化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(20161228)
化学注射剂药品与包材相容性指导原则
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2011年12月目录一、概述二、相容性研究的基本思路三、相容性研究的主要内容四、相容性试验内容与分析方法五、试验结果分析与安全性评价六、名词解释七、附件附件1：不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表附件2：化学药品采用塑料包装材料相容性研究决策树附件3：化学药品注射剂常用的塑料包装材料和形式附件4：塑料包装材料常用的添加剂及限度要求八、参考文献九、著者一、概述包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。
本指导原则仅针对直接包装组件，即直接接触药品的包装系统进行阐述。
直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。
是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。
较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。
对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。
考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。
《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南(征求意见稿)》
123化学药品注射剂生产过程使用的塑料组件系统，可能与4液体接触并发生相互作用，导致相关浸出物的产生和积累。
5浸出物在液体中持续存在并最终传递至终产品中，可能影响6产品关键质量属性。
7为科学选择化学药品注射剂生产过程中使用的塑料组8件系统，确保塑料组件系统符合其预期用途，根据化学药品9注射剂研发技术要求，借鉴国内外相关指导原则及标准，起10草本技术指南，旨在阐述一种基于科学和风险的研究思路来11开展注射剂生产过程中使用的塑料组件系统的相容性研究。
12制剂申请人作为第一责任主体，对确保生产使用的塑料组件13系统符合预期用途负有最终责任。
14本技术指南适用于化学药品注射剂生产过程中直接接15触液体的管路类、滤器类、密封件类、配液袋类等塑料组件16系统。
考虑到接触时间短、相容性风险低，用于称量、转移、17配料的辅助类塑料组件系统通常不在本指南范围内，但若经18分析存在风险，亦可参照本指南进行研究。
19本技术指南的起草是基于对该问题的当前认知，也可采20用经证明科学合理的其他替代方法。
随着相关法规的不断完21善以及药物研究技术要求的提高，本指南将不断修订完善。
22一、总体考虑23化学药品注射剂生产过程使用的塑料组件系统的相容24性风险通常来源于与液体接触后产生的相关浸出物。
在化学25药品注射剂研究工作中，制剂申请人作为责任主体，应基于26风险评估及必要的相容性研究，确认化学药品注射剂生产中27使用的塑料组件系统的适用性。
28制剂申请人/药品生产企业在选择组件系统时，应全面了29解所用组件系统的材质及其表征、牌号/型号、生产过程中使30用步骤、使用前预处理方式、与液体的接触条件（如接触时31间、温度、面积等）等信息，对组件系统类型、液体特点、32生产工艺等可能引入终产品浸出物的多个维度进行科学评33估，基于风险评估结果开展相应的相容性研究工作。
申请人34也需关注组件系统可能对药液产生吸附，注意进行研究。
35二、组件系统的选择原则36材料表征是组件系统选择使用的前提。
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》征求意见（截止日期）(2012-01-04 08:29:17)标签：分类：为了保证上市药品的质量，药品与包装系统的相容性问题一直是药品监管当局高度关注的问题，也是药品研制及生产企业亟待了解和需进行研究的内容。
为了填补这项研究技术指导原则的空白，配合国家局发布的“化药药学资料CTD格式申报”要求，CDE成立了包材相容性研究指导原则课题组，经过前期的撰写和专家讨论，现已形成征求意见稿，现在cde网站公开征求意见，时间至2012年3月31日。
这个指导原则撰写的整体思路是基于制剂剂型与包材相容性的风险程度、基于我国的国情现状、参考了国外相关的指导原则、注重了研究过程的可操作性。
现在公布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》只是整体“药品与包装材料相容性研究技术指导原则”的第一部分，今后还会逐渐推出玻璃包装材料、橡胶包装材料等及不同剂型的药品与包材相容性研究技术指导原则。
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也可与中心联系人直接联系：联系人：蒋煜，Email：，电话：-533，感谢您的参与和支持。
征求意见稿全文如下：一、概述包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。
本指导原则仅针对直接包装组件，即直接接触药品的包装系统进行阐述。
直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。
药品包装材料与药物相容性试验指导原则
药品包装材料与药物相容性试验指导原则----40f5b4ba-6ebb-11ec-a06a-7cb59b590d7d来源国家药品监督管理局发布时间:2021-10-23ybb00142002药品包装材料与药物相容性试验是指为考察药品包装材料与药物之间是否发生迁移或吸附等现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。
由于包装材料众多、包装容器的各异及被包装制剂的不同，为方便、有效地进行本试验，特制定本指导原则。
一、相容性试验测试方法的建立在考察药品包装材料时，应选用三批包装材料制成的容器对拟包装的一批药品进行相容性试验：考察药品时，应选用三批药物用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试验。
当进行药品包装材料与药物的相容性试验时，可参照药物及该包装材料或容器的质量标准，建立测试方法。
必要时，进行方法学的研究。
二、相容性试验的条件1.用深色或深色包装材料或容器包装的药品，应进行强光照射试验。
将试验对象放置在装有荧光灯或其他合适照明设备的灯箱中10天，进行辐照试验。
将试验对象放置在装有荧光灯或其他合适照明设备的灯箱中10天。
照明条件为4500lx±5001x。
第5天和第10天取样，根据重点调查项目进行检测。
2.在加速试验中，将试验对象置于温度为40℃±2℃，相对湿度为90%±10%或20%±5%的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别在0、1、2、3和6个月取出进行检测。
温度敏感药物可在25℃±2℃和60%±10%相对湿度下测试6个月。
它用于预测包装对药物保护的有效性，并推测药物的有效期。
3.长期试验时，将试验对象置于温度为25℃±2℃，相对湿度为60%±10%的恒温恒湿箱中，放置12个月，分别于0、3、6、9、12个月取出检测。
12个月后，仍需按照相关规定继续调查，分别在18、24和36个月内取出进行检测，以确定包装对药品有效期的影响。
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则化学药品与弹性体密封件之间的相容性研究是确保密封件在化学药品储运和使用中不发生溶胀、膨胀、硬化、开裂等变化的关键。
此类研究可以使用一系列实验方法，涵盖物理性能测试、化学分析以及模拟实际应用条件下的化学药品接触等方面的内容。
以下是一些化学药品与弹性体密封件相容性研究的技术指导原则。
1.选择合适的试验方法：可通过文献研究和实际案例资料，确定适用的试验方法。
常见的试验方法包括溶胀试验、硬度变化测试、裂纹和裂缝测试等。
2.选材：根据化学药品的成分和性质，选择与其相容的弹性体密封件材料。
常用的弹性体材料包括橡胶、硅橡胶、氟橡胶等。
在选材过程中需要考虑化学药品对材料的渗透性、溶解性以及引起溶胀的可能性等因素。
3.测试条件的模拟：在相容性研究中，应根据实际应用条件，模拟化学药品对密封件的接触环境。
如温度、压力和接触时间等因素的模拟。
4.选取合适的化学药品：化学药品的选择需要考虑其应用领域的一般性和特殊性，以及对材料的腐蚀性。
在实验中应选取化学药品浓度适中的溶液进行测试，以更准确地模拟实际使用情况。
5.试验评价指标的确定：化学药品与弹性体密封件相容性的评价指标可以包括密封件的尺寸变化、物理性能的变化和材料的化学变化等。
根据材料的特点和实际使用需求，确立相应的评价指标。
6.实验结果的分析：通过实验获得的数据进行分析和评价，评估化学药品对密封件的影响程度。
可以从物理性能变化、化学性能变化以及材料的耐久性等方面进行综合评估。
7.结果的应用：根据相容性研究结果，对密封件材料进行合理选择。
可根据实验结果，选择与化学药品相容性较好的材料，或者通过改变材料配方和添加剂来提高密封件的相容性。
8.长期监测与评估：化学药品与弹性体密封件相容性的研究应该是一个持续的过程，随着时间的推移，密封件可能会受到不同程度的损伤。
因此，对密封件的性能变化进行长期监测和评估，以及对其进行维修和更换，是确保其长期稳定运行的关键。
《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》精编版
《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》国家食品药品监督管理局关于印发《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》的通知国食药监注[2012]267号2012年09月27日发布各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为科学规范和指导化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究工作，保证研究质量，确保药品安全，国家食品药品监督管理局组织制定了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，现予印发，请参照执行。
国家食品药品监督管理局2012年9月7日化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）一、概述包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件，后者用于药品的额外保护。
本指导原则主要针对直接接触药品的包装系统进行阐述。
包装系统一方面为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不能引入可引发安全性风险的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。
是否需要进行相容性研究，以及进行何种相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用的可能性以及评估由此可能产生安全性风险的结果。
与口服制剂相比，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等制剂，由于给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，被认为是风险程度较高的品种；另外，大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性辅料（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等），这些功能性辅料的存在，可促进包装材料中成分的溶出，因此与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品给药途径的风险程度及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂。
对上述制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，以证实包装材料与制剂具有良好的相容性。
化学注射剂药品与包材相容性指导原则
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2011年12月目录一、概述二、相容性研究的基本思路三、相容性研究的主要内容四、相容性试验内容与分析方法五、试验结果分析与安全性评价六、名词解释七、附件附件1：不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表附件2：化学药品采用塑料包装材料相容性研究决策树附件3：化学药品注射剂常用的塑料包装材料和形式附件4：塑料包装材料常用的添加剂及限度要求八、参考文献九、著者一、概述包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。
本指导原则仅针对直接包装组件，即直接接触药品的包装系统进行阐述。
直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。
是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。
较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。
对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。
考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(网站(精)
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（征求意见稿）目录一、概述二、相容性研究的考虑要点三、相容性研究的主要内容与分析方法四、试验结果分析与安全性评估五、名词解释六、附件七、参考文献一、概述本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发初期对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了国家食品药品监督管理局发布的《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），沿用/参考了国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》的思路，，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。
随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其它剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展其它剂型与玻璃包装容器及其组件（包括胶塞）的相容性研究。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、相容性研究的考虑要点2.1 玻璃的分类中国参照ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和线热膨胀系数（Coefficecent of Expansion，简称COE）的不同将玻璃分为两类：即硼硅玻璃和钠钙玻璃，其中将硼硅玻璃又分为高硼硅玻璃、中性硼硅玻璃、低硼硅玻璃，如附件一所示。
美国药典、欧洲药典、日本药典以及美国试验与材料协会（ASTM）等对玻璃的分类与我国不同，如附件二所示。
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则
附件化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）概述 1.本指导原则所述的弹性体密封件主要指药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体（Thermoplastic。
作为药品包装组件，）密封件（以下简称密封件）TPEElastomer,密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求，为药品提供保护并符合包装预期的使用功能；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性风险的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求，且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料，影响药品的质量、疗效和安全性。
本指导原则沿用和参考了原国家食品药品监督管理局印发的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注号）和原国家食品药品监督管理267〔2012〕总局发布的《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》（国家食品药品监督管理总局通告年2015第号）的思路，借鉴了欧洲药品管理局（European Medicine40、美国食品药品管理局（）EMADrugandAgency,Food ———1、美国药典（）通则）FDAUSPAdministration,U.S. Pharmacopeia,〈〉〈〉〈〉〈〉等相关指导原则、标准及有关166416631381381///专著，重点阐述药品与密封件的相容性，旨在指导药品生产企业系统、规范地进行密封件与药品的相容性研究。
药品生产企业应基于药品的剂型、给药途径的风险程度及其与密封件发生相互作用的可能性，评估可能的安全性风险，并根据风险程度设计、进行相容性研究。
本指导原则在附件中列出了密封件慎用的添加剂品种清单，目的是提醒密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视；密封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添加剂，并注意可用添加剂的使用量，在密封件生产的源头控制风险；药品生产企业在密封件的选择及相容性研究中重点关注慎用清单所列添加剂与可用添加剂超量使用可能引入的安全性风险。
“化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则”解读共96页文档
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29、在一切能够接受法律支配的人类 的状态 中，哪 里没有 法律， 那里就 没有自 由。— —洛克
•Байду номын сангаас
30、风俗可以造就法律，也可以废除 法律。 ——塞·约翰逊
46、我们若已接受最坏的，就再没有什么损失。——卡耐基 47、书到用时方恨少、事非经过不知难。——陆游 48、书籍把我们引入最美好的社会，使我们认识各个时代的伟大智者。——史美尔斯 49、熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟。——孙洙 50、谁和我一样用功，谁就会和我一样成功。——莫扎特
“化学药品注射剂与塑料包装材料相
容性研究技术指导原则”解读
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26、我们像鹰一样，生来就是自由的 ，但是 为了生 存，我 们不得 不为自 己编织 一个笼 子，然 后把自 己关在 里面。 ——博 莱索
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27、法律如果不讲道理，即使延续时 间再长 ，也还 是没有 制约力 的。— —爱·科 克
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28、好法律是由坏风俗创造出来的。 ——马 克罗维 乌斯
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则完整版
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则HEN system office room 【HEN16H-HENS2AHENS8Q8-HENH1688】化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2016年12月化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则1、概述本指导原则所述的弹性体密封件是指药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体（Thermoplastic Elastomer, TPE）密封件的总和（以下简称密封件）。
作为包装组件，密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求，为药品提供保护并符合包装预期的使用功能；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性风险的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求；且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料，影响药品的质量、疗效和安全性。
本指导原则沿用和参考了国家食品药品监督管理总局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》和《化学药品注射剂与玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》的思路，借鉴了欧盟EMA、美国FDA、美国药典（USP）通则381/1663/1664等相关指导原则、标准及有关专着，重点阐述药品与密封件的相容性，旨在指导药品生产企业系统、规范地进行密封件与药品的相容性研究。
药品生产企业应根据药品的剂型、给药途径的风险程度及其与密封件发生相互作用的可能性，评估可能的安全性风险并进行相应的相容性研究。
本指导原则在附件1中列出了部分密封件配方中常用的弹性体及添加剂品种清单，在附件2中列出了密封件慎用的添加剂品种清单。
目的是提醒密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视。
密封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添加剂，药品生产企业在密封件的选择及相容性研究中重点关注慎用清单所列添加剂可能引入的安全性风险。
本指导原则的起草是基于现行法规和标准体系，以及对该问题的当前认知，其他方法如经验证科学合理也可采用。
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行) 国食药监注[2012]267号
![化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行) 国食药监注[2012]267号](https://img.taocdn.com/s3/m/2bc404ede009581b6bd9eb8e.png)
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）一、概述包装系统是指容纳和保护药品的所有包装组件的总和，包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件，后者用于药品的额外保护。
本指导原则主要针对直接接触药品的包装系统进行阐述。
包装系统一方面为药品提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不能引入可引发安全性风险的浸出物，或引入浸出物的水平符合安全性要求。
是否需要进行相容性研究，以及进行何种相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用的可能性以及评估由此可能产生安全性风险的结果。
与口服制剂相比，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等制剂，由于给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，被认为是风险程度较高的品种；另外，大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性辅料（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等），这些功能性辅料的存在，可促进包装材料中成分的溶出，因此与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品给药途径的风险程度及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为与包装材料发生相互作用可能性较高的高风险制剂。
对上述制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，以证实包装材料与制剂具有良好的相容性。
本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，在药品研发初期对包装材料进行选择，并在整个研发过程中对包装系统适用性进行确认，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择使用与药品具有良好相容性的包装材料。
本指导原则主要阐述注射剂与塑料包装材料的相容性研究，其他剂型与包装材料的相容性研究不在本指导原则中详述，药品研发及生产企业可参照本指导原则的基本思路及主要研究内容，开展其他剂型与包装材料的相容性研究。
弹性体2016--化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则(20161228)
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2016年12月化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则1、概述本指导原则所述的弹性体密封件是指药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体（Thermoplastic Elastomer, TPE）密封件的总和（以下简称密封件）。
作为包装组件，密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求，为药品提供保护并符合包装预期的使用功能；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性风险的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求；且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料，影响药品的质量、疗效和安全性。
本指导原则沿用和参考了国家食品药品监督管理总局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》和《化学药品注射剂与玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》的思路，借鉴了欧盟EMA、美国FDA、美国药典（USP）通则381/1663/1664等相关指导原则、标准及有关专著，重点阐述药品与密封件的相容性，旨在指导药品生产企业系统、规范地进行密封件与药品的相容性研究。
药品生产企业应根据药品的剂型、给药途径的风险程度及其与密封件发生相互作用的可能性，评估可能的安全性风险并进行相应的相容性研究。
本指导原则在附件1中列出了部分密封件配方中常用的弹性体及添加剂品种清单，在附件2中列出了密封件慎用的添加剂品种清单。
目的是提醒密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视。
密封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添加剂，药品生产企业在密封件的选择及相容性研究中重点关注慎用清单所列添加剂可能引入的安全性风险。
本指导原则的起草是基于现行法规和标准体系，以及对该问题的当前认知，其他方法如经验证科学合理也可采用。
同时，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
2、密封件2.1 密封件的分类及用途2.1.1 橡胶类密封件橡胶是一类线型柔性高分子聚合物；其分子链柔性好，在外力的作用下可产生较大形变，除去外力后能迅速恢复原状；橡胶的特点是在很宽的温度范围内具有优异的弹性，所以又称弹性体。
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则
化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2016年12月化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则1、概述本指导原则所述的弹性体密封件是指药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体（Thermoplastic Elastomer, TPE）密封件的总和（以下简称密封件）。
作为包装组件，密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求，为药品提供保护并符合包装预期的使用功能；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性风险的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求；且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料，影响药品的质量、疗效和安全性。
本指导原则沿用和参考了国家食品药品监督管理总局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》和《化学药品注射剂与玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》的思路，借鉴了欧盟EMA、美国FDA、美国药典（USP）通则381/1663/1664等相关指导原则、标准及有关专着，重点阐述药品与密封件的相容性，旨在指导药品生产企业系统、规范地进行密封件与药品的相容性研究。
药品生产企业应根据药品的剂型、给药途径的风险程度及其与密封件发生相互作用的可能性，评估可能的安全性风险并进行相应的相容性研究。
本指导原则在附件1中列出了部分密封件配方中常用的弹性体及添加剂品种清单，在附件2中列出了密封件慎用的添加剂品种清单。
目的是提醒密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视。
密封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添加剂，药品生产企业在密封件的选择及相容性研究中重点关注慎用清单所列添加剂可能引入的安全性风险。
本指导原则的起草是基于现行法规和标准体系，以及对该问题的当前认知，其他方法如经验证科学合理也可采用。
同时，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
2、密封件密封件的分类及用途橡胶类密封件橡胶是一类线型柔性高分子聚合物；其分子链柔性好，在外力的作用下可产生较大形变，除去外力后能迅速恢复原状；橡胶的特点是在很宽的温度范围内具有优异的弹性，所以又称弹性体。
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化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（征求意见稿）2016年12月化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则1、概述本指导原则所述的弹性体密封件是指药品包装系统中直接接触药品的橡胶密封件、热塑性弹性体（Thermoplastic Elastomer, TPE）密封件的总和（以下简称密封件）。
作为包装组件，密封件一方面应满足包装系统对密封性的要求，为药品提供保护并符合包装预期的使用功能；另一方面还应与药品具有良好的相容性，即不可引入存在安全性风险的浸出物，或浸出物水平符合安全性要求；且不会因为吸附药品中的有效成分或功能性辅料，影响药品的质量、疗效和安全性。
本指导原则沿用和参考了国家食品药品监督管理总局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》和《化学药品注射剂与玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》的思路，借鉴了欧盟EMA、美国FDA、美国药典（USP）通则381/1663/1664等相关指导原则、标准及有关专著，重点阐述药品与密封件的相容性，旨在指导药品生产企业系统、规范地进行密封件与药品的相容性研究。
药品生产企业应根据药品的剂型、给药途径的风险程度及其与密封件发生相互作用的可能性，评估可能的安全性风险并进行相应的相容性研究。
本指导原则在附件1中列出了部分密封件配方中常用的弹性体及添加剂品种清单，在附件2中列出了密封件慎用的添加剂品种清单。
目的是提醒密封件生产企业和药品生产企业予以足够的重视。
密封件生产企业在密封件的生产过程中尽量避免使用慎用清单的添加剂，药品生产企业在密封件的选择及相容性研究中重点关注慎用清单所列添加剂可能引入的安全性风险。
本指导原则的起草是基于现行法规和标准体系，以及对该问题的当前认知，其他方法如经验证科学合理也可采用。
同时，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。
2、密封件2.1 密封件的分类及用途2.1.1 橡胶类密封件橡胶是一类线型柔性高分子聚合物；其分子链柔性好，在外力的作用下可产生较大形变，除去外力后能迅速恢复原状；橡胶的特点是在很宽的温度范围内具有优异的弹性，所以又称弹性体。
按其来源橡胶可分为天然橡胶和合成橡胶两大类，天然橡胶不在本文讨论之列，本文只讨论合成橡胶。
药品包装常用的橡胶材料按照聚合反应所用的单体的不同，可以分为：聚异戊二烯橡胶、丁基橡胶、卤化丁基橡胶、硅橡胶、乙丙橡胶类；按照橡胶组件的结构和加工工艺，可分为：涂层密封件、非涂层密封件；涂层密封件包括覆膜、涂膜和镀膜等。
2.1.2 热塑性弹性体密封件热塑性弹性体是由结成疏松化学交联网络的大分子组成；在特定温度下，其材料的软硬程度和形变难易取决于其物理内聚力。
大多数普通热塑性弹性体材料在常温下柔软而易于变形，所以其又被称为类橡胶材料。
热塑性弹性体是具有类似于弹性体材料特性的热塑性塑料，在常温下显示橡胶的高弹性，在高温下又能塑化成型的高分子材料，这种特性取决于材料特定的分子结构。
热塑性弹性体与弹性体的主要差别在于前者加热时可以熔融，即能够可逆地改变其力学状态，从而使一些在传统弹性体材料加工过程中不能使用的加工工艺可以在热塑性弹性体加工中得到应用。
热塑性弹性体按照制备方法分为共聚型（化学合成型）热塑性弹性体和共混型（橡胶共混型）热塑性弹性体。
按照化学结构可分为苯乙烯系嵌段共聚类（Styreneic block copolymers, SBCs）、聚氨酯类（Thermoplastic polyurethanes, TPU）、聚酯类（Thermoplastic polyethylene elastomer, TPEE）、聚酰胺类（Thermoplastic Polyamide elastomer, TPAE）和聚烯烃类（Thermoplastic polyolefin , TPO）等。
2.1.3 药品包装用密封件按照药品的剂型及给药途径，密封件可分为：注射剂用密封件、吸入制剂用密封件、液体制剂用密封件，其他密封件等。
注射剂用密封件有：注射液用卤化丁基橡胶塞，注射用无菌粉末卤化丁基橡胶塞，注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞，药用合成聚异戊二烯片，预灌封注射器组合件中的橡胶活塞，预灌封注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞，预灌封注射器用聚异戊二烯橡胶针头护帽，笔式注射器用氯（溴）化丁基橡胶活塞和垫片。
吸入制剂用密封件如气雾剂阀的内、外密封圈，其材料主要为三元乙丙橡胶（Ethylene propylene diene monomer, EPDM）。
其他液体制剂用密封件有硅橡胶垫片等。
2.2 密封件配合（方）与加工工艺2.2.1 橡胶密封件通常情况下，橡胶生产企业是根据成品的性能要求，考虑加工工艺和成本等因素，选择确定橡胶材料和各种配合剂的类型及其用量。
2.2.1.1 橡胶的配合体系一个完整的橡胶配合体系包括生胶体系、硫化体系、填充增强体系、软化增塑体系和防护体系，有时还包括其他配合体系。
1）生胶体系：称之为母体材料或基体材料；是用化学合成的方法制得的未经过任何加工的高分子弹性体。
如，异戊橡胶，丁基橡胶，乙丙橡胶等。
2）硫化体系：其与橡胶大分子起化学作用，使橡胶线型大分子交联形成空间网状结构，提高橡胶的性能及稳定形态。
硫化体系包括硫化剂、硫化促进剂和硫化活性剂。
①硫化剂：是指在一定条件下能使橡胶发生交联的物质。
目前使用的硫化剂有硫磺、含硫化合物、过氧化物、醌类化合物、胺类化合物、酚醛树脂和金属化合物等。
②硫化促进剂：是指能加快硫化速率、缩短硫化时间的物质，简称促进剂。
使用促进剂可减少硫化剂的用量，或降低硫化温度，并可提高硫化胶的物理机械性能。
常用的促进剂按其化学结构分为噻唑类、秋兰姆类、亚磺酰胺类、胍类、二硫代氨基甲酸盐类、醛胺类、黄原酸盐类和硫脲类。
③硫化活性剂：是指能增加促进剂活性，从而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质，简称活性剂。
活性剂多为金属氧化物，常用的有氧化锌等。
3）填充增强体系：包括增强剂和填充剂，它们可以提高橡胶的力学性能，改善加工工艺性能，降低成本。
增强剂是指可提高橡胶物理机械性能的物质，橡胶工业常用的增强剂主要有炭黑、白炭黑（二氧化硅）和其他矿物填料。
填充剂是指在胶料中主要起增加容积作用的物质，橡胶制品中常用的填充剂主要有碳酸钙、陶土（二氧化硅、三氧化二铝、三氧化二铁、氧化钙、氧化镁等）、高岭土（水合硅酸铝）、滑石粉（碳酸镁）等。
4）软化增塑体系：是一类分子量较低的化合物，其能够降低橡胶制品的硬度和混炼胶的粘度，改善加工工艺性能。
增塑剂按其来源不同可分为石油系增塑剂、煤焦油系增塑剂、松油系增塑剂、脂肪系增塑剂和合成系增塑剂。
5）防护体系：是指能防止和延缓橡胶老化，提高橡胶制品使用寿命的化学物质；也称为防老剂。
根据其作用可分为抗氧化剂、抗臭氧剂、有害金属离子作用抑制剂、抗疲劳老化防紫外线辐射防老化剂。
主要有胺类和酚类等防老剂。
6）其他配合体系：主要是指一些特殊的配合体系，如阻燃、导电、磁性、着色（氧化铁、钛白粉、天然气炭黑）、发泡、香味等配合体系。
2.2.1.2 橡胶的加工工艺橡胶制品的制备过程一般包括塑炼、混炼、压延、压出、成型、硫化等加工工艺。
1）塑炼：是指使生胶由弹性状态转变为具有可塑性状态的工艺过程。
2）混炼：是指将各种配合剂混入生胶中制成质量均匀的混炼胶的过程。
3）压延：是指利用压延机辊筒之间的挤压力作用，使物料发生塑性流动变形，最终制成具有一定断面尺寸规格和规定断面几何形状的片状材料或薄膜状材料；或者将聚合物材料覆盖并附着于纺织物表明，制成具有一定断面厚度和断面几何形状要求的复合材料。
4）压出：是指胶料在压出机机筒和螺杆间的挤压作用下，连续地通过一定形状的口型，制成各种复杂断面形状的半成品的工艺过程。
5）成型：是指把构成制品的各部件，通过粘贴、压合等方法组合成具有一定形状的整体的过程。
6）硫化：是指胶料在一定的压力和温度下，橡胶大分子由线型结构变成网状结构的交联过程。
硫化后的橡胶由塑性的混炼胶变为高弹性的或硬质的交联橡胶，从而获得更完善的物理机械性能和化学性能，提高和拓宽了橡胶材料的使用价值和应用范围。
硫化方法主要有冷硫化、室温硫化和热硫化。
2.2.1.3 典型密封件-橡胶塞的制造过程1）原材料配合工序：按照生产配方，对各种物料进行称量；2）混炼工序：将称量好的橡胶和各种助剂在密闭式炼胶机或开放式炼胶机中混合均匀，然后根据工艺要求，将混炼好的胶料压成合适的胶片；3）硫化工序：是密封件的成型工序；将混炼胶放入硫化模具中，经过高温高压和一定时间，橡胶发生化学交联反应而定型成为产品（为了便于密封件脱模，该工序会使用乳化硅油做脱模剂）；4）冲切工序：将硫化成片的密封件用冲切设备冲成单只产品；5）清洗工序：使用纯化水或注射水对胶塞进行清洗、硅化，然后干燥（灭菌），清洗过程中会加入适量二甲基硅油（以下简称硅油）硅化，使胶塞滑爽、走机顺畅；6）包装工序：在C+A洁净区域，用双层无菌塑料袋包装，然后移到外包装间纸箱封装。
2.2.2 热塑性弹性体密封件热塑性弹性体密封件在高温时可以像塑料一样采用注压、挤出、吹塑、模压等加工工艺，无硫化工艺过程。
热塑性弹性体的性能是由其结构决定的。
一般为多相结构，至少由两相组成，各相的性能及其之间的相互作用将决定热塑性弹性体的最终性能。
由于热塑性弹性体使用的加工助剂和配合剂较少，其是一种相对洁净的高分子聚合物。
2.3 密封件的主要性能及质量指标根据密封件的实际使用要求，其检测项目和检测内容会有所不同。
通常的检测项目和常用的测试方法包括：a. 物理和化学鉴别：密度法、灰分测试、红外光谱法（IR）等；b. 通用性能测试：不溶性微粒、易挥发性硫化物、邵氏A硬度、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等；c. 化学性能：澄清度与色泽、紫外吸光度、易氧化物、pH变化值、不挥发物、电导率、重金属、铵离子、锌离子等；d. 生物性能：溶血、热源、急性全身毒性试验等；e. 功能性：预灌封注射器用橡胶活塞的滑动性……等。
对于具体的密封件产品，详细的测试项目和测试方法可参考相应的YBB标准。
从配方组成和制造工艺可以看出密封件成份复杂多样，而密封件的质控项目也只是针对常规配方工艺的通用性项目，并不能对所有可能的影响药品质量安全的因素进行控制。
因此，药品生产企业须与密封件生产企业建立良好的紧密的联系，了解拟用密封件中存在的可能引入至药品中需要进行研究及控制的项目，建立有针对性的密封件内控质量标准。
2.4 密封件的选择及确认原则药品生产企业在选择及确认包装密封件时应以对药品的包装、储存、运输和使用中起到保护药品质量、实现给药目的为原则。
密封件生产商在进行配方设计和开发时，应依据相关的法律法规选择符合食品、医药品的配合体系和用量，并能确保密封件产品配方的一致性和生产加工工艺的稳定性；且其产品质量符合国家YBB标准或其他等同标准。