肝母细胞瘤

肝母细胞瘤是一种具有多种分化方式的恶性胚胎性肿瘤。

它由相似于胎儿性上皮性肝细胞、胚胎性细胞以及分化的间叶成分（包括骨样基质、纤维结缔组织和横纹肌纤维）组成。

1.流行病学肝母细胞瘤是儿童中最常见的肝肿瘤。

4％的肝母细胞瘤见于新生儿，68％发生于2岁以内，90％发生于5岁以内。

仅有3％的患者＞15岁。

新近有报道，出生体重＜1500g的新生儿肝母细胞瘤的发病率有所增加。

男性患病比例略高，1.5∶1～2∶1，但没有种族倾向。

2.部位80％的肝母细胞瘤为单发肿物，其中57％位于右叶，15％位于左叶，27％位于两叶。

其余20％的病例为多发性肿物，位于一叶或两叶。

3.临床特点肝母细胞瘤通常是由于患儿腹部膨隆伴体重降低或纳差而引起父母或医师量的注意。

偶尔可有恶心、呕吐以及腹痛。

黄疸见于5％的病例。

罕见情况下肿瘤细胞分泌HCG，导致青春期早熟出现阴毛、生殖器增大以及声音变粗，这些主要见于男孩。

肝母细胞瘤患者中70％伴有贫血，50％伴有血小板增多症，其中30％的患者血小板计数＞80009/L。

诊断时90％患者AFP水平的升高。

AFP水平与疾病过程平行，当肿瘤完全切除时AFP降至正常而随病变复发AFP水平升高。

在小细胞未分化肝母细胞瘤中AFP水平可以正常或轻度升高。

由于婴儿出生大约6个月以后才能达到成人正常AFP水平（<25ng/ml），因此评价婴儿 AFP水平时应引起注意。

其他实验室指标异常包括血清胆固醇、胆红素、碱性磷酸酶以及天冬氨酸转移酶水平的升高。

CT显示肝内单个或多发肿物，50％病例有钙化。

MRI及CT有助于将肝母细胞瘤与婴儿型血管内皮瘤，间叶性错构瘤及肝细胞肝癌区别开，这些病变各自尤其特有的血管等影像学特征。

MRI还可显示肝母细胞瘤的上皮及间叶成分。

4.大体观察肝母细胞瘤直径5～22cm，重150～1400g。

单个或多发病变边界清楚，有不规则的假包膜将病变与正常肝组织分开。

单纯的胎儿型肝母细胞瘤可呈与正常肝相似的灰棕色，混合型肝母细胞瘤则颜色不等，可为棕色、绿色或白色。

病变通常为结节状，切面肿瘤向外膨隆。

坏死和出血区域常见，为棕色至红色，柔软或胶状组织。

5.肿瘤扩散临床显示，40%～60％肝母细胞瘤因肿瘤巨大或累及两叶肝而无法手术切除。

但是这些病例通过化疗，约有85％的肿瘤大小缩小至可以手术切除。

肿瘤扩散包括局灶侵及肝静脉或上腔静脉。

6.组织病理学肝母细胞瘤具有多种组织学类型并且不同病例所占比例各不相同。

一些肿瘤完全由胎儿型上皮细胞或小的未分化细胞构成，其他肿瘤则包含多种组织类型，包括胎儿型及胚胎型上皮细胞、纤维结缔组织、骨样物质、骨骼肌纤维、鳞状上皮细胞巢以及含有黑色素的细胞。

①单纯胎儿型上皮细胞分化约占病例的1/3。

胎儿型上皮细胞型肝母细胞瘤由与发育过程中胎儿肝的肝细胞相似的小立方细胞组成，这些肿瘤细胞通常构成窄的小梁状。

肿瘤细胞核小而圆，染色质细腻，核仁不明显。

细胞胞质细颗粒状或透明，反映其糖原和脂质的含量不同，并在低倍镜下形成"明暗"区域。

2～3层肿瘤细胞构成的小梁间可以看到毛细胆管，但很少有胆栓形成。

术前化疗的活检标本中可见髓外造血（EMH），即位于肝窦的红细胞及原始粒细胞的集簇。

肝窦衬覆UEA-1和抗-CD34弥漫阳性的内皮细胞和库弗细胞，而在正常肝窦内皮细胞仅局灶阳性。

胎儿型表型与通过流式细胞学和PCNA标记指数检测到的二倍体DNA含量以及低增殖活性密切相关。

②混合性胎儿型和胚胎型上皮约占病例的20％，由胎儿型和成片或成簇的胚胎型上皮细胞构成。

后者细胞卵圆形或多角状，胞质少，核染色质深。

细胞黏附性差，形成假菊形团、腺样或腺泡状结构。

这些蓝色小圆细胞与儿童肾母细胞瘤、神经母细胞瘤及其他胚胎性肿瘤中的母细胞相似。

这些灶性胚胎型细胞虽然常混于胎儿上型皮细胞中，但由于缺乏糖原和脂质，因此可以通过PAS染色及油红-O染色阴性鉴别。

核分裂在胚胎型区域更为明显，伴有低TGF-α表达。

如没有术前化疗，也可以看到EMH。

③粗大小梁型在胎儿型或胎儿型和胚胎型上皮肝母细胞瘤中，3％的病例存在宽大的小梁（厚度为 6～12个或更多的细胞）。

这些粗大小梁由胎儿型和上皮型上皮细胞以及胞质丰富、核较大的第三种细胞共同构成。

虽然这种小梁与假腺体型肝细胞肝癌的小梁相似，但前者细胞只有轻度核染色质深染和红细胞大小不一，核分裂也少。

"粗大小梁型"仅指那些粗大的小梁是病变的显著特征的病例。

如果只是灶性存在，分类则根据上皮或混合上皮/间叶成分。

④小细胞未分化型小细胞未分化型是指肝母细胞瘤完全由无黏附性片状小细胞构成，这些肿瘤细胞与神经母细胞瘤，Ewing肉瘤、淋巴瘤和横纹肌肉瘤中的蓝色小细胞相似，占肿瘤的3%。

该型是肝母细胞瘤最缺乏分化的一型。

这一型通常难于识别其肝来源，少量的糖原、脂质、胆色素以及胞质内细胞角化都有助于与转移性小细胞肿瘤鉴别。

细胞排列成实性，部分区域可见细胞固缩，坏死及高核分裂活性。

肝窦可以见到但与胎儿型相比明显减少，没有明显细胞内表达细胞外基质蛋白以及大量Ⅲ型胶原阳性的纤维。

⑤混合性上皮和间叶型肝母细胞瘤中最常见（44％）的类型是胎儿型和胚胎型上皮成分伴有原始间叶以及间叶来源的组织。

在这些混合性肿瘤中，80％的病例除了可见上皮细胞外，还有不成熟和成熟的纤维组织、骨样组织和软骨样组织。

其余20％病例还有其他成分。

"简单"混合肿瘤的间叶成分散在分布于胎儿型和胚胎型上皮成分之间。

原始间叶组织由轻度黏液变性的间质构成，间质内含有大量具有长形核的梭形细胞。

这些细胞平行排列，之间可见胶原纤维和幼稚的纤维母细胞。

含有分化好的纤维母细胞及胶原的更加成熟的纤维分隔也可以看到。

由嗜酸性基质组成的骨样组织是混合性病变的标志，基质的陷窝内含一个或多个细胞。

罕见情况下，在胎儿性上皮为主的肝母细胞瘤中，骨样组织是唯一的间叶成分。

实际上，这些骨样物质α1-抗胰蛋白酶，α1-抗糜蛋白酶、AFP、CEA、CgA、 EMA、vimentin及S-100阳性，提示其上皮来源。

陷窝内的细胞，虽然呈"骨母细胞样"，具有多角形边界，丰富嗜酸性胞质，一个或多个圆形或卵圆形核，但它们在某些区域可能与邻近的胚胎型上皮细胞混合，也提示上皮来源。

软骨样物质也可存在。

⑥伴有畸胎瘤特征的混合型除了"简单"混合上皮/间叶肝母细胞瘤中见到的特征，约20％的病变还具有其他特征，包括横纹肌、骨、黏液上皮、复层鳞状上皮以及黑色素。

这些成分可散在也可与其他成分混合。

将畸胎瘤样成分与真正的畸胎瘤区别开十分重要，后者没有胎儿型和胚胎型上皮肝母细胞瘤区域。

但是有1例囊性畸胎瘤和肝母细胞瘤同时存在的报道。

7.分期没有针对肝母细胞瘤的TNM分类，但已提出一个TNM样的体系。

CCSG分类被广泛使用。

虽然初诊时40%～60％患者已无法手术，10%～20％已有肺转移，但对广泛病变患者术前化疗和肝移植已使90％患者可手术切除。

8.癌前病变和良性肿瘤还没有发现肝母细胞瘤的癌前病变，但他必须与发生于相同年龄段的其他肝肿瘤及假瘤鉴别。

婴儿型血管内皮瘤是肝最常见的良性肿瘤，几乎无一例外的见于1岁以内婴幼儿，表现为无症状性肿物，偶尔由于血液经肝快速分流而致充血性心力衰竭。

MRI和动脉造影对明确诊断很有帮助。

间叶性错构瘤是另一种良性病变，发生于2～3岁儿童，表现为快速增大的肿物，主要是由于位于病变间叶部分的囊腔内液体的堆积。

CT及MRI对识别病变的囊性特征很有价值。

局灶性结节性增生和结节性再生性增生可以见于几岁的儿童但更常见于年长的儿童。

肝细胞腺瘤罕见于5～10岁患者，但是形态学上难与单纯胎儿型肝母细胞瘤鉴别。

9.遗传易感性约5％患者有先天异常（表8.4），包括肾畸形，如马蹄肾、肾发育不良和双子宫、胃肠道畸形，如Meckel 憩室、腹股沟疝、膈疝，以及其他畸形，如缺乏肾上腺和异位肺组织。

其他引起肝母细胞瘤发病率增加的综合征包括Beckwith-Wiedemann综合征、18/三体、21/三体、无心畸形综合征、Goldenhar综合征、Prader Willi综合征以及Ⅰ型糖原贮积症。

肝母细胞瘤和家族性腺瘤性息肉病(FAP)都与APC基因生殖细胞突变有关。

FAP亲属包括具有5＇端APC 基因突变的肝母细胞瘤患者。

无FAP的患者也有APC基因的改变。

10.分子遗传学细胞遗传学异常包括2号染色体全部或部分三体，20号染色体三体和11p端粒体部分杂合性缺失（LOH）。

11p缺失的物质源于母系。

LOH还见于1号染色体短臂或长臂，染色体臂1p和染色体臂1q 分别来源于双亲中的哪一个，符合随机分布。

有些病例表达TP53，但是TP53第5～9外显子突变不常见。

有报道在1例成人肝母细胞瘤中检测到c-met, k-sam原癌基因和cyclinD1拷贝数增加。

肝母细胞瘤中存在卵巢细胞抗原，这也支持肿瘤干细胞起源。

11.预后和预测因素完全切除病变与预后直接相关，即初次手术后达到I期还是Ⅱ期。

化疗和肝移植使得90％的病例可手术切除，以致总体存活率达65%～70％。

Ⅰ期存活率几乎为100％，Ⅱ期存活率为80％。

观察AFP水平对手术和化疗的反应可以预测疾病的预后。

初次诊断AFP水平在100～1 000 000ng/ml预后较好；<100mg/ml或>1 000 000ng/ml，预后则较差。

其他预后相对较好的因素有肿瘤限于1叶、胎儿型和多灶性播散（较肝内单一病灶而有远处转移和血管浸润好）。

小儿肝母细胞瘤肝母细胞瘤90%以上见于3岁以下，60%为1岁以下的患儿。

小儿中此瘤比较常见。

肝母细胞瘤是一个上皮的和间质的(mesenchymal)混合组织。

它可以含有纤维组织、肌肉、类骨(osteoid)组织、软骨、造血组织或原始的间质组织。

瘤处于肝中可以是孤立的或是多发的。

经血液及淋巴液转移至别处。

1.病因(一)发病原因确切病因不详。

个案报道HB发病与胎儿期酒精中毒或母亲口服避孕药物有关。

另有人认为其发病可能与11p等位基因纯合性变异相关。

(二)发病机制1.病理改变组织学上说，此瘤像是不成熟、不同分化程度的肝组织，可分为胎儿型(高分化型)、胚胎型(低分化型)及未分化型(未成熟型)三个亚型。

各类型的组织学特征见表1。

2.分期SIOPEL-Ⅰ分期：按解剖位置将肝分为左、右两叶和右后、右前、左内、左外四段。

Ⅰ：肿瘤仅累及右后段或左外段ⅡA1：肿瘤累及肝右叶ⅡA2：肿瘤累及肝左叶ⅡB：肿瘤累及肝右后段和左外段ⅢA1：肿瘤累及肝右叶和左内段ⅢA2：肿瘤累及肝左叶和右前段ⅢB1：肿瘤累及肝右叶和左外段ⅢB2：肿瘤累及肝左叶和右后段Ⅳ：肿瘤累及左右肝全部四段另：各分期可注明：m远处转移 e肝外浸润 v侵及腔静脉 p侵及门静脉2.症状及诊断初发病时，一般症状不明显，无黄疸或发热。