构中有两个手性中心D、含有五元内酯环和咪唑环结构E、为M胆碱受体激动剂5、下列哪项与溴新斯的明不符A、为M胆碱受体激动剂B、主要用于重症肌无力C、为可逆性胆碱酯酶抑制剂D、为季铵类化合物E、胃肠道难于吸收6、对硝酸毛果芸香碱的表述不正确的是A、可缩小瞳孔，降低眼内压B、本品是M胆碱受体激动剂C、本品是N胆碱受体激动剂D、临床上可用于原发性青光眼E、通过直接刺激位于瞳孔括约肌、睫状体及分泌腺上的毒蕈碱受体而起作用7、临床应用的阿托品是莨菪碱的A、右旋体B、左旋体C、外消旋体D、内消旋体E、都在使用8、阿托品临床作用是A、治疗各种感染中毒性休克B、治疗感冒引起的头痛、发热C、治疗各种过敏性休克D、治疗高血压E、治疗心动过速9、关于硫酸阿托品结构叙述正确的是A、结构中有酯键B、莨菪碱和莨菪酸成酯生成阿托品C、莨菪碱和莨菪酸成酯生成托品D、莨菪醇即阿托品E、托品酸与莨菪碱成酯生成阿托品10、关于茄科生物碱结构叙述正确的是A、全部为氨基酮的酯类化合物B、结构中有6，7-位氧桥，对中枢作用增强C、结构中有6-位羟基，对中枢作用增强D、莨菪酸α-位有羟基，对中枢作用增强E、以上叙述都不正确11、关于哌仑西平说法错误的是A、为吡啶并苯二氮（艹卓）类化合物B、为选择性M胆碱受体拮抗剂C、治疗剂量时选择性地阻断黏膜上的M受体，控制胃酸分泌D、它易透过血脑屏障，对中枢神经系统副作用大E、常以其二盐酸盐一水合物供药用12、符合硫酸阿托品理化性质的叙述是A、不溶于乙醇B、不易被水解C、水溶液呈中性D、呈旋光性，供药用的为左旋体E、可与氯化汞作用生成紫色沉淀13、关于阿托品的叙述，正确的是A、以左旋体供药用B、分子中无手性中心，无旋光性C、分子为内消旋，无旋光性D、为左旋莨菪碱的外消旋体E、以右旋体供药用14、氯化琥珀胆碱遇碱及高温易发生的变化是A、氧化B、水解C、重排D、异构化E、还原15、关于硫酸阿托品的叙述不正确的是A、结构中有酯键B、阿托品碱性较强，在水溶液中能使酚酞呈蓝色C、Vitali反应，为托品酸的专属反应D、阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应E、为左旋莨菪碱的外消旋体16、关于茄科生物碱类构效关系的叙述不正确的是A、均为氨基醇的酯类化合物B、结构中有6，7位氧桥，对中枢作用增强C、东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强，对大脑皮层明显抑制D、阿托品无氧桥，无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用E、山莨菪碱有6位羟基，中枢作用是最强的17、茄科生物碱中枢作用强弱的比较顺序为A、东莨菪碱>阿托品>山莨菪碱>樟柳碱B、东莨菪碱>阿托品>樟柳碱>山莨菪碱C、阿托品>东莨菪碱>樟柳碱>山莨菪碱D、樟柳碱>阿托品>东莨菪碱>山莨菪碱E、山莨菪碱>阿托品>东莨菪碱>樟柳碱二、B1、A.绿奎宁反应B.Vitaili反应C.紫脲酸胺反应D.Marquis反应E.双缩脲反应<1> 、咖啡因A B C D E<2> 、硫酸阿托品A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】 D【答案解析】有机磷农药是不可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，需要强的亲核性试剂水解磷酸酯键，使其重新释放活性酶。
胆碱能药物
毛果云香碱
毛果云香碱(匹鲁卡品) 为天然产物，其结构与乙 酰胆碱及其结构改造 物相差甚远，具有M受体 激动作用。毛果云香碱临 床用其硝酸盐制成滴眼液， 用于治疗 原发性青光眼。
3、选择性M1受体激动剂
M受体广泛地分布在中枢和周围神经系统， M受体有不同的亚型，其中M1受体主要分布于大 脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神 经元的兴奋冲动有关，包含大脑的各种功能，如 唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节， 特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。
胆碱受体激动剂
乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但 乙酰胆碱本身不能成为治疗药物。原因是：①乙 酰旭碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生 副作用；⑨乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生 物膜，因而生物利用度极低；⑦乙酰胆碱的化学 稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。 因此胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化 合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且 对受体有较高的选择性。
山莨菪碱和樟柳碱
山莨菪碱和樟柳碱是20世纪60年代中国学者从糖古 特莨菪中分离得到的天然产物，均为左族体，人工 合成的山莨菪碱为外消旋体。山莨菪碱的作用弱干 阿托品，但毒性较低，临床适用于胃肠绞痛、感染 性中毒休克、脑血管痉挛等症的治疗。樟柳碱的作 用较阿托品弱，毒性亦较小，适用于血管性头痛、 视网膜血管痉挛、震额麻痹的治疗。
2．可逆的胆碱能酶抑制剂
毒扁豆碱是西非洲出产的毒扁豆命中提取的 一种生物碱，是最早用于临床的可逆性胆碱酯酶 抑制剂，其拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍，曾在 临床上使用多年，用于青光眼的治疗。仍由于天 然资源有限，不易合成，水溶液很不稳定，而且 毒性较大，现已少用。人们进行其合成代用品的 研究。
胆碱能药物
H NO H3C
O
CH3
NN CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
Neostigmine Bromide同型药物
CH3 NO H3C
O
N+(CH3)3 Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
N(CH3)2 O O
N(CH3)2 O O
+
N
Br -
CH3
+
N
Br -
传出神经系统
CNS
自主神经
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节
N胆碱受体
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
效应器
运动神经
无神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
骨骼肌
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
第一节 M受体激动剂 第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 第三节 M受体拮抗剂 第四节 N受体拮抗剂
Ser
N NH
His
ACh-AChE 可逆复合物
N+
OH CH3
O
CO
-O C Glu
O
Ser
N NH
His
乙酰化酶
OH
Ser
N
O -O C Glu
NH
His
游离酶
CH3 H
COO H
O -O C Glu
O
Ser
N NH
His
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
AChE Ser OH + (CH3)3N+
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乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯 酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物 质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用， 所以又都称为拟胆碱药物。
ACh
M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴 留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨 海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡 样镇痛作用，可用于止痛。
发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
乙酰胆碱
氯贝胆碱
乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但乙 酰胆碱本身不能作为药物。因为
临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改造而得 到的胆碱受体激动剂主要有：卡巴胆碱、氯贝 胆碱、氯醋甲胆碱等。
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
O
CH3
Oቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
N+(CH3)3
O
CH3 N
O
N 异 毛果芸 香碱
胆碱受体激动剂的构效关系
NH2(CH3) OCOCH3
加热或碱中温热时可迅速发生差向异
构化，生成低活性的异毛果云香碱，
尤其在稀NaOH溶液中，可被水解开
环，生成无活性的毛果云香酸钠而溶
解。
毛果云香碱(匹鲁卡品)的不稳定性
CH2CH3
CH3
O
N
O N
毛 果芸香 碱
H2O/NaOH 差 向异构 化
CH2CH3
O
CH3 N
ONa OH N
毛果 芸香酸 钠
CH2CH3
M5 大脑
调节大脑各种功能，调 治疗早老性 治疗消化道
节汗腺、消化腺的分泌 痴呆症
溃疡
引起心肌收缩力减弱、 治疗冠心病 治疗心动徐缓 心率降低、传导减慢 和心动过速 性心率失常
血管平滑肌舒张、胃肠 治疗痉孪性 治疗慢性阻
道和膀胱平滑肌收缩、 血管病、手 塞性呼吸道
括约肌松弛、瞳孔缩小、术后腹气胀、 疾病、尿失
CH2CH3 O
O
CH3 N
N
.HNO3
毛果云香碱（Pilocarpine，匹鲁卡 品）为天然产物，是M1受体的部分 激动剂和弱的M2受体拮抗剂。
临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于 治疗原发性青光眼。
CH2CH3
不稳定性： O O
CH3 N
. HNO3
N
五元内酯环上的两个取代基处于顺式
构型，空间位阻较大，不甚稳定，在
腺体分泌增加
尿潴留
禁等
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
N N1 神经节 N2 神经骨骼
肌接头
释放乙酰胆碱
治疗早老性 痴呆症药物 的开发
治疗高血压 松弛骨骼肌
8
传出神经系统
CNS
自主神经
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节
N胆碱受体
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
交感
效应器 副交感
运动神经
无神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
骨骼肌
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
M受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 M受体拮抗剂 N受体拮抗剂
胆碱受体激动剂
一、拟胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
（1）乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性， 导致产生副作用；
（2）乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜， 因而生物利用度极低；
（3）乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯 酶水解而失活。
因此，胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化 合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而 且对受体有较高的选择性。
乙酰胆碱分子是由三部分组成： 1. 乙酰氧基部分 2. 亚乙基桥部分 3. 三甲铵基阳离子部分
“五原子规则”
活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过
五个原子才能获得最大拟胆碱活性 –（H－C－C－O－C－C－N）
乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相 结合，羰基碳原子与受体的酯解部位相结合， 这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。
神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上
N-胆碱受体（Nicotine）
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
乙酰胆碱受体分型及其性质
亚型
分布
生理功能
激动剂作用 拮抗剂作用
M M1 神经节、
分泌腺体
M2 心肌、平
滑肌
M3 分泌腺体
和平滑肌
M4 分泌腺体
和平滑肌
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic ＆Anticholinergic Drugs
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
局部麻醉药
概述
乙酰胆碱
—
O
CH3
口腔粘膜干燥症；
H3C
O
N+(CH3)3 Cl- 支气管哮喘诊断剂
O
H2N
O
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 ClN+(CH3)3 Cl-
青光眼；缩瞳 腹气胀；尿潴留
生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
乙酰胆碱是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感 神经的化学递质。
乙酰胆碱的失活
被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活
胆碱受体分类
M-胆碱受体
－典型的激动剂毒蕈(xù n)碱
（ Muscarine） N-胆碱受体 －典型的激动剂烟碱（Nicotine）
M-胆碱受体（Muscarine）
毒蕈（xùn）碱型受体 –对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
临床应用
—
青光眼
驱绦虫药， 泻药
毛果云香碱（Pilocarpine）
是从芸香科植物毛果芸香的叶子 中分离出的一种生物碱，也可用 合成法制得。
结构中有两个手性碳原子，具有
旋光性。
CH2CH3
O O
CH3 N
N
.HNO3
ACh
M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴 留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨 海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡 样镇痛作用，可用于止痛。
发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
乙酰胆碱
氯贝胆碱
乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但乙 酰胆碱本身不能作为药物。因为
临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改造而得 到的胆碱受体激动剂主要有：卡巴胆碱、氯贝 胆碱、氯醋甲胆碱等。
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
O
CH3
Oቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
N+(CH3)3
O
CH3 N
O
N 异 毛果芸 香碱
胆碱受体激动剂的构效关系
NH2(CH3) OCOCH3
加热或碱中温热时可迅速发生差向异
构化，生成低活性的异毛果云香碱，
尤其在稀NaOH溶液中，可被水解开
环，生成无活性的毛果云香酸钠而溶
解。
毛果云香碱(匹鲁卡品)的不稳定性
CH2CH3
CH3
O
N
O N
毛 果芸香 碱
H2O/NaOH 差 向异构 化
CH2CH3
O
CH3 N
ONa OH N
毛果 芸香酸 钠
CH2CH3
M5 大脑
调节大脑各种功能，调 治疗早老性 治疗消化道
节汗腺、消化腺的分泌 痴呆症
溃疡
引起心肌收缩力减弱、 治疗冠心病 治疗心动徐缓 心率降低、传导减慢 和心动过速 性心率失常
血管平滑肌舒张、胃肠 治疗痉孪性 治疗慢性阻
道和膀胱平滑肌收缩、 血管病、手 塞性呼吸道
括约肌松弛、瞳孔缩小、术后腹气胀、 疾病、尿失
CH2CH3 O
O
CH3 N
N
.HNO3
毛果云香碱（Pilocarpine，匹鲁卡 品）为天然产物，是M1受体的部分 激动剂和弱的M2受体拮抗剂。
临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于 治疗原发性青光眼。
CH2CH3
不稳定性： O O
CH3 N
. HNO3
N
五元内酯环上的两个取代基处于顺式
构型，空间位阻较大，不甚稳定，在
腺体分泌增加
尿潴留
禁等
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
N N1 神经节 N2 神经骨骼
肌接头
释放乙酰胆碱
治疗早老性 痴呆症药物 的开发
治疗高血压 松弛骨骼肌
8
传出神经系统
CNS
自主神经
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节
N胆碱受体
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
交感
效应器 副交感
运动神经
无神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
骨骼肌
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
M受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 M受体拮抗剂 N受体拮抗剂
胆碱受体激动剂
一、拟胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
（1）乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性， 导致产生副作用；
（2）乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜， 因而生物利用度极低；
（3）乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯 酶水解而失活。
因此，胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化 合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而 且对受体有较高的选择性。
乙酰胆碱分子是由三部分组成： 1. 乙酰氧基部分 2. 亚乙基桥部分 3. 三甲铵基阳离子部分
“五原子规则”
活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过
五个原子才能获得最大拟胆碱活性 –（H－C－C－O－C－C－N）
乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相 结合，羰基碳原子与受体的酯解部位相结合， 这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。
神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上
N-胆碱受体（Nicotine）
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
乙酰胆碱受体分型及其性质
亚型
分布
生理功能
激动剂作用 拮抗剂作用
M M1 神经节、
分泌腺体
M2 心肌、平
滑肌
M3 分泌腺体
和平滑肌
M4 分泌腺体
和平滑肌
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic ＆Anticholinergic Drugs
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
局部麻醉药
概述
乙酰胆碱
—
O
CH3
口腔粘膜干燥症；
H3C
O
N+(CH3)3 Cl- 支气管哮喘诊断剂
O
H2N
O
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 ClN+(CH3)3 Cl-
青光眼；缩瞳 腹气胀；尿潴留
生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
乙酰胆碱是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感 神经的化学递质。
乙酰胆碱的失活
被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活
胆碱受体分类
M-胆碱受体
－典型的激动剂毒蕈(xù n)碱
（ Muscarine） N-胆碱受体 －典型的激动剂烟碱（Nicotine）
M-胆碱受体（Muscarine）
毒蕈（xùn）碱型受体 –对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
临床应用
—
青光眼
驱绦虫药， 泻药
毛果云香碱（Pilocarpine）
是从芸香科植物毛果芸香的叶子 中分离出的一种生物碱，也可用 合成法制得。
结构中有两个手性碳原子，具有
旋光性。
CH2CH3
O O
CH3 N
N
.HNO3