019-维生素B6片生产工艺验证方案及报告
维生素B6合成工艺优化
维生素 B6合成工艺优化摘要：采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化制得N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯，再经环合、水解、萃取、蒸馏制得4-甲基-5-乙氧基噁唑酯，经皂化反应，脱羧、蒸馏制得4-甲基-5-乙氧基噁唑；最后与2-正丙基-1,3-二氧-5-环庚烯经Diels-Alder反应制得维生素B6，总收率61.2%，（按照4-甲基-5-乙氧基噁唑计算，重量收率98.3%）此法成本低，操作简单，适应于工业化大生产。
关键词：维生素B6 4-甲基-5-乙氧基噁唑异丙基-1,3-二氧七环合成 Diels-Alder反应维生素B6合成路线中，采用噁唑法合成工艺是目前工业生产的首选方法，随着工艺的不断改进，总收率可达60%以上，依噁唑计算达到94-98%；文献[1]采用的是丙氨酸先和盐酸反应，在与草酸、95%乙醇在同一反应器与苯沸脱水，同步酯化，然后加无水碳酸钠脱去HCL，后与过量的草酸二乙酯进行草酰化生成N-乙氧草酰丙氨酸乙酯。
文献[2] 采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化制得N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯，不用盐酸成盐，减少盐酸对设备的腐蚀和投入，采用浓缩的办法回收溶剂后进行下步反应，同时也减少了三氯氧磷和三乙胺的用量。
文献[3] 维生素B6树脂法脱色工艺不成熟，工业化生产有较大难度。
本文采用采用L-丙氨酸、草酸、乙醇同步酯化酰化一锅法制备N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯，加苯三元共沸脱水，不使用盐酸，减少设备腐蚀的投入，减少加无水碳酸钠脱水步骤，采用浓缩、蒸馏的方法蒸除溶剂后精蒸后进行下步反应，减少了三氯氧磷和三乙胺的用量，提高了收率，得到满意的结果。
实验部分：第一部分：N-乙-氧草酰物制备：3L反应瓶，投料L-丙氨酸300g ，草酸490g，乙醇550ml，草酸二乙酯400ml,升温，搅拌，溶解，升温到90度，保温10个小时，溶液成澄清状态，无固体物。
保温结束，补加乙醇100ml和苯650ml，开始回流除水，36小时后，第二次加入草酸二乙酯550ml，继续回流除水4-5天，至反应液水分小于0.5%，为反应终点。
维生素 B6检验操作规程
1 感官要求取10g被测样品，置于洁净的白瓷盘中，用肉眼在自然光线下观察其色泽、组织形态、杂质，品尝其滋味，嗅其气味。
2一般规定本标准所用试剂除非另有说明，在分析中仅使用确认为分析纯的试剂和GB/T 6682—2008中规定的三级水。
未指明的溶液为水溶液。
试验中所用标准滴定溶液和其他所需溶液，在未注明其他要求时，均按 GB/T 601、GB/T 602、GB/T 603之规定制备。
3 鉴别试验3鉴别试验3.1 试剂和材料3.1.1 乙酸钠溶液：200g/L。
3.1.2 硼酸溶液：40g/L。
3.1.3 氯亚胺基-2，6-二氯醌溶液：5g/L乙醇溶液。
3.1.4 二氧化锰。
3.1.5 硫酸。
3.1.6 淀粉-碘化钾试纸。
3.2 分析步骤3.2.1 显色反应取约 10 mg实验室样品，加 100 mL水溶解后，各取 1 mL，分别置甲、乙两个试管中，各加 2 mL乙酸钠溶液，甲管中加 1 mL水，乙管中加 1 mL硼酸溶液，混匀，各迅速加 1 mL氯亚胺基-2，6二氯醌溶液，甲管中显蓝色，几分钟后即消失，并转变为红色；乙管中不显蓝色。
3.2.2红外光吸收谱鉴别采用溴化钾压片法，实验室样品的红外光谱应与对照的图谱一致（对照图谱见附录B ）。
3.2.3 氯化物鉴别取约 0.5g 实验室样品，置试管中，加 0.5g 二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，即发生氯气，能使用水湿润的淀粉-碘化钾试纸显蓝色。
4维生素 B6的测定 4.1 方法提要以结晶紫为指示剂，用高氯酸标准溶液滴定样品，根据用高氯酸标准滴定液的用量，计算以C8H11NO3·HCl 计的维生素 B6含量。
4.2 试剂和材料 4.2.1 冰乙酸。
4.2.2 乙酸汞溶液：取5 g 乙酸汞，研细，加温热的冰乙酸使溶解成100 mL 。
4.2.3 结晶紫指示液：5 g/L 冰乙酸。
4.2.4 高氯酸标准滴定溶液：c(HClO4)=0.1 mol/L 。
维生素B6片内控质量标准
制药GMP管理文件一、目的：制定维生素B6片的内控质量标准，规范公司维生素B6片的生产过程。
二、适用范围：适用于维生素B6片的生产与验收。
三、责任者：生产部、检验员、仓库保管员。
四、正文：维生素B6片本品含维生素B6（C8H11NO3·HCl）应为标示量的95.0%～105.0%。
【性状】本品为白色片。
【鉴别】（1）取本品的细粉适量（约相当于维生素B610mg），加20%醋酸钠溶液5ml，振摇使维生素B6溶解，滤过，滤液加水使成100ml，各取1ml，分别置甲、乙两支试管中，各加20%醋酸钠溶液2ml，甲管中加水1ml，乙管中加4%硼酸溶液1ml，混匀，各迅速加氯亚氨基-2，6二氯醌试液1ml；甲管中显蓝色，几分钟后即消失，并转变为红色，乙管中不显蓝色。
（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照溶液主峰的保留时间一致。
（3）取本品的细粉适量，加水振摇，滤过，滤液显氯化物的鉴别反应。
【检查】有关物质取本品的细粉适量，加流动相适量，振摇使维生素B6溶液，用流动相稀释制成每1ml中约含维生素B61mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。
再精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。
其他应符合片剂项下有关的各项规定。
【含量测定】取本品20片，精密称定，细研，精密称取适量（约相当于维生素B60.1g），置100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理使维生素B6溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
维生素B6片分析方法验证
一．概述1.维生素B6片有关物质测定：照高效液相色谱法（通则0512）测定。
1.1色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.04%戊烷磺酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值至3.0）-甲醇（85∶15）为流动相；检测波长为291nm。
理论板数按维生素B6峰计算不低于4000。
1.2测定法取本品细粉适量，加流动相适量，振摇使维生素B6溶解，用流动相制成每1ml中约含维生素B61mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
取对照溶液10μl注入液相色谱仪，精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
1.3供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。
2. 维生素B6片含量测定：照高效液相色谱法（通则0512）测定。
3.1色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.04%戊烷磺酸钠溶液（用冰醋酸调节pH值至3.0）-甲醇（85∶15）为流动相；检测波长为291nm。
理论板数按维生素B6峰计算不低于4000。
3.2测定法取本品30片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于维生素B6 0.1g）,置100ml量瓶中，加流动相适量，超声使维生素B6溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取维生素B6对照品，同法测定。
按外标法以峰面积计算，即得。
3.3本品含维生素B6计算，应为标示量的93.0% ～107.0%。
4.工艺处方组成5、仪器基本情况：6.相关术语：6.1准确度:系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。
一般用回收率（%）表示。
回收率限度应在98%～102%之间。
6.2精密度:系指在规定的条件下同一份均匀的供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。
019-维生素B6片生产工艺验证方案及报告
019-维生素B6片生产工艺验证方案及报告* * * *制药厂目录1验证方案的起草与审批1.1 验证方案的起草1.2 验证方案的审批2 概述3 验证人员4 时刻进度表5 验证目的6 工艺流程图7 有关的文件7.1 工艺规程7.2 标准操作程序7.3 质量标准8 验证内容8.1 收料8.2 粉碎、过筛工序8.3 称量、配料工序8.4 制粒工序8.4.1 干混过程8.4.2 制粒过程8.5 干燥工序8.6 整粒工序8.7 总混工序8.8 压片工序1 验证方案的起草与审批1.11.22 概述* * * *片为本厂已生产多年的品种，目前搬到新厂房，采纳新的设备、公用设施进行生产，为了保证产品质量，须对本品的生产工艺进行验证。
本方案采纳同步验证的方式，因已具备以下条件：生产及工艺条件的监控比较充分，工艺参数的适当波动可不能造成工艺过程的失误或产品的不合格；经多年生产，对产品工艺已有相当的体会及把握；所采纳的检验方法为中国药典规定的方法，可靠稳固。
此次验证是在新的厂房、设备、公用设施的验证合格的基础上对现行生产工艺过程的验证，打算在前三批产品的生产过程中实施。
3 验证人员工艺验证小组人员组成：4 时刻进度表2001年11月03日至2001年11月14日完成各工艺因素验证2001年11月15日至2001年11月17日数据汇总及分析2001年11月17日至2001年11月20日完成工艺验证报告5 验证目的通过对* * * *片生产过程中存在的可能阻碍产品质量的各种工艺因素进行验证，证实在正常条件下，本品工艺处于操纵状态，且能够稳固地生产出符合质量标准要求的产品。
6 生产工艺流程原、辅料粉碎、过筛配料混合粘合剂制粒干燥整粒崩解剂、润滑剂总混压片塑瓶包装外包装成品入库7 有关文件7.1工艺规程：* * * *片生产工艺规程TS-MF-008-007.2 标准操作规程：称量、粉碎、制粒、干燥、整粒、总混、压片等标准操作规程。
注射用维生素B6工艺验证方案0
验证报告编号：2305·429-00注射用维生素B6工艺验证方案起草人：日期：年月日审核人：日期：年月日批准人：日期：年月日×××药业有限公司注射用维生素B6（0.2g规格）生产工艺验证方案目录2.验证目的3.验证范围4. 验证小组成员及职责范围4.1 验证小组成员4.2 验证小组成员职责范围5．验证进度计划6．粉针主要生产设备一览表7．生产洁净区的划分及工艺流程8．生产和检验标准文件的引用9．产品生产工艺过程综合指标确认10.验证内容11. 验证条件监控12．拟订验证周期13. 验证结果评价与结论14.验证会签1 概述:本公司生产的注射用维生素B6，其规格为0.2/瓶。
为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用维生素B6生产工艺规程的情况下，能稳定地生产出符合质量标准的产品。
在这之前验证小组已对空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及在线设备分别进行了验证合格,同时对生产线也进行了验证合格,所以本方案主要就该产品生产工艺规程及其生产过程和最终产品质量等进行验证并作出评价。
2目的：为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用维生素B6生产工艺规程的情况下,连续生产三批,最终产品稳定性、可靠性并符合标准要求。
3 范围: 本验证方案适用于冻干车间的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用维生素B6（0.2g规格）的生产，当上述条件发生改变时，应重新验证。
4 验证小组成员及职责范围：4.1验证小组成员：4.2.1制造部：负责起草验证方案和有关规程，按批准的验证方案起草验证方案，组织培训考核人员，组织实施验证并同时收集验证资料，会签验证报告。
4.2.2 质量部：检验方法验证、取样、检验、结果评价，结果评价方案，验证文件的文件管理，对供应商的确认。
QA：负责悬浮粒子、沉降菌主要工序温度、相对湿度及压差检查、及设备、设施的无菌、原辅料、内外包材、中间产品、成品取样。
维生素B6的合成工艺改进
引证文献(1条)
1.英智威.段梅莉.冀亚飞 盐酸吡哆醇的合成[期刊论文]-中国医药工业杂志 2009(2)
本文链接：/Periodical_zgyygy200401001.aspx
[3] 范云鸽 史作清 路延龄． 维生素 B6 树脂法脱色初探[J]． 应用化学 2000 17 4 456-458.
Improved synthesis of vitamin B6
CHEN Tian-Hao1, LI Ren-Bao2, YANG Wei1
(1. Chongqing Chenfu Science and Technology Co. Ltd., Chongqing 400039; 2.Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institute for Life Science, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031)
诸多的维生素 B6（1）合成路线中 唑法合成工艺 是目前工业生产的首选方法
文献[1]采用丙氨酸先与盐酸成盐 再与草酸 95％ 乙醇在同一反应器中与苯共沸脱水 同步酯化 生成盐酸丙氨酸乙酯和草酸二乙酯 然后加无水碳酸钠 脱 HCl 游离成丙氨酸乙酯 再补加过量的草酸二乙 酯进行草酰化生成 N- 乙氧草酰丙氨酸乙酯（2） 文献[2] 采用 Ｌ－ 丙氨酸与工业盐酸成盐 蒸干盐酸所含的水分 后与乙醇在苯存在下脱水酯化生成 L- 丙氨酸乙酯盐酸 盐 再加无水碳酸钠游离成 L- 丙氨酸乙酯 以上工艺 及文献[1]中的三氯氧磷法制备4-甲基-5-乙氧基 唑（3） 具有独特的先进性 投产后取得很大的经济效益 但尚 存在一些不足之处
维生素b6生产工艺
维生素b6生产工艺维生素B6是一种水溶性维生素，它在人体内发挥着重要的生理功能，包括蛋白质代谢、血红蛋白合成、神经递质合成等。
维生素B6可以通过食物摄入，也可以通过合成的方式获取。
下面将介绍维生素B6的合成工艺流程。
一、原料准备维生素B6的合成主要使用谷氨酸和二甲基乙酰胺作为原料。
谷氨酸可由淀粉或葡萄糖经过酸水解和发酵得到，二甲基乙酰胺可由丙烯腈经过氨化反应得到。
二、合成反应维生素B6的合成反应主要包括谷氨酸的酸水解、二甲基乙酰胺的氨化反应、环合反应和脱羧反应。
1. 谷氨酸的酸水解：谷氨酸溶液经过酸水解反应，将谷氨酸分解为烯丙氨酸。
2. 二甲基乙酰胺的氨化反应：将二甲基乙酰胺与氨气在催化剂的存在下进行反应，得到二甲基氨基乙酸。
3. 环合反应：烯丙氨酸与二甲基氨基乙酸在碱性条件下进行环合反应，生成5'-磷酸吡哆醇。
4. 脱羧反应：将5'-磷酸吡哆醇经过脱羧反应，去除羧基，生成维生素B6。
三、精制步骤维生素B6的合成产物经过粗提、析出、结晶等步骤进行精制。
粗提是利用有机溶剂对溶液进行提取，得到含有维生素B6的有机相。
通过析出和结晶，可以从有机相中提取纯净的维生素B6。
四、干燥和包装从结晶中得到的维生素B6颗粒经过干燥处理，去除水分，使其保持干燥状态。
然后将维生素B6进行包装，通常使用防潮性好的包装材料，以保护维生素B6的质量和稳定性。
综上所述，维生素B6的生产工艺主要包括原料准备、合成反应、精制步骤、干燥和包装等环节。
通过这些步骤，可以获得高纯度的维生素B6产品，用于人们的日常补充和医药领域。
维生素B6的工艺流程有多种变种，上述只是一个常见的示例，实际生产中还需要根据不同厂家的具体情况进行调整和优化。
维生素片生产工艺验证方案及报告
8.8.2设备:旋转式压片机。
8.8.3验证目的:确认该过程能够得到重量合格、稳定,质量符合要求的片剂。
8.8.4验证方法:设备参数设定见下表,操作按标准规程进行,每一转速运行60min,每隔15min取样1次,检查测定以下项目:外观、片重差异、崩解时限、脆碎度、主药含量,填写记录。
8.1.3验证方法:按要求检查文件及记录的完整性与合理性。
8.1.4合格标准:记录完整,进入生产系统的各物料均可追溯其来源,保证其质量。
8.2粉碎、过筛工序
8.2.1验证场所:磨筛间。
8.2.2设备:万能粉碎机。
8.2.3验证目的:确认该过程能够得到细度合格的物料。
8.2.4验证方法:操作按标准规程进行,粉碎后取样按质量标准规定的筛目分析法进行检查。
8.2.5验证仪器:标准筛。
8.2.6合格标准:粉碎后的原料能全部经过100目筛。
8.3称量、配料工序
8.3.1验证场所:称量、备料间。
8.3.2验证目的:确认该过程能保证物料的种类、数量准确无误。
8.3.3验证方法:按要求检查文件及记录的完整性与合理性。
8.3.4合格标准:记录完整、准确无误。
8.4制粒工序
8.6.5验证仪器:电子分析天平、量筒、标准筛。
8.6.6合格标准:整粒前后颗粒的堆密度之差应≤0.2g/ml,整粒后的颗粒能全部经过16目筛,小于100目的细粉不应超过总重的10%。
8.7总混工序
8.7.1验证场所:总混间。
8.7.2设备:三维运动混合机
8.7.3验证目的:确认该过程能够将颗粒与外加辅混合均匀。
外包装
成品入库
7有关文件
7.1工艺规程:
* * * *片生产工艺规程TS-MF-008-00
维生素B6片溶出度方法学研究
维生素B6片溶出度方法学研究
维生素B6是人体必需的一种水溶性维生素，也称为吡哆醇，它是人体内参与蛋白质代谢及神经传导作用的必需物质。
由于人体无法自行合成维生素B6，因此必须从食物中摄取。
维生素B6片是有机化合物的一种，因此其溶解度影响其在人体内的吸收及利用情况。
因此，研究维生素B6片的溶出度方法十分重要。
本研究中采用的是U.S. Pharmacopeial Convention (USP)的Paddle方法。
此方法是以标准paddle为振荡器，并通过滤膜检测样品中维生素B6的溶出情况。
该方法具有操作
简单、可重复性好、准确度高、时间短等优点，广泛应用于固体制剂的溶出度测定中。
实验中，先将维生素B6片与模拟胃液等置于评价器中，振荡器进行不同速度的振荡，以模拟出胃、小肠中药物的溶出情况。
经过一段时间后，用滤膜过滤，检测滤液中维生素
B6的含量，进而计算其溶出度。
通过实验发现，在此条件下，维生素B6的溶出度按照时间分别呈现出渐增的趋势，并趋向于稳定。
使用同一批次的样品，重复测得的数据相差不大，整体结果具有一定的可靠
性和准确性。
综上所述，本文采用Paddle方法，对维生素B6片的溶出度进行了研究，结果表明该
方法可重复性好，准确程度高，适用于维生素B6片的溶出度测定。
这为维生素B6片的质
量控制和临床应用提供了可靠的参考数据，具有一定的实际意义。
维生素b6生产工艺流程
维生素b6生产工艺流程
《维生素B6生产工艺流程》
维生素B6，也称为吡哆醇，是一种重要的水溶性维生素，对
人体的新陈代谢和神经系统起着重要作用。
维生素B6的生产
工艺流程主要包括原料准备、发酵、提取、精制和包装等环节。
首先，原料准备是维生素B6生产的第一步。
常见的原料主要
包括葡萄糖、淀粉、酵母粉等。
这些原料需要经过精细的加工和处理，以确保原料的纯度和质量符合生产要求。
接下来是发酵环节。
将处理好的原料与适量的微生物菌种放入发酵罐中进行发酵，发酵过程中控制好温度、压力、PH值等
因素，促使微生物菌种发挥最大的生产力，产生含有维生素
B6的发酵液。
然后是提取环节。
将发酵液经过蒸馏、浓缩、结晶等工艺流程进行提取，得到含有维生素B6的浓缩溶液。
精制是维生素B6生产的关键环节。
通过结晶、过滤、洗涤等
过程，将浓缩溶液中的杂质和不纯物质去除，得到高纯度的维生素B6结晶。
最后是包装环节。
将得到的维生素B6结晶进行粉碎、分装、
包装，对产品进行严格的质量检验，以确保产品的安全和质量。
维生素B6生产工艺流程需要严格控制每一个环节，确保生产
出的产品具有高纯度、高效性和安全性。
同时，环保和节能也是生产过程中需要重点关注的问题，以确保生产过程对环境的影响最小。
通过完善的工艺流程和严格的质量控制，可以生产出高质量的维生素B6产品，满足人们对维生素B6的需求。
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（1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。 2.5.2 结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果表
明，按原规定的干燥温度，干颗粒的水分达到要求，不同点取样，测定值之 间的 RSD≤3.0%，则原工艺条件不用改变，验证记录见附件 5。
（1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。 2.2.3 结论：按方案进行验证，其结果表明该工序能够得到细度达 100 目的原料
细粉，验证记录见附件 2。
2.3 称量、配料工序 2.3.1 目的：确认该过程能够保证物料的品种、数量符合要求。
2.3.2 环境检查： （1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。
2.6 整粒工序 2.6.1 目的：确认该工序能将团块及大颗粒制成符合要求的颗粒，且不损坏符合
要求的颗粒。 2.6.2 环境检查：
（1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。 2.6.3 结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果表 明：该过程能够达到预期的目标，验证记录见附件 6。
完成各工艺因素验证 数据汇总及分析 完成工艺验证报告
5 验证目的
通过对* * * *片生产过程中存在的可能影响产品质量的各种工艺因素进行 验证，证实在正常条件下，本品工艺处于控制状态，且能够稳定地生产出符合 质量标准要求的产品。
6 生产工艺流程
粘合剂 崩解剂、润滑剂
原、辅料 粉碎、过筛
配料 混合 制粒 干燥 整粒 总混 压片 塑瓶包装 外包装 成品入库
8.7 总混工序
8.7.1 验证场所：总混间。
8.7.2 设备：三维运动混合机
8.7.3 验证目的：确认该过程能够将颗粒与外加辅混合均匀。
8.7.4 验证方法：操作按标准程序进行，在以下设定的混合时间后按对角线法
取样，按质量标准测定颗粒的主药含量，填写记录。
试验编号
混合时间（min）
1
15
2
20
3
2.7 总混工序
2.7.1 目的：确认该工序能将颗粒与外加辅料混合均匀，保证主药的含量均一。 2.7.2 环境检查：
（1）生产场所的洁净级别，温、湿度应符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。 2.7.3 结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果表 明：总混 15min 时，不同点取样，其主药含量测定值之间的 RSD 大于 2%；总混 20min 和 30min 时，不同点取样，含量测定值之间的 RSD 均小于 2%。检测结果 表明方案中设定 20min、30min 时间均能使药物混合均匀，考虑到设备等影响因 素，将此过程的总混时间定为 20min，验证记录见附件 7。
30
8.7.5 验证仪器：电子分析天平、紫外可见分光光度计。
8.7.6 合格标准：混合后颗粒的主药含量均匀（测定值之间的 RSD≤2%）。
8.8 压片工序
8.8.1 验证场所：压片间。
8.8.2 设备：旋转式压片机。
8.8.3 验证目的：确认该过程能够得到重量合格、稳定，质量符合要求的片剂。
8.8.4 验证方法：设备参数设定见下表，操作按标准规程进行，每一转速运行
2.4.2 制粒过程 2.4.2.1 目的：确认该过程能够得到符合要求的湿颗粒并确定混合制粒时间。 2.4.2.2 环境检查：
（1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。
2.4.2.3 结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果 表明混合制粒时间为 1.5min 时较好，将该工序制粒时间定为 1.5min，验证 记录见附件 4。
8.4 制粒工序
8.4.1 干混过程
8.4.1.1 验证场所：制粒间。
8.4.1.2 设备：高速混合制粒机。
8.4.1.3 验证目的：确定干混时间。
8.4.1.4 验证方法：操作按标准程序进行，在以下设定的混合时间按对角线法
取样，进行含量测定，填写记录。
试验编号
干混时间（min）
1
2
2
3
3
4
8.4.1.5 验证仪器：电子分析天平、紫外可见分光光度计。
3 验证结论、最终评价和建议
验证过程中各项操作均按标准规程进行，生产场所的洁净级别，温、湿度 均符合有关要求。
* * * *片生产工艺经验证，可确定在正常条件下，本工艺能稳定地生产出 符合质量标准要求的产品，建议批准该品种生产工艺规程正式实施。
由于物料、设备、工艺条件参数等变更时，须对生产工艺进行再验证，正 常情况下，工艺验证周期为 1 年。
8.4.1.6 合格标准：干混后的物料中主药含量应均匀(RSD≤3%)。
8.4.2 制粒过程
8.4.2.1 验证场所：制粒间。
8.4.2.2 设备：高速混合制粒机。
8.4.2.3 验证目的：确认该过程能够得到符合要求的湿颗粒。
8.4.2.4 验证方法：根据药物的性质和生产经验，采用的粘合剂（淀粉浆）浓
度为 8%，混合制粒时间如下表设定，按标准操作规程进行制粒操作，
按对角线法取样检查。
试验编号
混合制粒时间（min）
1
1.3
2
1.5
8.4.2.5 合格标准：颗粒应均匀，粗细、松紧适ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ。
8.5 干燥工序 8.5.1 验证场所：制粒间。 8.5.2 设备：高效沸腾干燥机。 8.5.3 验证目的：确认该程能够将湿颗粒均匀地干燥至适宜的水分含量。 8.5.4 验证方法：操作按标准规程进行，按原规定的干燥温度范围和根据生产
60min，每隔 15min 取样 1 次，检查测定以下项目：外观、片重差异、崩
解时限、脆碎度、主药含量，填写记录。
试验编号
转速（r/min）
1
25
2
30
3
35
8.8.5 验证仪器：电子分析天平、智能崩解仪、脆碎度测定仪、紫外可见分光
光度计。
8.8.6 合格标准：片剂的各项质量指标应符合该品种内控质量标准要求。
7 有关文件
7.1 工艺规程：
* * * *片生产工艺规程
TS-MF-008-00
7.2 标准操作规程：
称量、粉碎、制粒、干燥、整粒、总混、压片等标准操作规程。
7.3 质量标准：
* * * *片原辅材料、包装材料、中间产品、成品的质量标准。
8 验证内容
8.1 收料 8.1.1 验证场所：清外包间。 8.1.2 验证目的：确认该过程不影响原辅料的质量。 8.1.3 验证方法：按要求检查文件及记录的完整性与合理性。 8.1.4 合格标准：记录完整，进入生产系统的各物料均可追溯其来源，保证其
工艺验证报告
产 品 名 称 * * * *片
起草人
部门
日期
审核人
部门
日期
批准人
部门
日期
* * * *制药厂
1 概述
* * * *片的工艺验证是在厂房、设备、公用设施的验证合格后，按既定 的验证方案，分别在 011101、011102、011103 连续生产的三批产品中进行。现 将验证工作情况作以下报告。
实际经验干燥至一定时间后按对角线法取样，按规定测定颗粒水分，填 写记录。 8.5.5 验证仪器：快速水分测定仪。 8.5.6 合格标准：干颗粒水分为 4.5～6.0%，水分分布均匀（测定值之间的 RSD
≤3%）。
8.6 整粒工序 8.6.1 验证场所：总混间。 8.6.2 设备：快速整粒机。 8.6.3 验证目的：确认该过程能对团块、大颗粒进行整粒，并且不破坏颗粒产
工艺验证方案
产品名称 * * * *片
验证编号 SMP-VT-019-00
* * * *制药厂
目录
1 验证方案的起草与审批 1.1 验证方案的起草 1.2 验证方案的审批
2 概述 3 验证人员 4 时间进度表 5 验证目的 6 工艺流程图 7 有关的文件
7.1 工艺规程 7.2 标准操作程序 7.3 质量标准 8 验证内容 8.1 收料 8.2 粉碎、过筛工序 8.3 称量、配料工序 8.4 制粒工序
2.8 压片工序 2.8.1 目的：确认该过程能够得到重量合格、稳定，质量符合要求的片剂。 2.8.2 环境检查：
（1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。 2.8.3 结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果表 明试验的结果较好，综合考虑各影响因素，将压片机转速定为 30r/min，验证记 录见附件 8。
生细粉。 8.6.4 验证方法：按标准操作规程进行整粒，取样测定颗粒的堆密度、粒度范
围，填写记录。 8.6.5 验证仪器：电子分析天平、量筒、标准筛。 8.6.6 合格标准：整粒前后颗粒的堆密度之差应≤0.2g/ml，整粒后的颗粒能全
部通过 16 目筛，小于 100 目的细粉不应超过总重的 10%。
2.3.3 结论：经验证该过程能保证物料种类、数量的准确无误，验证记录见附件 3。
2.4 制粒工序 2.4.1 干混过程 2.4.1.1 目的：确认该过程能够将物料混合均匀，并确定干混时间。 2.4.1.2 环境检查：
（1）生产场所的洁净级别，温、湿度符合有关要求。 （2）设备及场所具有清场合格证。 2.4.1.3 结论：在环境、设备等符合要求的条件下，按方案进行操作，检测结果
3 验证人员
工艺验证小组人员组成：
姓名
部门
职责
***
生产部
负责组织协调和安排实际生产
负责起草验证方案、现场指导实施和对验证结