精神神经疾病治疗药

•代表药物
•CH3 •N
•
▲氯氮平•Cl •8
•Clozapine
•
•
• 10 •
•N •a
•11
•b
•e
• c •d
•N
H
5
N
•1
•①化学名：8-氯-11-(4-甲基哌嗪)-5H-二苯并[b,e][1,4]• 二氮杂卓
•②作用：选择性抑制多巴胺神经，特异性作用于中脑
• 皮层的多巴胺神经元，并具有拮抗5-HT2的作用， • 锥体外系副作用低。属非经典抗精神病药物。
精神神经疾病治疗药
•2)、吩噻嗪类药物的构效关系（1）
•6 •7
•5
•S
•4 •3
•8
•10
•2
•9 •
•N1 •R2
•
CH2CH2CH2R1
•① 吩噻嗪环上取代
•• •2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低 •• •2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正
•比，顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH •• •2位含硫取代基主要用于止吐
•Dibenzodiazepines and •Dibenzoxazepines
精神神经疾病治疗药
•1、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药 •1)、结构及作用 •2)、构效关系 •3)、体内代谢 •4)、稳定性 •5)、代表药物：盐酸氯丙嗪
精神神经疾病治疗药
• 1)、吩噻嗪类药物的结构及作用
• Monoamine oxidase inhibitors－2
•由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药
•6 •7 •8
•9
•
•
•
•54
•S
•3
•10
•2
•
N•1
CH2CHN(CH3)2
CH3
•
异丙嗪 Promethazine
•抗过敏、晕动症、止吐
•S
•N
•R2
•
CH2CH2CH2R1
• 吩噻嗪类药物 •Phenothiazines
精神神经疾病治疗药
•
药名
•氯丙嗪
精神神经疾病治疗药
•3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（3）
•
•F
•O • C(CH2)3 N
O •NH
•N
•螺哌酮 Spiperone
精神神经疾病治疗药
•丁酰苯类药物的构效关系
•
•
•苯环对位有氟取代
酮基若被硫酮基、烯基、
醚基代替或被还原，则 •抗精神病作用减弱
•F
•红色区域是具 •有抗精神病作 •用的基本结构
•O
•C CH2 CH2 CH2 N •
•R1 •X
R2
•以三个碳原子最好，
•延长、缩短或引入支链， •都会引起活性下降
•
叔胺常结合于六元杂环中，
•
如哌啶、四氢吡啶、哌嗪，
•
且4位上应有取代基
精神神经疾病治疗药
•
代表药物
•▲氟哌啶醇
•O
•
(Haloperidol)
•
F
•Cl
பைடு நூலகம்
•*
•N
•OH
•①化学名: 1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌 • 啶基]-1-丁酮 [4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-
精神神经疾病治疗药
•2)、吩噻嗪类药物的构效关系（2）
•6 •7
•8 •9
•
•② 烷基侧链的改变
•5
•S
•4
•3
•10
•2
•
•N1 •R2
CH2CH2CH2R1
•• •母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特 •征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失
•• •侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺 •基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧 •链的作用较强
•
•Cl
CH3 •N
•N •N
•N
•N •N
•O •OH
•N •H •S
•CH3
•
奥氮平
•(Olanzapine，再普乐)
•S
•
奎硫平
•(Quetiapine，思瑞康)
精神神经疾病治疗药
•抗精神病药基本结构
•
S
•F
•N
R3
•CH2CH2CH2NR1R2
•S
•F
•
X
•
O
•
R1
•C(CH2)3 •N
•R2
•2. •5－羟色胺重摄取抑制剂 SSRIs •Serotonin-reuptake inhibitors
•3. •去甲肾上腺素重摄取抑制剂SNRI • Norepinephrine-reuptake inhibitors
•4. • α2肾上腺素受体阻断剂
精神神经疾病治疗药
•发展历史
•• 1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功， • 异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药 •• 1958年，发表丙咪嗪的抗抑郁作用 •• 1968年，Carlsson的研究成果，5-羟色胺 • 再摄取抑制剂，2000年Nobel奖（重要神 • 经递质DA ）。 •• 1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品
精神神经疾病治疗药
精神神经疾病治疗药
•3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（1）
•O
•F
•C(CH2)3 •N
•
药名
•氟哌啶醇 Haloperidol
•R1 •OH
•溴哌利多 Bromoperidol •OH
•三氟哌多 Trifluperidol •OH
•R1
•R2 •R2
• Cl • Br • CF3
•Chlorpromazine •乙酰丙嗪
•Acetylpromazine •三氟丙嗪
•Triflupromazine •奋乃静
•Perphenazine •氟奋乃静
•Fluphenazine
•S
•N
•R2
•CH2CH2CH2R1
• R1
•N(CH3)2
•R2 •作用强度
•
•Cl 1
•N(CH3)2
精神神经疾病治疗药
2020/11/30
精神神经疾病治疗药
•一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神 •分裂症药 Antischizophrenic drugs）
•发展历史
•• 早期，许多不恰当的药物治疗，如鸦片、 • 巴比妥类、和最近使用的胰岛素诱导的昏 • 迷。 •• 1938年，电击休克治疗，控制癫痫发作， • 也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用 • 电惊厥疗法。 •• 1954年，FDA批准氯丙嗪Chlorpromazine
•
长效抗精神病药（2）
•
O
•NH
•F
• CH(CH2)3 N
•N
•F •氟司必林 Fluspirilene
精神神经疾病治疗药
•5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（1）
•
选择性多巴胺D2受体拮抗剂
•H2NO2S
•CONHCH2
•N
•
OCH3 •C2H5
•舒必利 Sulpiride
•CONH(CH2)2N(C2H5)2
•第二名
精神神经疾病治疗药
• 1、单胺氧化酶抑制剂 •Monoamine oxidase inhibitors－1
•O •NHNH2 •C
•O •C •NHNHCH(CH3)2
•N •异烟肼 Isoniazid • 高血压危象
•N •异丙烟肼 Iproniazid
精神神经疾病治疗药
•
1、单胺氧化酶抑制剂
•CH(CH2)3 •N
•H2NO2S •R1
•R2
•CONHCH2
•
N
•
OCH3 C2H5
•R3 •N
•CHCH2CH2NR1R2
•O •O •N CH2
•F •CH2CH3
•N •CH3
•N
•N
•R2
•R1
•X
精神神经疾病治疗药
•三、抗抑郁药 Antidepressant drugs
•1. •单胺氧化酶抑制剂 MAO •Monoamine oxidase inhibitors
•③副反应：粒细胞减少症，长期用药有成瘾性。
精神神经疾病治疗药
• 非经典抗精神病药 •新进展－降低毒副作用（1）
•O •N
•F
•O
•N
•CH2CH2 N
•N •CH3
•利培酮 Risperidone
•高选择性5-HT2/D2 • 受体平衡拮抗剂
精神神经疾病治疗药
• 非经典抗精神病药
•新进展－降低毒副作用（2）
•
OCH3
•CH3SO2
•硫必利 Tiapride
• OCH3
•NH2 •Cl
•CONHCH2CH2N(C2H5)2
• 甲氧氯普胺
精神神经疾病治疗药
•5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（2）
•
选择性多巴胺D2受体拮抗剂
•CH3HN • Cl
•
OCH•C3 H3
•CONH • N CH2
•N
•R2
•CH2CH2CH2R1
•R1
•N
•N •CH3
•N
•N •CH3
•CH3 •N
•
•CF3
R2•作用强度 • 13
•SC2H5
•－
•SCH3
•½-1
•哌泊噻嗪 •Pipothiazine
•美索达嗪 •Mesoridazine
•N
•CH3 •N
•CH2CH2OH•SO2N(CH3)2 • SOCH3
•②手性：左旋体活性强，临床用外消旋体。
•③作用：选择性拮抗D2受体，具有抗精神病作用 • 和止吐作用，无镇静作用、锥体外系反应，副 • 作用小。
精神神经疾病治疗药
• 6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类
•Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines
•
R3
•
N
•
N
•
N
•上市
精神神经疾病治疗药
•
脑内多巴胺系统功能亢进学说
•（多巴胺分泌过多或脑内受体对多巴胺敏感性过高）
•抑制多巴胺神经系统的功能，是目前绝大多数 • 抗精神分裂症药物的基本作用机理。
•HO
•NH2
•HO
•Dopamine
•• 经典的抗精神病药物：中枢多巴胺D2受体拮抗剂， • 不良反应较突出（锥体外系副作用EPS、迟发性运
•R2 •8
•R1 •2
•X
•
5
•
药名
•氯氮平 Clozapine
•氯噻平 Clothiapine
•X
•R1
•NH •
•
S•Cl
•洛沙平 Loxapine
•O •Cl
•阿莫沙平 Amoxapine
•O •Cl
•R2 • R3 H•Cl •CH3 • •CHH3 • •CHH3 • • HH
精神神经疾病治疗药
• 动障碍TD、中枢抑制、体位性低血压）。
•• 非经典的抗精神病药物：多巴胺-5-HT 受体拮抗剂 • （SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统
• 作用更具有选择性，较少产生EPS 。
精神神经疾病治疗药
•一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精 •神分裂症药 Antischizophrenic drugs）
•奈莫必利 Nemonapride
•OCH3
•C2H5
•N
•Br
•CONHCH2
• OCH3
•瑞莫必利 Remoxipride
精神神经疾病治疗药
•代表药物 •CH3 •O
•▲舒必利 • Sulpiride
•N •N
•* •H
•O CH3
•
O S NH2
•
O
•①化学名： N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)-甲基]-2-甲氧 • 基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺。
•4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines
•
长效抗精神病药（1）
•R1
•R2
•药名
•R1
•F
•CH(CH2)3 •N
•N
•R2 •H •O
•匹莫齐特 •Pimozide
•
N
•
H
•CF3
•F
•OH
•Cl •五氟利多
•Penfluridol
精神神经疾病治疗药
•4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines
•正式上市，第一个抗精神病药。
精神神经疾病治疗药
•发展历史
•• 1958年，发现氯氮平（非典型抗精神病 •药）、氟哌啶醇
•• 1963年，认识到多巴胺在精神分裂症中的 •重要作用
•• 1993年，FDA批准利培酮上市 •• 1996年，FDA批准奥氮平上市 •• 1997年，FDA批准富马酸喹硫平（思瑞康）
精神神经疾病治疗药
•3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（2）
•O
•R1
•F
•C(CH2)3 •N
•R2
•药名
•R1
•R2
•苯哌利多 Benperidol
•H
•N •O
•N •H
•替米哌隆 Timiperone
•H
•N •O
•N •H
•匹泮哌隆 Pipamperone •CONH2 •N
• piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone)
•②作用：治疗精神分裂症、躁狂症。与吩噻嗪类相 • 同，但无吩噻嗪类药物的毒性反应。
•③稳定性：在室温、避光条件下稳定。
•• 受自然光照射，颜色变深。105℃干燥部分降解。
•• 含氟有机化合物的鉴别反应。
精神神经疾病治疗药
•COCH3
•<1
•N(CH3)2
•CF3
•4
•N
•N •CH2CH2OH •Cl
•10
•N
•N •CH2CH2OH •CF3
•50
精神神经疾病治疗药
•S
•
药名
•三氟拉嗪
•Trifluoperazine •硫乙拉嗪（吐立抗） •Thiethylperazine
•甲硫达嗪 •Thioridazine
• 1. 吩噻嗪类 Phenothiazines
• 2. 噻吨类 Thioxanthenes
• 3. 丁酰苯类 Butyrophenones
• 4. 二苯丁基哌啶类
•
Diphenylbutylpiperidines
精神神经疾病治疗药
•5. 苯酰胺类 Benzamides •6. 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类