CAR-T免疫治疗-推荐课件
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CART细胞治疗ppt课件
在此之后，针对复发和难治B细胞淋巴瘤/白血病的CAR-T细 胞免疫治疗便迅速受到全球淋巴瘤相关专家和制药公司的关注 和跟进。
[1]徐晓军，赵海招，汤永民.嵌合抗原受体技术免疫治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展.
Байду номын сангаас. 概述
1.1 CAR-T细胞概念 T细胞是人体内发挥特异性抗肿瘤作用的效应细胞，其作用 的发挥具有主要组织相容性复合物(main histocompatibility complex, MHC) 限制。 然而, 肿瘤免疫编辑的过程会使MHC在肿瘤细胞表面表达下 降，破坏抗原加工过程, 降低肽段免疫原性。这样长期形成的 免疫逃逸机制, 能使肿瘤细胞成功躲避T细胞攻击, 肿瘤快速增 殖。 而人体内另一种特异性淋巴细胞B细胞的抗原受体及其分泌 的抗体可以直接与相应的抗原结合。
图1 嵌合抗原受体结构示意图[2]
[2]陈杰 ,王宇环 ,罗成林 ,王慧琴 ,罗晓玲.嵌合抗原受体T细胞介绍及抗肿瘤临床应用.
2. 分子结构——嵌合抗原受体的演化
第一代CAR由单链抗体通过跨膜区域与胞内信号传导区(ITAM)相连, ITAM通 常为CD3ζ或FcεRIγ。但第一代CAR设计的信号域是单一的信号分子，而肿瘤细 胞表面共刺激分子表达减弱或缺失，所以CAR修饰的T细胞( CAR-T细胞) 虽然能 识别肿瘤细胞，但由于缺乏有力的“第二信号”，CAR-T细胞难以充分活化，在体内 存在时间短，临床效果有限 。只能引起短暂的T细胞增值和较低的细胞因子分泌 ，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。
2. 分子结构——嵌合抗原受体的演化
第二代CAR的胞内信号转导区引入了共刺激分子CM1, 主要为CD28分子。依照 T细胞活化的“双信号学说”，T细胞的激活和增殖需要共刺激信号。
[1]徐晓军，赵海招，汤永民.嵌合抗原受体技术免疫治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展.
Байду номын сангаас. 概述
1.1 CAR-T细胞概念 T细胞是人体内发挥特异性抗肿瘤作用的效应细胞，其作用 的发挥具有主要组织相容性复合物(main histocompatibility complex, MHC) 限制。 然而, 肿瘤免疫编辑的过程会使MHC在肿瘤细胞表面表达下 降，破坏抗原加工过程, 降低肽段免疫原性。这样长期形成的 免疫逃逸机制, 能使肿瘤细胞成功躲避T细胞攻击, 肿瘤快速增 殖。 而人体内另一种特异性淋巴细胞B细胞的抗原受体及其分泌 的抗体可以直接与相应的抗原结合。
图1 嵌合抗原受体结构示意图[2]
[2]陈杰 ,王宇环 ,罗成林 ,王慧琴 ,罗晓玲.嵌合抗原受体T细胞介绍及抗肿瘤临床应用.
2. 分子结构——嵌合抗原受体的演化
第一代CAR由单链抗体通过跨膜区域与胞内信号传导区(ITAM)相连, ITAM通 常为CD3ζ或FcεRIγ。但第一代CAR设计的信号域是单一的信号分子，而肿瘤细 胞表面共刺激分子表达减弱或缺失，所以CAR修饰的T细胞( CAR-T细胞) 虽然能 识别肿瘤细胞，但由于缺乏有力的“第二信号”，CAR-T细胞难以充分活化，在体内 存在时间短，临床效果有限 。只能引起短暂的T细胞增值和较低的细胞因子分泌 ，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。
2. 分子结构——嵌合抗原受体的演化
第二代CAR的胞内信号转导区引入了共刺激分子CM1, 主要为CD28分子。依照 T细胞活化的“双信号学说”，T细胞的激活和增殖需要共刺激信号。
CART治疗PPT教案
肿瘤溶解综合征
当大量肿瘤细胞被CART细胞杀死时，可能导致肿 瘤溶解综合征，表现为高尿酸血症、高钾血症等。 通过水化、利尿、降尿酸等措施可有效预防和治 疗肿瘤溶解综合征。
神经毒性
CART细胞治疗可能导致神经毒性反应，如头痛、 意识障碍等。使用类固醇药物、控制细胞剂量等 措施可降低神经毒性的发生率和严重程度。
由于免疫抑制，患者易发生各种感染，如肺 炎、败血症等。
肿瘤细胞大量死亡释放细胞内成分，导致高 尿酸血症、高钾血症等代谢紊乱。
风险评估方法
02
01
03
患者评估
年龄、基础疾病、免疫功能状态等。
CART细胞产品评估
细胞来源、制备工艺、质量控制等。
治疗方案评估
剂量、给药方式、治疗周期等。
预防措施和应急预案制定
患者身体状况评估
包括年龄、基础疾病、免疫功能状态等，确保患者能 够耐受CART治疗。
疗效预测因素
分析影响CART治疗效果的因素，如肿瘤负荷、疾病分 期等，为患者制定个性化治疗方案提供依据。
T细胞采集、分离和激活方法
80%
T细胞采集
采用单采术或淋巴细胞分离液等方 法，从患者外周血中采集T细胞。
100%
禁忌症
CART治疗不适用于T细胞缺乏或功能严 重受损的患者，以及存在严重感染、自 身免疫性疾病等禁忌症的患者。
疗效及安全性评估
疗效评估
CART治疗的疗效评估主要依据肿瘤缩小程度、完全缓解率、无进展生存期等 指标进行评估。多项临床研究表明，CART治疗对于部分血液系统恶性肿瘤具 有显著的治疗效果。
安全性评估
现状
全球范围内已有多个CART治疗产品获批上市，用于治疗多种类 型的血液肿瘤和实体瘤。同时，还有大量的CART治疗临床试验 正在进行中，以探索其更广泛的应用和疗效。
当大量肿瘤细胞被CART细胞杀死时，可能导致肿 瘤溶解综合征，表现为高尿酸血症、高钾血症等。 通过水化、利尿、降尿酸等措施可有效预防和治 疗肿瘤溶解综合征。
神经毒性
CART细胞治疗可能导致神经毒性反应，如头痛、 意识障碍等。使用类固醇药物、控制细胞剂量等 措施可降低神经毒性的发生率和严重程度。
由于免疫抑制，患者易发生各种感染，如肺 炎、败血症等。
肿瘤细胞大量死亡释放细胞内成分，导致高 尿酸血症、高钾血症等代谢紊乱。
风险评估方法
02
01
03
患者评估
年龄、基础疾病、免疫功能状态等。
CART细胞产品评估
细胞来源、制备工艺、质量控制等。
治疗方案评估
剂量、给药方式、治疗周期等。
预防措施和应急预案制定
患者身体状况评估
包括年龄、基础疾病、免疫功能状态等，确保患者能 够耐受CART治疗。
疗效预测因素
分析影响CART治疗效果的因素，如肿瘤负荷、疾病分 期等，为患者制定个性化治疗方案提供依据。
T细胞采集、分离和激活方法
80%
T细胞采集
采用单采术或淋巴细胞分离液等方 法，从患者外周血中采集T细胞。
100%
禁忌症
CART治疗不适用于T细胞缺乏或功能严 重受损的患者，以及存在严重感染、自 身免疫性疾病等禁忌症的患者。
疗效及安全性评估
疗效评估
CART治疗的疗效评估主要依据肿瘤缩小程度、完全缓解率、无进展生存期等 指标进行评估。多项临床研究表明，CART治疗对于部分血液系统恶性肿瘤具 有显著的治疗效果。
安全性评估
现状
全球范围内已有多个CART治疗产品获批上市，用于治疗多种类 型的血液肿瘤和实体瘤。同时，还有大量的CART治疗临床试验 正在进行中，以探索其更广泛的应用和疗效。
CAR-T细胞免疫疗法ppt课件
3
临床上发现肿瘤时，一般已是中晚期，此时病人 体内肿瘤细胞占优势，严重损害了机体的免疫功 能，在这样的免疫系统微环境下，DC细胞功能受 损，激活T细胞效率较低，攻击癌细胞能力不够， 也不够精准；另外，肿瘤细胞通过低表达或不表 达MHC分子的逃逸机制，逃脱免疫细胞的攻击。 这就需要制造精密制导、精准打击的免疫细胞武 器，克服MHC介导的杀瘤机制。于是，靶向性抗 肿瘤细胞CAR-T技术应运而生。
CAR-T 免疫疗法
1
什么是CAR-T
2
CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞。这是一个 出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床 上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似， 它的 基本原理就是利用病自身的免疫细胞来清除癌细 胞。
CAR-T细胞疗法临床适应症
9
CAR-T技术应用范围广泛，针对某种或数种肿瘤相关
抗原阳性的肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、宫颈
癌、卵巢癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、 黑色素瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤均可治疗。
CAR-T细胞疗法适用条件：
10
1.肿瘤标志物或免疫组化检测的某种或数种肿瘤 相关抗原为阳性； 2.肿瘤组织的HLA-Ⅰ类抗原阳性； 3.停止化疗或放疗，外周血细胞恢复至正常值或 接近正常值（使用升白细胞药物达到的正常值除 外）； 4.无重度贫血，全身器官衰竭和恶病质状态； 5.肝肾功能正常，生命体征基本正常； 6.无严重过敏体质。 患者符合以上条件即可接受CAR-T技术治疗。
13
CRS产生的原因是T细胞在杀死其它细胞，比如细 菌病毒的时候会释放很多蛋白，叫细胞因子，它 们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些 病原体，这种 正反馈机制保证了对病原体的快速 清除。这在临床上就是炎症反应，由于CAR-T杀 癌细胞太快太有效了，于是在瞬 间在局部产生超 大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是 细胞因子风暴。
CART细胞免疫疗法PPT课件
CART细胞免疫疗法在肿瘤治疗中的应用
常见肿瘤类型及其特点
实体瘤
01
具有明确的肿块，可通过影像学手段检测，如肺癌、乳腺癌等
。
血液系统肿瘤
02
起源于血液、淋巴系统或骨髓的恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤
等。
转移性肿瘤
03
由原发部位扩散至其他器官的肿瘤，具有高度的侵袭性和转移
性。
CART细胞免疫疗法在肿瘤治疗中的优势
胞的再生和修复。
03
探索CART细胞与干细胞疗法的结合，共同发挥治疗
作用，提高神经退行性疾病的治疗效果。
未来发展趋势预测与挑战分析
随着基因编辑技术的不断发 展，CART细胞免疫疗法的精
准度和安全性将得到进一步 提升。
未来CART细胞免疫疗法有望 与其他治疗手段相结合，形 成综合治疗方案，提高治疗 效果。
A
B
C
D
成本高昂
CART细胞免疫疗法涉及个性化定制，生 产成本高昂，限制了其在临床的广泛应用 。
技术瓶颈
CART细胞制备、扩增和质量控制等环节 仍存在技术瓶颈，影响治疗效果和安全性 。
未来发展趋势预测及建议
疗效提升
通过改进CART细胞设计、优化基因编 辑技术等方式，提高CART细胞的疗效 和持久性。
肿瘤特异性抗原（TSA）
仅在肿瘤细胞表面表达的抗原，具有高度特异性。
个体化抗原选择
根据患者肿瘤细胞的基因测序结果，选择特 异性抗原作为CART细胞的靶点。
T细胞活化与扩增
T细胞来源
从患者外周血中分离出T细胞，或使用异体T细 胞。
T细胞活化
通过抗原刺激或基因工程手段使T细胞活化，表 达特异性受体。
疗成本、提高CART细 胞的持久性和安全性、以及 如何应对可能出现的免疫排 斥反应等。
常见肿瘤类型及其特点
实体瘤
01
具有明确的肿块，可通过影像学手段检测，如肺癌、乳腺癌等
。
血液系统肿瘤
02
起源于血液、淋巴系统或骨髓的恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤
等。
转移性肿瘤
03
由原发部位扩散至其他器官的肿瘤，具有高度的侵袭性和转移
性。
CART细胞免疫疗法在肿瘤治疗中的优势
胞的再生和修复。
03
探索CART细胞与干细胞疗法的结合，共同发挥治疗
作用，提高神经退行性疾病的治疗效果。
未来发展趋势预测与挑战分析
随着基因编辑技术的不断发 展，CART细胞免疫疗法的精
准度和安全性将得到进一步 提升。
未来CART细胞免疫疗法有望 与其他治疗手段相结合，形 成综合治疗方案，提高治疗 效果。
A
B
C
D
成本高昂
CART细胞免疫疗法涉及个性化定制，生 产成本高昂，限制了其在临床的广泛应用 。
技术瓶颈
CART细胞制备、扩增和质量控制等环节 仍存在技术瓶颈，影响治疗效果和安全性 。
未来发展趋势预测及建议
疗效提升
通过改进CART细胞设计、优化基因编 辑技术等方式，提高CART细胞的疗效 和持久性。
肿瘤特异性抗原（TSA）
仅在肿瘤细胞表面表达的抗原，具有高度特异性。
个体化抗原选择
根据患者肿瘤细胞的基因测序结果，选择特 异性抗原作为CART细胞的靶点。
T细胞活化与扩增
T细胞来源
从患者外周血中分离出T细胞，或使用异体T细 胞。
T细胞活化
通过抗原刺激或基因工程手段使T细胞活化，表 达特异性受体。
疗成本、提高CART细 胞的持久性和安全性、以及 如何应对可能出现的免疫排 斥反应等。
CART免疫治疗PPT课件
第1页/共10页
目前制药公司、生物科技公司、大学以及合作 组织都在进行CAR-T细胞的研究，已有公司制 备好可应用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种适 应症的CAR-T技术体系
第2页/共10页
原理：通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改造后
第7页/共10页
➢ 慢病毒：表达持久，效率较高；
安全问题，费用较贵。
➢ 电穿孔：适用性广，更加安全；
效率较低，不够持久。
第8页/共10页
1、早期杀伤力与特异性不强 2、转录方式的选择问题 3、副作用仍不能忽视（细胞因子风暴）
第9页/共10页
感谢您的观看！
第10页/共10页
2014年12月6号-9号在旧金山举 行的美国血液学会年会（ASH） 上，会议现场的巨型"T细胞"
小女孩Emily Whitehead
第一批吃CAR-T这个螃蟹的人，治愈两 年多了，复查体内仍然没有任何癌细胞
CAR-T疗法在会议中大放异彩，会中多 项报告发布了CAR-T疗法最新的喜人进 展
目前，国外从事CAR-T疗法研发的公司主要包括诺华、Juno、 Bellicum、Kite Pharma等。2014年7月FDA授予诺华公司开发的个 性化CAR-T癌症疗法CTL019突破性药物认证，并希望借此推动这种 疗法的研究
的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死 肿瘤细胞（通过加强自身免疫力和特异性识别来达到杀伤肿瘤的效果）。
第3页/共10页
CAR T细胞表面的嵌合抗来自受体单链抗体ScFv 目前能获得的最小的具有 特异性识别功能的分子， 大小为28KD
CAR-T通过外源基因转染技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列 的融合蛋白表达到T细胞表面，这样scFv通过跨膜区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联，经 回输患者体内后大规模扩增，表现强效的第抗4页癌/共作1用0页
目前制药公司、生物科技公司、大学以及合作 组织都在进行CAR-T细胞的研究，已有公司制 备好可应用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种适 应症的CAR-T技术体系
第2页/共10页
原理：通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改造后
第7页/共10页
➢ 慢病毒：表达持久，效率较高；
安全问题，费用较贵。
➢ 电穿孔：适用性广，更加安全；
效率较低，不够持久。
第8页/共10页
1、早期杀伤力与特异性不强 2、转录方式的选择问题 3、副作用仍不能忽视（细胞因子风暴）
第9页/共10页
感谢您的观看！
第10页/共10页
2014年12月6号-9号在旧金山举 行的美国血液学会年会（ASH） 上，会议现场的巨型"T细胞"
小女孩Emily Whitehead
第一批吃CAR-T这个螃蟹的人，治愈两 年多了，复查体内仍然没有任何癌细胞
CAR-T疗法在会议中大放异彩，会中多 项报告发布了CAR-T疗法最新的喜人进 展
目前，国外从事CAR-T疗法研发的公司主要包括诺华、Juno、 Bellicum、Kite Pharma等。2014年7月FDA授予诺华公司开发的个 性化CAR-T癌症疗法CTL019突破性药物认证，并希望借此推动这种 疗法的研究
的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死 肿瘤细胞（通过加强自身免疫力和特异性识别来达到杀伤肿瘤的效果）。
第3页/共10页
CAR T细胞表面的嵌合抗来自受体单链抗体ScFv 目前能获得的最小的具有 特异性识别功能的分子， 大小为28KD
CAR-T通过外源基因转染技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列 的融合蛋白表达到T细胞表面，这样scFv通过跨膜区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联，经 回输患者体内后大规模扩增，表现强效的第抗4页癌/共作1用0页
CAR-T基础知识ppt课件
3
T淋巴细胞是肿瘤细胞的天敌，在肿瘤免疫应答中起重要作用， 对肿瘤细胞有极强的杀伤作用。
对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性 肿瘤抗原的特殊受体称为嵌合抗原受体（CAR），同时在受体的 胞内段可加上引起T细胞活化的信号传递区域。
肿瘤对患者的免疫系统具有抑制作用，限制了自身免疫功能的诱 导和激活，因此可以把患者的免疫细胞放到一种可以避开肿瘤抑 制因素的环境中进行激活和扩增，然后再将扩增后的免疫细胞回 输患者，从而使患者的免疫功能迅速增强，达到杀伤肿瘤细胞的 作用，这种疗法就是过继性免疫疗法
由于目前第三代CAR-T细胞临床应用还比较少, 故其安全性和有效性是否就一定优于第二代CAR-T 细胞, 以及选择怎样的共刺激分子组合, 还需进一步观察。
14
2nd & 3rd generation CAR结构示意图
15
16
CAR-T细胞的发展过程
第四代CAR-T细胞（展望）
整合自杀基因，精确调控，细胞因子释放（如IL-12）激活等
第五代CAR-T细胞（展望）
通用CAR-T
CAR-T高度个性化 不便于cGMP管理 成本非常高
17
CAR-T技术中TAA概念
• TAA（ Tumor-Associated Antigen，肿瘤相关抗原）：
即肿瘤所表达的抗原，是scFV的结合抗原，对CAR-T起定向作用。
• Perfect TAA：
瘤相关抗原。这些抗原只是重要组织不表达或是损耗组织表达。
CAR-T细胞的细胞因子风暴（CYTOKINE STORM）
体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起 急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。 原因：CAR-T细胞更强的亲和力和信号传导功能使其结合相关抗原后，能大量释放细胞因子，引起炎症反应。
T淋巴细胞是肿瘤细胞的天敌，在肿瘤免疫应答中起重要作用， 对肿瘤细胞有极强的杀伤作用。
对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性 肿瘤抗原的特殊受体称为嵌合抗原受体（CAR），同时在受体的 胞内段可加上引起T细胞活化的信号传递区域。
肿瘤对患者的免疫系统具有抑制作用，限制了自身免疫功能的诱 导和激活，因此可以把患者的免疫细胞放到一种可以避开肿瘤抑 制因素的环境中进行激活和扩增，然后再将扩增后的免疫细胞回 输患者，从而使患者的免疫功能迅速增强，达到杀伤肿瘤细胞的 作用，这种疗法就是过继性免疫疗法
由于目前第三代CAR-T细胞临床应用还比较少, 故其安全性和有效性是否就一定优于第二代CAR-T 细胞, 以及选择怎样的共刺激分子组合, 还需进一步观察。
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2nd & 3rd generation CAR结构示意图
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CAR-T细胞的发展过程
第四代CAR-T细胞（展望）
整合自杀基因，精确调控，细胞因子释放（如IL-12）激活等
第五代CAR-T细胞（展望）
通用CAR-T
CAR-T高度个性化 不便于cGMP管理 成本非常高
17
CAR-T技术中TAA概念
• TAA（ Tumor-Associated Antigen，肿瘤相关抗原）：
即肿瘤所表达的抗原，是scFV的结合抗原，对CAR-T起定向作用。
• Perfect TAA：
瘤相关抗原。这些抗原只是重要组织不表达或是损耗组织表达。
CAR-T细胞的细胞因子风暴（CYTOKINE STORM）
体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起 急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。 原因：CAR-T细胞更强的亲和力和信号传导功能使其结合相关抗原后，能大量释放细胞因子，引起炎症反应。
《CART细胞治疗》课件
CART细胞治疗产业发展前景
市场规模预测
随着CART细胞治疗研究的 深入和临床应用的推广， 预计未来CART细胞治疗市 场规模将持续增长。
技术创新与突破
随着基因编辑、免疫疗法 等技术的不断发展，CART 细胞治疗将不断取得技术 创新和突破。
政策支持与投资
政府和投资机构将加大对 CART细胞治疗产业的支持 力度，推动产业发展。
CART细胞免疫调控技术
总结词
CART细胞免疫调控技术是调节CART细胞免疫反应的重要手段，通过调控CART细胞的免疫活性，提 高其抗肿瘤效果。
详细描述
CART细胞免疫调控技术包括利用免疫调节剂、抗体药物等手段，调节CART细胞的免疫活性，增强其 抗肿瘤效果。这一技术需要深入了解免疫系统和肿瘤细胞的相互作用机制，以及药物对CART细胞和 肿瘤细胞的生物学效应。
细胞。
CART细胞治疗通过将特定的基因导入 到T细胞中，使T细胞能够表达出与肿 瘤细胞表面抗原特异性结合的受体，从
而引导T细胞攻击肿瘤细胞。
CART细胞治疗在体内能够激活免疫系 统，增强对肿瘤细胞的杀伤力，从而达
到治疗肿瘤的目的。
CART细胞治疗发展历程
1989年，美国科学家首次报道了利用基 因工程技术将T细胞改造为能够识别肿瘤 细胞的细胞。
05
CART细胞治疗未来展望
CART细胞治疗研究方向
01
针对特定疾病的CART细胞治疗
针对某些特定的癌症、遗传性疾病等，研发更具针对性的CART细胞治
疗方案。
02
通用型CART细胞治疗
通过基因编辑技术，开发出能够用于多种疾病的通用型CART细胞，降
低治疗成本和风险。
03
CART细胞免疫调节
肿瘤免疫与CAR-T细胞治疗 医学课件
特异性免疫
体液免疫 细胞免疫
精品课件 可修改
5
(一）体液免疫机制
1. CDC、ADCC、调理作用： 通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞 介导杀伤肿瘤细胞
精品课件 可修改
6
2. 封闭抗体：
抑制： 与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗
原 如 p185可抑制增殖、转铁蛋白受体可抑 制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移
释放CK如IL-2：激活CTL、NK、巨噬细胞
释放IFN-、TNF：促进MHC I类表达、 有利于直接杀伤
促进B细胞活化、增殖、分化
少数可直接杀伤肿瘤细胞
精品课件 可修改
9
精品课件 可修改
10
精品课件 可修改
11
（三）非特异性免疫
1. NK细胞
不依赖抗体或补体、不需预先活化、 无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞 通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别
Allovectin-7®
基因修饰肿瘤疫苗
前列腺癌 肺癌
Sipuleucel-T CG1940/CG8711 Stimuvax（L-BLP25）/ BLP25
自体树突状细胞疫苗 GM-CSF修饰肿瘤细胞疫苗 脂质体包埋蛋白疫苗
Belagenpumatucel-L
基因修饰肿瘤细胞疫苗
胰腺癌 肾癌
Algenpantucel-L GV-1001 TroVAX（MVA-5T4）
分类：单克隆抗体治疗;过继性细胞治疗
精品课件 可修改
24
单克隆抗体治疗
又称之为生物导弹技术，通过补体系统、自然杀伤细胞和阻断信号转导通路起抗 肿瘤作用。
嵌合型单抗达到95%以上人源化， 减少了免疫原性。
利妥西单抗－治疗恶性淋巴瘤；曲 妥珠单抗－治疗乳癌，联合化疗增强疗 效。
car-t细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤的疗效分析PPT演示课件
治疗缓解。
02
神经毒性
神经毒性是CAR-T细胞治疗的另一种常见副作用，表现为头痛、意识模
糊、癫痫发作等症状。其发生率相对较低，但一旦发生，可能对患者的
神经系统造成严重影响。
03
感染
由于CAR-T细胞治疗可能导致患者免疫系统受损，因此感染是常见的并
发症之一。感染的发生率因患者个体差异和治疗方案的不同而有所变化
多发性骨髓瘤是一种常见的血液 系统恶性肿瘤，传统治疗手段如 化疗、放疗等虽然能够缓解病情 ，但复发率很高，严重影响患者 生存质量。
难治性强
复发后的多发性骨髓瘤往往对传 统治疗手段产生抵抗，使得治疗 难度加大，患者预后不佳。
个体化差异大
不同患者的多发性骨髓瘤在生物 学特性、基因突变等方面存在很 大差异，导致治疗效果和预后差 异显著。
制备过程与质量控制
制备过程
CAR-T细胞的制备包括从患者外周血中 分离T细胞、基因转导CAR、细胞扩增和 质量控制等步骤。制备过程中需要严格 控制操作规范，确保产品质量和安全性 。
VS
质量控制
CAR-T细胞的质量控制包括细胞数量、活 性、纯度、无菌性、内毒素、支原体等方 面的检测。同时，还需要对CAR表达水平 、细胞毒性和细胞因子释放等进行评估， 以确保产品的有效性和安全性。
研究目的和意义
目的
本研究旨在评估CAR-T细胞治疗复发难治多发性骨髓瘤的疗效和安全性，为临床应用提供科学依据。
意义
CAR-T细胞治疗作为一种新兴的免疫治疗手段，在血液系统恶性肿瘤等领域展现出广阔的应用前景。 本研究结果将为CAR-T细胞治疗在复发难治多发性骨髓瘤中的应用提供重要参考，有望为这类患者带 来新的治疗选择和希望。
疗效预测因素
CART培训ppt课件
CART培训
3
2. T细胞活化
MHC
共刺 激 因 子
第
一
CD
信
3
号
T
TCR
细
胞
承担T细胞识别抗
原的重任，结构
细胞因 子刺 激
CA R
CART细胞 治疗 的思 路
CART培训
4
3. CAR结构
识别肿瘤表面抗原的单链抗体（scFv）抗原结合部和免疫受体酪氨酸活化基序构成。
目前, CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、CD137等共刺激分子的多信号
复发或难治性 ALL患者(30名患者)
(0.76×10^6-20.6×10^6 CTL019 cells/kg )
检测 CTL019 T cells
免疫应答
毒性效应
扩增数
持久性
CART培训
11
CTL019细胞生存率
Figure 1.图A注入CTL019细胞后在6个月期间的
无事件生存率为67%，完全生存率为78%
CART培训
12
(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014)
CTL019细胞的持续性
Figure 2. CTL019持久性
图 A.： 流式检测外周血样中CTL019-阳性 T 细胞（1-25号儿童和26-30号成年人）
图 B ：通过Kaplan–Meier curve曲线检测外周血和骨髓， 6个月时，患者获得CTL019持续性
(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE,2014)
CART培训
16
结论
1. 嵌合抗原受体——抗CD19修饰的T细胞疗法对 治疗复发和难治型ALL是有效的。
CART细胞免疫疗法PPT课件
细胞冻存与复苏
建立稳定的细胞冻存和复苏体系，确保CART细胞在长时间保存后仍能保持其活性和杀伤力。
质量控制指标及检测方法
细胞形态与表型
通过显微镜观察CART细胞的形态，确保其正常；采用流式 细胞术等方法检测CART细胞的表型，如CD3+、CD4+、 CD8+等标志物的表达情况。
安全性指标
检测CART细胞制备过程中可能产生的微生物污染、内毒素 等安全性指标，确保CART细胞的安全性。
CART细胞免疫疗法PPT课 件
目 录
• 引言 • CART细胞免疫疗法基本原理 • CART细胞制备与质量控制 • CART细胞免疫疗法临床应用 • CART细胞免疫疗法安全性问题探讨 • 挑战与展望：推动CART细胞免疫疗法发展
01
引言
背景与意义
癌症治疗现状
01
传统的手术、放疗、化疗等手段存在局限性和副作用。
02
CART细胞免疫疗法基 本原理
免疫系统与肿瘤关系
免疫系统功能
识别和清除外来病原体及体内异常细 胞，维持机体内环境稳定。
免疫监视与肿瘤发生
免疫系统在防止肿瘤发生、发展过程 中发挥重要作用。
肿瘤免疫逃逸
肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统 攻击，如表达低免疫原性、分泌免疫 抑制因子等。
CART细胞作用机制
疗效预测因素
分析影响CART细胞免疫疗法疗效的 因素，如肿瘤负荷、肿瘤微环境等， 为患者筛选提供参考。
CART细胞制备流程优化
细胞采集与分离
采用高效、安全的细胞采集方法，如白细胞去除术等，确保采集到足够数量的T细胞；同时采 用适当的细胞分离技术，如磁珠分选等，提高T细胞的纯度。
基因转导与扩增
建立稳定的细胞冻存和复苏体系，确保CART细胞在长时间保存后仍能保持其活性和杀伤力。
质量控制指标及检测方法
细胞形态与表型
通过显微镜观察CART细胞的形态，确保其正常；采用流式 细胞术等方法检测CART细胞的表型，如CD3+、CD4+、 CD8+等标志物的表达情况。
安全性指标
检测CART细胞制备过程中可能产生的微生物污染、内毒素 等安全性指标，确保CART细胞的安全性。
CART细胞免疫疗法PPT课 件
目 录
• 引言 • CART细胞免疫疗法基本原理 • CART细胞制备与质量控制 • CART细胞免疫疗法临床应用 • CART细胞免疫疗法安全性问题探讨 • 挑战与展望：推动CART细胞免疫疗法发展
01
引言
背景与意义
癌症治疗现状
01
传统的手术、放疗、化疗等手段存在局限性和副作用。
02
CART细胞免疫疗法基 本原理
免疫系统与肿瘤关系
免疫系统功能
识别和清除外来病原体及体内异常细 胞，维持机体内环境稳定。
免疫监视与肿瘤发生
免疫系统在防止肿瘤发生、发展过程 中发挥重要作用。
肿瘤免疫逃逸
肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统 攻击，如表达低免疫原性、分泌免疫 抑制因子等。
CART细胞作用机制
疗效预测因素
分析影响CART细胞免疫疗法疗效的 因素，如肿瘤负荷、肿瘤微环境等， 为患者筛选提供参考。
CART细胞制备流程优化
细胞采集与分离
采用高效、安全的细胞采集方法，如白细胞去除术等，确保采集到足够数量的T细胞；同时采 用适当的细胞分离技术，如磁珠分选等，提高T细胞的纯度。
基因转导与扩增
CAR-T细胞免疫疗法ppt课件
CAR-T细胞疗法技术优势：
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治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原 抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递 呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁； 多靶向更精准。CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白 质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制； 杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤 抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用； 杀瘤效果更持久。新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序
13
CRS产生的原因是T细胞在杀死其它细胞，比如细 菌病毒的时候会释放很多蛋白，叫细胞因子，它 们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些 病原体，这种 正反馈机制保证了对病原体的快速 清除。这在临床上就是炎症反应，由于CAR-T杀 癌细胞太快太有效了，于是在瞬 间在局部产生超 大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是 细胞因子风暴。
CAR-T细胞疗法治疗流程图：
受体T细胞（CAR-T细胞）是将能识别某 种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-ζ链或 FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白，通 过基因转导的方法转染患者的T细胞，使其表达嵌 合抗原受体(CAR)。患者的T细胞被“重编码”后， 生成大量肿瘤特异性的CAR-T细胞。
CAR-T 免疫疗法
1
什么是CAR-T
2
CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞。这是一个 出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床 上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似， 它的 基本原理就是利用病自身的免疫细胞来清除癌细 胞。
CAR-T细胞治疗 PPT课件
4.CAR-T细胞治疗的临床应用
1. CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤治疗中的应用 目前正在开发的针对血液系统恶性肿瘤的CAR种类很
多，主要包括利用抗CD19、抗CD20、抗Kappa轻链、抗 CD22、抗CD23、抗CD30、抗CD70等抗体构建CAR修饰的T 细胞或NK细胞进行抗肿瘤研究，其中以抗CD19、抗CD20 单克隆抗体最为热门。
6.CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤的不良反应
6.2 细 胞 因 子 释 放 综 合 征（cytokine release syndrome，CRS） 概念[5]：淋巴细胞在应用单克隆抗体、细胞因子等治疗或感染后
出现活化、溶解，并释放出大量细胞因子所导致的一组临床综合征。 临床症状：发热、乏力、头痛、恶心、心动过速、低血压、皮疹、
01 插入突变[2] CAR-T技术是在T细胞中插入一段外源DNA片段, 理论上说其 结构已被破坏, 存在一定的致瘤风险。虽然目前并没有关于基 因改造T细胞致瘤性的报道, 但是研究者还是一直在关注此问 题， 也在不断通过优化载体类型和转染方式来降低插入突变 的风险，某些研究中心已采用mRNA直接转导T细胞的办法以避 免该风险。
4.CAR-T细胞治疗的临床应用
[1]徐晓军，赵海招，汤永民.嵌合抗原受体技术免疫治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展.
4.CAR-T细胞治疗的临床应用
2. CAR-T 细胞在实体肿瘤中的应用 CAR具有赋予T 细胞更强的靶向性并能打破宿主免疫
耐受状态等理论优势，在白血病、淋巴瘤中取得了不错 的疗效。
6.3 CAR-T相关脑病（ Encephalopathy） 症状：失语、意识模糊、精神错乱、谵妄、幻觉、癫痫等。
具有自限性，持续2-3天。 发生机制：尚不明确。与CRS的严重程度无关，与是否应用
CAR-T免疫疗法ppt课件
22
• CAR-T细胞疗法虽然暂时取得了举世瞩目的 疗效，但由于巨大副作用因此远没有完美 ，距离上市还很远，不仅需要更多临床试 验数据，如何控制副作用及量产和递送都 是亟待解决的问题。
23
谢谢！
24
Expression of CD19 and other B cell markers on B lineage cells
10
免疫疗法 第三次革命 靶向治疗 第二次革命 化学疗法 第一次革命
“癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为 2013年最佳科学突破！
《Science》 This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。
preB-ALL B cell lymphomas and leukemias
myelomas
Stem Cell
pro B
pre B
immature B
mature B
plasma cell
CD19 CD22 CD20
25
正常T细胞免疫
19
CAR效应原理
1、CAR能非MHC依赖性识别肿瘤抗原，不需要经过APC。可以克 服肿瘤细胞下调主要组织相容性复合体分子和减少共刺激分子表达 等免疫逃逸机制。 2、肿瘤表面蛋白类和脂类抗原都可以作为靶点，能够识别更广泛的 目标 3、有共刺激分子（如CD28），能有效增强T细胞增殖。
7
淋巴瘤 NCI领导的CAR T细胞临床试验招募了15名成人 受试者，其中9名患有晚期弥漫性大B细胞淋巴 瘤（DLBCL）。在7例可评估的DLBCL受试者中 4例获得完全缓解，持续时间从9个月到22个月。
• CAR-T细胞疗法虽然暂时取得了举世瞩目的 疗效，但由于巨大副作用因此远没有完美 ，距离上市还很远，不仅需要更多临床试 验数据，如何控制副作用及量产和递送都 是亟待解决的问题。
23
谢谢！
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Expression of CD19 and other B cell markers on B lineage cells
10
免疫疗法 第三次革命 靶向治疗 第二次革命 化学疗法 第一次革命
“癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为 2013年最佳科学突破！
《Science》 This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。
preB-ALL B cell lymphomas and leukemias
myelomas
Stem Cell
pro B
pre B
immature B
mature B
plasma cell
CD19 CD22 CD20
25
正常T细胞免疫
19
CAR效应原理
1、CAR能非MHC依赖性识别肿瘤抗原，不需要经过APC。可以克 服肿瘤细胞下调主要组织相容性复合体分子和减少共刺激分子表达 等免疫逃逸机制。 2、肿瘤表面蛋白类和脂类抗原都可以作为靶点，能够识别更广泛的 目标 3、有共刺激分子（如CD28），能有效增强T细胞增殖。
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淋巴瘤 NCI领导的CAR T细胞临床试验招募了15名成人 受试者，其中9名患有晚期弥漫性大B细胞淋巴 瘤（DLBCL）。在7例可评估的DLBCL受试者中 4例获得完全缓解，持续时间从9个月到22个月。
CART细胞治疗ppt课件
成)和胞内信号转导区(免疫受体酪氨酸活化基序, 通常为CD3ζ或FcεRIγ)组成。
图1 嵌合抗原精选受课体件p结pt 构示意图[2]
8
[2]陈杰 ,王宇环 ,罗成林 ,王慧琴 ,罗晓玲.嵌合抗原受体T细胞介绍及抗肿瘤临床应用.
2. 分子结构——嵌合抗原受体的演化
第一代CAR由单链抗体通过跨膜区域与胞内信号传导区(ITAM)相连, ITAM通
精选课件ppt
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5.CAR-T细胞治疗的安全性
根据现有的临床试验，CAR-T 细胞输注的安全性良好，大 部分患者能够耐受。目前对于CAR-T细胞治疗的担忧主要来自 以下几个方面：
01
插入突变[2] CAR-T技术是在T细胞中插入一段外源DNA片段, 理论上说其
结构已被破坏, 存在一定的致瘤风险。虽然目前并没有关于基
白细胞分化抗原是白细胞在正常分化成熟不同谱系和不同阶段以 及活化过程中，出现或消失的细胞表面标记。应用以单克隆抗体鉴定 为主的聚类分析法，将识别同一分化抗原的来自不同实验室的单克隆 抗体归为一个分化群或分化抗原簇（cluster of differentiation,CD）。
T细胞抗原受体( T cell antigen receptor，TCR）是T细胞特异 性识别抗原肽-MHC复合体，启动T细胞增殖分化，进而诱导特异性免疫 应答的关键分子 。
展望
精选课件ppt
2
1. 概述
2011年，美国宾夕法尼亚大学June教授研究组报道了采用抗 CD19单抗、4-1BB和TCR/CD3的ζ链构建嵌合型抗原受体 （chimeric antigen receptor，CAR）修饰T细胞治疗3例晚期 慢性淋巴细胞白血病(CLL)病例的临床研究，3例CLL治疗后2例 达到完全缓解(已随访10和11个月)，1例为部分缓解[1]。研究结 果表明抗CD19 CAR在治疗B系恶性肿瘤中的良好前景。
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8
CAR转染常用方法
➢ 慢病毒：表达持久，效率较高；
安全问题，费用较贵。
➢ 电穿孔：适Biblioteka 性广，更加安全；效率较低，不够持久。
9
CAR临床运用障碍
1、早期杀伤力与特异性不强 2、转录方式的选择问题 3、副作用仍不能忽视（细胞因子风暴）
10
Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy （CAR-T）
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
1
国外研究现状
2014年12月6号-9号在旧金山举 行的美国血液学会年会（ASH） 上，会议现场的巨型"T细胞"
小女孩Emily Whitehead
第一批吃CAR-T这个螃蟹的人，治愈两 年多了，复查体内仍然没有任何癌细胞
CAR-T疗法在会议中大放异彩，会中多 项报告发布了CAR-T疗法最新的喜人进 展
目前，国外从事CAR-T疗法研发的公司主要包括诺华、Juno、
Bellicum、Kite Pharma等。2014年7月FDA授予诺华公司开发的个
性化CAR-T癌症疗法CTL019突破性药物认证，并希望借此推动这种
疗法的研究
2
国内研究现状
目前制药公司、生物科技公司、大学以及合作 组织都在进行CAR-T细胞的研究，已有公司制 备好可应用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种适 应症的CAR-T技术体系
3
原理流程
原理：通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改造后
的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死 肿瘤细胞（通过加强自身免疫力和特异性识别来达到杀伤肿瘤的效果）。
CD28
CD134/ CD137
6
优势所在
7
临床应用
➢ 首次临床应用的报道是2008年，在Nature medicine上 报道了使用CART细胞治疗11例儿童成纤维神经瘤，6例好 转的报道。 ➢ 目前的临床应用，主要集中在白血病上，针对的是CD19、 CD20、CD22三个靶向位点。
关键问题：CAR转染的效率是否能 达到目标浓度（1*10^9以上）？
4
CAR T细胞表面的嵌
合抗原受体
单链抗体ScFv 目前能获得的最小的具有 特异性识别功能的分子， 大小为28KD
CAR-T通过外源基因转染技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列的 融输合患者蛋体白内表后达大到规T细模胞扩表增面，，表这现样强s效cF的v通抗过癌跨作膜用区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联，经回5
CAR转染常用方法
➢ 慢病毒：表达持久，效率较高；
安全问题，费用较贵。
➢ 电穿孔：适Biblioteka 性广，更加安全；效率较低，不够持久。
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CAR临床运用障碍
1、早期杀伤力与特异性不强 2、转录方式的选择问题 3、副作用仍不能忽视（细胞因子风暴）
10
Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy （CAR-T）
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法
1
国外研究现状
2014年12月6号-9号在旧金山举 行的美国血液学会年会（ASH） 上，会议现场的巨型"T细胞"
小女孩Emily Whitehead
第一批吃CAR-T这个螃蟹的人，治愈两 年多了，复查体内仍然没有任何癌细胞
CAR-T疗法在会议中大放异彩，会中多 项报告发布了CAR-T疗法最新的喜人进 展
目前，国外从事CAR-T疗法研发的公司主要包括诺华、Juno、
Bellicum、Kite Pharma等。2014年7月FDA授予诺华公司开发的个
性化CAR-T癌症疗法CTL019突破性药物认证，并希望借此推动这种
疗法的研究
2
国内研究现状
目前制药公司、生物科技公司、大学以及合作 组织都在进行CAR-T细胞的研究，已有公司制 备好可应用于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种适 应症的CAR-T技术体系
3
原理流程
原理：通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改造后
的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死 肿瘤细胞（通过加强自身免疫力和特异性识别来达到杀伤肿瘤的效果）。
CD28
CD134/ CD137
6
优势所在
7
临床应用
➢ 首次临床应用的报道是2008年，在Nature medicine上 报道了使用CART细胞治疗11例儿童成纤维神经瘤，6例好 转的报道。 ➢ 目前的临床应用，主要集中在白血病上，针对的是CD19、 CD20、CD22三个靶向位点。
关键问题：CAR转染的效率是否能 达到目标浓度（1*10^9以上）？
4
CAR T细胞表面的嵌
合抗原受体
单链抗体ScFv 目前能获得的最小的具有 特异性识别功能的分子， 大小为28KD
CAR-T通过外源基因转染技术，把识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）和T细胞活化序列的 融输合患者蛋体白内表后达大到规T细模胞扩表增面，，表这现样强s效cF的v通抗过癌跨作膜用区与T细胞胞内的活化增殖信号域偶联，经回5