药物化学 第六讲 胆碱能药物

加热或碱中温热时可迅速发生差向异
构化，生成低活性的异毛果云香碱，
尤其在稀NaOH溶液中，可被水解开
环，生成无活性的毛果云香酸钠而溶
解。
毛果云香碱(匹鲁卡品)的不稳定性
CH2CH3
CH3
O
N
O N
毛 果芸香 碱
H2O/NaOH 差 向异构 化
CH2CH3
O
CH3 N
ONa OH N
毛果 芸香酸 钠
CH2CH3
（1）乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性， 导致产生副作用；
（2）乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜， 因而生物利用度极低；
（3）乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯 酶水解而失活。
因此，胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化 合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而 且对受体有较高的选择性。
O
CH3 N
O
N 异 毛果芸 香碱
胆碱受体激动剂的构效关系
NH2(CH3) OCOCH3
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
临床应用
—
青光眼
驱绦虫药， 泻药
毛果云香碱（Pilocarpine）
是从芸香科植物毛果芸香的叶子 中分离出的一种生物碱，也可用 合成法制得。
结构中有两个手性碳原子，具有
旋光性。
CH2CH3
O O
CH3 N
N
.HNO3
乙酰胆碱是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感 神经的化学递质。
乙酰胆碱的失活
被乙酰胆碱酯酶催化 水解为胆碱和乙酸而失活
胆碱受体分类
M-胆碱受体
－典型的激动剂毒蕈(xù n)碱
（ Muscarine） N-胆碱受体 －典型的激动剂烟碱（Nicotine）
M-胆碱受体（Muscarine）
毒蕈（xùn）碱型受体 –对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟 胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴 留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨 海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡 样镇痛作用，可用于止痛。
发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
乙酰胆碱
氯贝胆碱
乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但乙 酰胆碱本身不能作为药物。因为
CH2CH3 O
O
CH3 N
N
.HNO3
毛果云香碱（Pilocarpine，匹鲁卡 品）为天然产物，是M1受体的部分 激动剂和弱的M2受体拮抗剂。
临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于 治疗原发性青光眼。
CH2CH3
不稳定性： O O
CH3 N
. HNO3
N
五元内酯环上的两个取代基处于顺式
构型，空间位阻较大，不甚稳定，在
M5 大脑
调节大脑各种功能，调 治疗早老性 治疗消化道
节汗腺、消化腺的分泌 痴呆症
溃疡
引起心肌收缩力减弱、 治疗冠心病 治疗心动徐缓 心率降低、传导减慢 和心动过速 性心率失常
血管平滑肌舒张、胃肠 治疗痉孪性 治疗慢性阻
道和膀胱平滑肌收缩、 血管病、手 塞性呼吸道
括约肌松弛、瞳孔缩小、术后腹气胀、 疾病、尿失
神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上
N-胆碱受体（Nicotine）
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
乙酰胆碱受体分型及其性质
亚型
分布
生理功能
激动剂作用 拮抗剂作用
M M1 神经节、
分泌腺体
M2 心肌、平
滑肌
M3 分泌腺体
和平滑肌
M4 分泌腺体
和平滑肌
腺体分泌增加
尿潴留
禁等
抑制钙离子通道
缺乏特异性配基
孤儿受体
缺乏特异性配基
N N1 神经节 N2 神经骨骼
肌接头
释放乙酰胆碱
治疗早老性 痴呆症药物 的开发
治疗高血压 松弛骨骼肌
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传出神经系统
CNS
自主神经
神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
传出神经系统药 物的作用环节
乙酰胆碱 神经节
N胆碱受体
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改造而得 到的胆碱受体激动剂主要有：卡巴胆碱、氯贝 胆碱、氯醋甲胆碱等。
胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
醋甲胆碱 Methacholine
卡巴胆碱 Carbachol 氯贝胆碱 Bethanechol
结构式
临床应用
O
CH3
O
N+(CH3)3
乙酰胆碱 M胆碱受体
交感
效应器 副交感
运动神经
无神经节
乙酰胆碱 N胆碱受体
骨骼肌
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic and Anticholinergic Drugs
M受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 M受体拮抗剂 N受体拮抗剂
胆碱受体激动剂
一、拟胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
—
O
CH3
ຫໍສະໝຸດ Baidu
口腔粘膜干燥症；
H3C
O
N+(CH3)3 Cl- 支气管哮喘诊断剂
O
H2N
O
O
CH3
H2N
O
N+(CH3)3 ClN+(CH3)3 Cl-
青光眼；缩瞳 腹气胀；尿潴留
生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine
毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯 酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物 质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用， 所以又都称为拟胆碱药物。
ACh
M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
M受体激动剂的临床应用
M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢； 消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动 脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又 可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。
乙酰胆碱分子是由三部分组成： 1. 乙酰氧基部分 2. 亚乙基桥部分 3. 三甲铵基阳离子部分
“五原子规则”
活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过
五个原子才能获得最大拟胆碱活性 –（H－C－C－O－C－C－N）
乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相 结合，羰基碳原子与受体的酯解部位相结合， 这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。
拟胆碱药和抗胆碱药
Cholinergic ＆Anticholinergic Drugs
神经系统组成
神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
外周神经系统
中枢神经系统
传出神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统
运动神经系统
交感神经系统 副交感神经系统
局部麻醉药
概述
乙酰胆碱