NCCN指南华氏巨球蛋白血症2016V2

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华氏巨球蛋白血症 病情说明指导书

华氏巨球蛋白血症 病情说明指导书

华氏巨球蛋白血症病情说明指导书一、华氏巨球蛋白血症概述华氏巨球蛋白血症(waldenström's macroglobulinemia,WM)是一种惰性 B 细胞淋巴瘤,属非霍奇金性淋巴瘤范畴,表现为大量浆细胞样淋巴细胞聚集,并分泌克隆性免疫球蛋白 M(IgM),常常侵犯骨髓,也可侵犯淋巴结和脾脏。

本病多见于老年人,患者可有乏力、盗汗、消瘦、紫癜、淋巴结肿大、肝脾肿大等全身多系统表现。

本病的病因与发生机制尚不完全清楚,可能与遗传因素改变导致 B 淋巴细胞增殖失控有关。

针对华氏巨球蛋白血症常采取以化疗结合免疫调节疗法为主的治疗方案,辅以对症治疗和抗感染治疗。

英文名称:waldenström's macroglobulinemia,WM其它名称:Waldenstrom 病,巨球蛋白血症相关中医疾病:暂无资料。

ICD 疾病编码:暂无编码。

疾病分类:暂无资料。

是否纳入医保:部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围,具体报销比例请咨询当地医院医保中心。

遗传性:可能与遗传有关发病部位:全身,血液组织,淋巴组织常见症状:乏力、消瘦、发热、皮肤黏膜出血主要病因:具体病因及发病机制尚不完全清楚,可能与染色体突变、基因突变等因素导致 B 淋巴细胞增殖失控有关检查项目:体格检查、血常规、血沉检查、凝血四项、外周血涂片、血清免疫球蛋白测定、血清 M 蛋白测定、血清黏度、电子计算机断层扫描(CT)、骨髓活检、骨髓细胞免疫分型检测、骨髓细胞遗传学及基因分析重要提醒:注意监测心率、血压、体温等生命体征和一般情况,出现意识丧失、呼吸困难等情况请及时送医就诊。

临床分类:暂无资料。

二、华氏巨球蛋白血症的发病特点三、华氏巨球蛋白血症的病因病因总述:华氏巨球蛋白血症的发病可能于遗传因素有关,致使骨髓中淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞大量聚集,并分泌单克隆 IgM,血浆 IgM 水平异常增高,引发全身多系统受损。

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)

∙标准与讨论∙淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组、中国抗淋巴瘤联盟DOI :10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.09.001基金项目:国家科技支撑计划(2014BAI09B12)通信作者:邱录贵,中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院,Email :qiulg@ ;周道斌,中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院,Email :zhoudb@The consensus of the diagnosis and treatment of lymphoplasmacytic lymphoma/Walderström mac-roglobulinemia in China (2016version )Hematol-ogy Oncology Committee of China Anti-Cancer Association;Leukemia &Lymphoma Group Society of Hematology at Chinese Medical Association;Union for China Lymphoma InvestigatorsCorresponding author:Qiu Lugui,Institute of Hematology and Blood Disease Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Tianjin 300020,China.Email:qiulg@;Zhou Daobin,Department of Hematology,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China.Email:zhoudb@ 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macro-globulinemia ,LPL/WM )是一种少见的惰性成熟B 细胞淋巴瘤,在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。

华氏巨球蛋白血症:循证医学新进展及共识更新

华氏巨球蛋白血症:循证医学新进展及共识更新

华氏巨球蛋白血症:循证医学新进展及共识更新
侯健;彭利晖
【期刊名称】《解放军医学杂志》
【年(卷),期】2013(38)9
【摘要】华氏巨球蛋白血症(WM)是一种独特的B细胞肿瘤,其主要特征为骨髓淋巴样浆细胞浸润和单克隆IgM血症.最新研究表明,WM细胞MYD88基因发生了突变(L265P),该突变通过一系列信号最终激活NF-κB,导致B细胞异常增殖.WM临床主要表现为组织浸润和单克隆IgM引起的损害.WM需与其他产生单克隆IgM 的淋巴系统肿瘤相鉴别,而MYD88 L265P检测是新的鉴别手段之一.目前,WM的推荐治疗方案包括烷化剂、核苷类似物、硼替佐米和利妥昔单抗等.
【总页数】5页(P705-709)
【作者】侯健;彭利晖
【作者单位】200003 上海第二军医大学长征医院血液科,全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心;200003 上海第二军医大学长征医院血液科,全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心【正文语种】中文
【中图分类】R733.41
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1.如何科学地制定临床决策——循证医学、指南共识、精准医学、整合医学与临床决策 [J], 何权瀛
2.特发性肺纤维化诊治进展:从“专家共识”到以循证医学证据为基础的“诊治指
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4.《高尿酸血症合并心血管高风险患者诊断和治疗的专家共识:2021年更新版》更新要点解读 [J], 冯高科;徐林
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华氏巨球蛋白血症诊断和治疗

华氏巨球蛋白血症诊断和治疗

㊃专题㊃通信作者:刘沁华,E m a i l :1740699661@q q.c o m 华氏巨球蛋白血症诊断和治疗李丽丽,刘沁华,夏瑞祥(安徽医科大学第一附属医院血液科,安徽合肥230001) 摘 要:华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c yt i c l y m p h o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,该病临床以淋巴浆细胞骨髓㊁脏器浸润和血清单克隆免疫球蛋白M 水平升高为特点㊂近年来,随着免疫学㊁分子遗传学的发展,以及新药的不断涌现,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂关键词:W a l d e n s t r o m 巨球蛋白血症;淋巴瘤,小细胞;免疫球蛋白M 中图分类号:R 553;R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0489-07d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.002D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o fW a l d e n s t r öm 'sm a c r o gl o b u l i n a e m i a L i L i l i ,L i uQ i n h u a ,X i aR u i x i a n gD e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,H e fe i 230001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uQ i n h u a ,E m a i l :1740699661@q q .c o m A B S T R A C T :W a lde n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a (WM )/l y m p h o p l a s m i c t i c l y m ph o m a (L P L )i s a r a r e ,i n c u r a b l eB -c e l l l y m p h o m a .I t sc l i n i c a l c o u r s e i sc h a r a c t e r i z e db y e l e v a t e di mm u n o g l o b u l i n -M (I g M )l e v e l s ,l y m p h o p l a s m a c y t i c b o n e m a r r o w i n f i l t r a t i o n w i t h c y t o p e n i a ,h e p a t o m e g a l y ,s p l e n o m e g a l y ,a n d l y m p h a d e n o p a t h y .R e c e n t l y ,g r e a t p r o g r e s sh a sb e e n m a d et ob e t t e re x p l a i nt h e p a t h o b i o l o g y o f WM ,w h i c hh a s i d e n t i f i e ds e v e r a l c l i n i c a l a n d g e n e t i c m a r k e r s t h a t s e r v e p r o gn o s t i c a t e d i s e a s e c o u r s e a n d p a t i e n t o u t c o m e s .T h i s a r t i c l e r e v i e w s s o m e o f t h e r e c e n t a d v a n c e w i t h r e s p e c t t o p r o g n o s t i cm a r k e r s a n dn e wt r e a t m e n t s t h a t a r e c u r r e n t l y i n p r o gr e s s .K E Y W O R D S :W a l d e n s t r öm m a c r o g l o b u l i n e m i a ;l y m p h o p l a s m ,s m a l l -c e l l ;i mm u n o g l o b u l i nM 刘沁华,医学博士,副主任医师㊂中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员,中国老年学会血液学分会淋巴瘤学组委员,安徽省医学会血液学分会委员兼秘书,安徽省医学会血液学分会血栓与止血学组副组长,安徽省全科医师协会血液病学分会理事㊂从事血液病专业多年,对血液病常见病㊁多发病及疑难杂症㊁危急重症的诊治有着较丰富的临床经验㊂目前专业方向为淋巴瘤㊁骨髓瘤的诊断治疗㊂华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m ph o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%㊂华氏巨球蛋白血症(WM )是指伴有单克隆免疫球蛋白M (I gM )分泌的淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L ),约占L P L 总数的90%~95%㊂WM 是一种老年病,诊断时的中位年龄为63~75岁㊂70岁以下的患者平均生存期超过10年;70~79岁的患者大约7年;80岁或80岁以上患者大约4年[1]㊂该病典型特征是淋巴浆细胞浸润骨髓并伴有单克隆I g M 增高㊂绝大部分L P L 分泌血清单克隆性I gM ,仅极小部分L P L 患者分泌单克隆性免疫球蛋白A(i mm u n o g l o b u l i n A ,I g A )㊁免疫球蛋白G (i mm u n o g l o b u l i nG ,I g G )或不分泌单抗隆性免疫球蛋白㊂近5年来,随着免疫学㊁分子遗传学等基础医学的发展以及小分子药物㊁靶向药物的研发,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂1 临床表现WM 是一种惰性疾病,其临床表现多种多样㊂大约25%的WM 患者在诊断时无症状,近40%和70%的患者在诊断3年和10年内出现相应疾病的症状,包括疲劳㊁不适㊁发热和(或)体重减轻㊂WM 的临床表现主要为[2]:①肿瘤浸润相关症状,如肝㊁脾㊁淋巴结肿大,淋巴浆细胞浸润骨髓导致的贫血等;②高黏滞综合征,可表现为头痛,头晕,共济失调,视觉障碍,耳鸣等;③单克隆I g M 所引起的自身免疫反应,如继发冷球蛋白血症㊁溶血性贫血㊁周围神经病变等;④轻链沉积效应,如继发淀粉样变等㊂I g M 单克隆蛋白相关的周围神经病变(慢性炎症性脱髓鞘㊃984㊃‘临床荟萃“ 2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6性多发性神经病)需要和淀粉样变性鉴别,特别是为λ轻链时,神经病变的机制多认为是脱髓鞘,因为抗体与髓鞘相关糖蛋白直接结合[3]㊂2诊断世界卫生组织对于WM诊断定义为:组织病理学确认的淋巴浆细胞/淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L)在骨髓浸润和检测到的任何数量单克隆免疫球蛋白M (I g M)[4]㊂而这两点的确认需结合病理学㊁免疫表型㊁分子遗传学及临床表现来综合判断㊂2.1确认淋巴浆细胞累及骨髓及其他器官WM/ L P L的典型病理组织学改变是小B淋巴细胞增生伴有浆细胞分化呈小梁间隙侵犯㊂WHO定义:①小B 淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞三种细胞组成的淋巴瘤;②通常累及骨髓,也可累及淋巴结和脾脏;③需排除其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤[4]㊂因此,可通过骨髓细胞学㊁骨髓活检及流式细胞术的检测来明确诊断㊂骨髓活检多为:骨髓中不同分化阶段的B细胞(包括小B淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞)呈弥漫型㊁间质型或结节型侵犯(不论数量)㊂骨髓中的克隆性淋巴浆细胞群(包含有淋巴细胞分化和浆细胞分化的群体)典型的免疫表型为:s I g M+㊁C D19+㊁C D20+㊁C D22+,尚有10%~20%的患者表达C D5㊁C D10或C D23;多数C D5阴性,C D10㊁C D3和C D103为阴性㊂2.2血清单克隆I g M检出 WM/L P L患者可检出血清免疫球蛋白水平增高,对其数量并不做要求,但必须通过血清蛋白电泳及血清免疫固定电泳来确定是否为单克隆性免疫球蛋白㊂血清蛋白电泳提示有M峰,免疫固定电泳确定为单克隆I g M,轻链多见为κ轻链㊂但单克隆I g M需与其他伴有单克隆I g M的疾病相鉴别,如慢性淋巴细胞白血病㊁边缘区淋巴瘤㊁意义未明单克隆免疫球蛋白血症(m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o fu n d e t e m i n e ds i g n i f i c a n c e,MG U S)及多发性骨髓瘤等,这些疾病往往有其他的临床表现及特点,可结合其他辅助检查来鉴别㊂2.3细胞遗传学改变约80%的WM患者有染色体核型的改变,可以是复杂核型改变,约在42%的患者中,有6q基因缺失,并与不良预后有关㊂6q㊁11q㊁17q基因缺失和4,12,18染色体三体均对生存率有不良的影响[5]㊂此外,还可有20q-㊁+5㊁-8等异常染色体核型改变㊂2.4分子生物学改变2.4.1MY D88突变WM患者全基因组测序发现,MY D88基因突变是WM的重要分子标记㊂但是MY D88L265P突变并非WM所独有,该突变可见于10%的脾边缘区淋巴瘤患者㊁4%的慢性淋巴细胞白血病患者㊁1/4的A B C型弥漫大B细胞淋巴瘤患者(D L B C L)和70%的中枢神经系统D L B C L㊁I g M淀粉样变(71%)[6]㊂但由于MY D88L265P在高达90%到100%的WM病例中表达[7],相比之下,结合患者的临床表现及相关检查,对WM具有分子识别价值,对诊断WM有重要作用㊂在WM患者脑脊液和胸膜液中存在MY D88突变,这对有症状WM的髓外病变的诊断可提供帮助㊂在I g G或I g A MG U S检测不到突变MY D88,患有MY D88突变的I g M MG U S 患者更易发展为WM㊂I g M多发性骨髓瘤虽然仅占所有多发性骨髓瘤病例的1%,在I g M骨髓瘤中没有MY D88突变㊂另外,多发性骨髓瘤有溶解性骨损伤,这在WM中罕见;MM往往有t(11;14)易位,这在WM中亦不发生;I g M多发性骨髓瘤患者往往有高表达C D138和胞质免疫球蛋白的浆细胞分化,而WM表达C D20㊂2.4.2 C X C R4突变 C X C R4也是WM一个分子标记,在30%的WM患者中,发生C X C R4突变[8]㊂重要的是,98%的C X C R4突变患者也是MY D88L265P 阳性,表明这些途径间可能存在共同作用㊂有研究显示:C X C R4突变小鼠的肿瘤细胞更易向远处器官侵袭,生存率降低㊂WM突变细胞对B T K㊁P I3K和m-T o r抑制剂均具有耐药性,但是,蛋白酶体抑制剂对突变和非突变细胞同样有效㊂抗C X C R4单克隆抗体对WM细胞有效,这与突变状态无关,但C X C R4突变WM细胞对i b r u t i n i b有耐药性[9]㊂2.4.3 T P53改变 T P53位于染色体17p13位点,编码肿瘤抑制蛋白p53㊂p53是一种转录因子,是细胞增殖㊁细胞周期㊁D N A修复和凋亡的关键调节因子㊂T P53是多种癌症类型中最常见的突变基因㊂有研究对125例WM患者T P53突变的发生率及其功能进行分析,在7.3%的患者中观察到T P53突变, 58.3%的患者与T P53缺失相关,在WM中存在频繁T P53双等位基因失活[10]㊂与T P53WT相比, T P53的改变(突变㊁缺失或单亲二倍体)有更高的基因畸变率[11-12]㊂T P53改变患者总生存率较低,疾病进展时间较短㊂B T K抑制剂,如i b r u t i n i b,可以绕过p53缺陷通路进行治疗㊂有报道用i b r u t i n i b成功治疗T P53突变的3例患者[11]㊂3预后因素与危险分层10年前,为了改善有症状WM患者的预后,制定了国际WM预后评分系统(I P S S WM),该系统根据年龄㊁血红蛋白及血小板计数㊁血β2微球蛋白㊁血㊃094㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6清I g M定量将患者分为3个风险组,低㊁中㊁高风险组的5年生存率分别为87%㊁68%和36%㊂多年来该系统在临床上得到了广泛应用㊂然而,该系统也存在一定缺陷,例如该系统所基于的587例中极少数(4%)患者接受了利妥昔单抗的初步治疗,而其生存数据没有区分因WM或其他非WM相关原因导致的死亡[13];该系统中所包含的3个变量:高血清I g M(>70g/L)临床不多见,贫血(血红蛋白<115 g/L)的发生率为73.5%,而血小板计数降低(<100ˑ109/L)的患者相对较少(12%)㊂另外,血清乳酸脱氢酶高水平患者总体生存期更短[14],但该模型并未包括在内㊂而且10年来,WM的治疗方法也发生了显著变化,以利妥昔单抗为基础的治疗以及蛋白酶体抑制剂为主的治疗均已作为一线治疗方案广泛应用,甚至B T K抑制剂也在临床应用㊂鉴于此,一个新的修订的预后系统[15]应运而出,该报道中新修订的预后系统R e v i s e dI P S S WM (r I P S S WM)包含年龄(ɤ65岁v s66~75岁v s>76岁)㊁β-2微球蛋白(4m g/L)㊁血清白蛋白(<3.5g/d)和乳酸脱氢酶(250I U/L,基于U L N<225I U/L),均是早期死亡和总体生存率(O S)的独立预后因素,该r I S S WM较I P S S WM能更好地区分不同预后组别的WM患者,但还需要在临床上广泛验证其适用性㊂见表1~2㊂表1r I P S S WM预后分期系统因素项目分值年龄ɤ65岁0年龄66~75岁1年龄>75岁2β-2微球蛋白1乳酸脱氢酶1血清白蛋白1表2r I P S S WM各危险分组病人占比和生存比例危险分层积分患者(%)WM3年相关死亡率(%)5年O S(%)10年O S(%)极低危013.009584低危133.5108659中危225.5147837高危316.0384719极高危4~512.0483694治疗4.1治疗指征WM/L P L是一种惰性㊁不可治愈的淋巴系统肿瘤性疾病,无症状WM/L P L患者无需治疗,可观察随访㊂开始治疗指征包括:反复发热㊁盗汗㊁体重减轻㊁疲劳㊁高黏滞血症㊁淋巴结肿大㊁肝㊁脾肿大,症状性器官肿大㊁器官或组织浸润㊁周围神经病变㊁冷球蛋白血症,冷凝集素贫血,自身免疫性溶血性贫血和(或)血小板减少,疾病相关血细胞较少,WM相关性肾病㊁WM相关性淀粉样变㊂疾病相关血细胞减少判定标准血红蛋白(H B)ɤ100g/L,血小板<100ˑ109/L,I g M水平ȡ60g/L㊂4.2高黏滞血症治疗当I g M浓度<40g/L时有症状的高黏滞血症少见,高黏滞症状常表现为鼻出血㊁牙龈出血和视网膜出血引起的视力变化㊁头晕㊁轻度眩晕和全身疲劳等㊂对于有症状的高黏滞血症患者需要紧急进行血浆置换治疗,血浆置换后再开始肿瘤治疗[16]㊂当用利妥昔单抗治疗时部分患者可能会出现 I g M燃瘤现象 ,一过性I g M升高,可能会导致高黏滞综合征,此时需监测I g M水平,如I g Mȡ40g/L或出现有症状的高黏滞血症时应积极行血浆置换,必要时停止用药㊂另外,当I g Mȡ40g/L时,即使有输血指征的患者也应尽量在血浆置换后进行,避免加重高黏滞症状㊂4.3治疗药物选择4.3.1单克隆抗体利妥昔单抗与化疗药物联合方案是WM/L P L患者的首选㊂在联合方案中,比较R-C HO P与单纯C HO P,客观缓解率(O R R)分别为91%和60%,证实了利妥昔单抗在WM中的中心作用㊂复发时,患者仍然对利妥昔单抗治疗敏感㊂单用利妥昔单抗疗效差于联合方案,对于WM继发的免疫性疾病,如抗髓鞘相关球蛋白(抗MA G)神经病或虚弱患者,可考虑单独使用利妥昔单抗治疗㊂O f a t u m u m a b(O F A)是第二代,Ⅰ型,全人源C D20单克隆抗体,其靶向C D20的表位与利妥昔单抗不同,具有较高的互补依赖性细胞毒性㊂对于不耐受利妥昔单抗的患者,O F A可以是一种潜在的治疗选择,可单药应用或与其他药物联合应用㊂在其第二阶段试验中,未经治疗和复发的WM患者使用O F A,其O R R为67%[17]㊂而O F A单抗也可产生同利妥昔单抗类似的 I g M燃瘤现象 ,需监测血清I g M水平㊂O b i n o t u z u m a b(G A101)是第三代,Ⅱ型,人源化抗C D20单克隆抗体,与其他可用的抗C D20抗体相比,其设计具有增强的活性㊂在对28例淋巴浆细胞性淋巴瘤患者(27例WM患者)的Ⅱ期研究中,O R R 为75%,3级以上血细胞减少㊁巨细胞病毒再激活和晚期免疫紊乱(如免疫性血小板减少)均有发生[18]㊂4.3.2苯达莫司汀(b e n d a m u s t i n e)苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂,主要用于淋系血液肿瘤治疗㊂可与利妥昔单抗联合用于WM治疗,有研究提㊃194㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6示,B e n d a-R方案(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)和R-C HO P方案(利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松)治疗反应率相当[19],且B R方案疾病无进展生存期(P F S)更长,耐受性更好㊂因此B e n d a-R可以作为一线治疗方案应用于初始治疗WM患者㊂此外,苯达莫司汀联合利妥昔单抗或奥法木单抗(o f a t u m u m a b)治疗复发难治性WM也有一定疗效,总反应率达83.3%[20]㊂4.3.3蛋白酶体抑制剂硼替佐米(b o r t e z o m i b)常联合其他药物如利妥昔单抗和地塞米松(B D R方案)治疗WM㊂B D R方案治疗初发WM反应率(部分缓解及以上)达66%~83%[21]㊂硼替佐米的主要不良反应为神经毒性,每周1次皮下给药方案可减轻神经毒性㊂对于I g M偏高㊁高黏滞血症㊁淀粉样变性以及肾脏功能受损等症状,硼替佐米可作为首选药物㊂第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(c a r f i l z o m i b)的神经毒性较低,也可用于WM的治疗㊂4.3.4氟达拉滨以氟达拉滨为基础的联合方案有效率较高且反应持续时间较长㊂有报道,初发WM患者使用F C R方案(氟达拉滨㊁环磷酰胺和利妥昔单抗)的长期随访结果显示,部分缓解(P R)及以上者达74%[22]㊂但氟达拉滨对干细胞有一定损伤作用,对于拟行自体干细胞移植的年轻患者,可在用药前采集干细胞㊂氟达拉滨为基础方案骨髓抑制时间较长且有继发第二肿瘤风险,不作为低危患者的一线首选;但该方案可透过血脑屏障,是中枢侵犯患者的选择㊂4.3.5布鲁顿酪氨酸激酶(B T K)抑制剂伊布替尼(I b r u t i n i b)如前所述,超过90%的WM患者携带MY D88L265P基因突变㊂MY D88突变的WM患者对B T K抑制剂I b r u t i n i b有更好的临床反应㊂I b r u t i n i b单药可作为复发难治患者的首选方案之一㊂有报道,I b r u t i n i b在复发/难治WM患者中疗效及安全性良好,患者总体反应率90.5%,2年P F S及O S分别为69.1%和95.2%㊂其中MY D88L265P突变而C X C R4WT患者疗效最佳,总体反应率为100%[23]㊂I b r u t i n i b应在疾病进展前服用,停药后复发常见,毒性较低,但长期治疗中,某些毒性的风险(如心房颤动)可能超过10%㊂4.3.6哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)抑制剂依维莫司磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)信号途径调节淋巴细胞生长增殖㊂该途径抑制剂依维莫司作为单一药物用于60例复发/难治性WM患者,显示50%的P R和23%的最低反应㊂平均起效时间为2个月,平均P F S为21个月㊂毒性主要以血液学毒性为主,3~4级贫血和血小板减少症分别占27%和20%[24]㊂对33例新诊断WM患者进行的一项Ⅱ期试验中,依维莫司一直服用到疾病进展或不可接受的毒性,O R R 和主要反应率分别为72%和60%㊂依维莫司相关的2级不良事件包括贫血㊁皮疹㊁口腔溃疡和中性粒细胞减少[25]㊂另外,依维莫司联合利妥昔单抗联合或不联合硼替佐米的Ⅰ/Ⅱ期试验,36例接受全剂量治疗患者的有效率为89%[26],但依维莫司目前还没有被广泛应用㊂需注意依维莫司可产生同硼替佐米类似的I g M抑制作用,评估治疗反应时需结合血清I g M水平及临床表现,必要时骨髓穿刺活检㊂4.3.7免疫调节剂来那度胺具有多种作用方式,包括直接细胞毒性㊁免疫调节和增强N K和T细胞活性等㊂有研究,16例WM患者使用利妥昔单抗和来那度胺25m g/d联合,O R R为50%[27]㊂另一项研究使用来那度胺作为单一方案的Ⅰ/Ⅱ阶段研究中,17名难治复发的患者来那度胺15m g/d,服用21天,28天为1周期,O R R为29%[28]㊂亦有泊马度胺㊁地塞米松和利妥昔单抗(P D R)联合治疗临床研究,还需要更多的研究和随访观察㊂4.3.8新治疗方法探索目前关于WM在研究的治疗方法包括针对MY D88㊁C X C R4和B C L2信号通路药物㊂接受I b r u t i n i b治疗的C X C R4突变患者中观察到延迟反应和较低的主要反应率,有计划对有C X C R4突变WM的有症状患者进行I b r u t i n i b联合C X C R4拮抗剂u l o c u l u m a b的临床试验㊂抗凋亡因子B C L2在WM细胞中过度表达,包括MY D88突变和MY D88WT患者[29]㊂B C L2抑制剂V e n e t o c l a x诱导细胞凋亡,并对用I b r u t i n i b治疗的WM细胞至少显示出一种持久的促凋亡活性,而不论C X C R4突变状态如何[30]㊂白细胞介素-1受体相关激酶(i n t e r l e u k i n-1 r e c e p t o r a s s o c i a t e dk i n a s e,I R A K)家族中I R A K1/ I R A K4激酶介导MY D88突变导向的N f-κb信号转导,其抑制剂在MY D88突变表达的恶性细胞中可触发凋亡㊂而且,I R A K1/I R A K4抑制剂联合B T K对MY D88突变有协同杀伤作用[31]㊂目前I R A K1/ I R A K4信号传导通路抑制剂用于MY D88突变疾病尚处于临床前研究㊂亦有H C K抑制剂㊁MY D88抑制剂㊁T L R抑制剂等在研究中㊂4.4初诊有治疗指征WM/L P L治疗初次治疗WM患者治疗方案包括以利妥昔单抗为基础的联合方案,如利妥昔单抗联合环磷酰胺和糖皮质激素(D R C方案)或B e n d a-R方案或蛋白酶体抑制剂(硼㊃294㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6替佐米或卡非佐米)结合使用,如利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松(B D R)㊁硼替佐米联合利妥昔单抗(B R)等㊂B D R方案及B R方案也能取得良好的疗效,且适用于高黏滞血症或需要快速降低I g M水平的患者㊂但要注意观察硼替佐米的不良反应,药物治疗相关周围神经病变,已有疾病相关神经病变的患者应避免使用该方案㊂有研究显示对利妥昔单抗敏感的WM/L P L患者应用利妥昔单抗维持治疗可延长患者的P F S及O S,有效降低血清I g M水平㊂其他初始治疗化疗方案有:苯达莫司汀单药㊁B D 方案(硼替佐米联合地塞米松)㊁C a R D方案(卡菲佐米㊁地塞米松联合利妥昔单抗)方案㊁克拉屈滨ʃ利妥昔单抗㊁氟达拉滨ʃ利妥昔单抗㊁F C R方案㊁R C P 方案(环磷酰胺㊁泼尼松联合利妥昔单抗)等㊂4.5复发/难治性WM治疗有治疗指征的复发患者,恢复治疗决定基于血细胞减少或症状的复发,而不仅仅是单克隆免疫球蛋白水平㊂治疗方案选择需考虑其对一线治疗时的反应㊂如初始治疗2年或2年以上复发者,可采用初诊治疗的方案或更换方案进行治疗;如既往接受利妥昔单抗为基础的治疗方案且2年以上复发患者,可考虑采用利妥昔单抗为基础的另一种组合方案,例如原先使用含环磷酰胺的利妥昔单抗方案(即D R C),可调整为B e n d a-R或不含地塞米松的硼替佐米(V R)方案㊂对于初次治疗达长期缓解(即3~4年以上)的患者,可考虑重新采用先前的治疗方案[32]㊂而在2年内复发的患者推荐更换含不同作用机制药物的方案㊂I b r u t i n i b也可用于晚期复发患者的治疗选择,在使用该药前应行MY D88及C X C R4基因检测㊂复发/难治性疾病的WM患者也可B e n d a-R方案㊂大剂量化疗加自体造型干细胞移植(A S C T)可被作为多次复发或原发性难治性疾病的年轻患者的治疗选择㊂在一项欧洲骨髓移植登记(E B MT R)研究中,155例接受了A S C T的WM患者,5年的O S㊁P F S和复发㊁非复发死亡率分别为69%㊁49%㊁47%和5.6%,接受A S C T治疗的患者的复发率显著降低[33]㊂也有研究分析了WM患者同种异体移植,临床试验中可考虑同种异体移植㊂5疗效评估疗效评估可参考指南推荐[34](表3),但由于I g M量的改变会影响疗效的判定,需注意在WM治疗中由于选择治疗方案的不同,单克隆I g M的水平可能会影响疾病评估的准确性㊂如利妥昔单抗使用会出现 燃瘤现象 ,I g M增高而实际肿瘤负荷在缩减,而硼替佐米使用会短期内抑制I g M分泌却并未杀伤肿瘤细胞,所以需结合临床表现㊁血常规及影像学来综合判断,必要时可骨髓活检了解疾病肿瘤负荷来帮助判定疗效㊂表3WM疗效评价标准疗效判断标准完全缓解(C R)2次免疫固定电泳阴性(间隔6周),I g M定量在参考范围;无骨髓侵犯,原有髓外病灶消失,WM相关的临床症状及体征消失非常好的部分缓解(V G P R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ90%,原有髓外病灶消失,无新的疾病活动症状或体征部分缓解(P R)血清蛋白电泳M蛋白下降50%~90%,原有髓外病灶缩小ȡ50%,无新的疾病活动症状或体征微小反应(M R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ25%但<50%,无新的疾病活动症状或体征疾病稳定(S D)血清蛋白电泳M蛋白增加或下降<25%,淋巴结肿大㊁脏器肿大㊁WM的相关贫血㊁临床症状体征无进展疾病进展(P D)血清蛋白电泳M蛋白增加ȡ25%并再次证实,或者疾病本身导致的相关临床症状体征加重随着分子机制研究的加深㊁检测手段的更新以及新药的研发,新的治疗方案还有待更多的临床试验来提供更多的数据,未来WM/L P L的诊治方法将会越来越个体化㊂参考文献:[1] C a s t i l l o J J,O l s z e w s k iA J,K a n a nS,e ta l.O v e r a l ls u r v i v a la n dc o m p e t i n g r i s k so fd e a t hi n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n a e m i a:a n a n a l y s i s o f t h e s u r v e i l l a n c e,e p i d e m i o l o g y a n de n dr e s u l t sd a t a b a s e[J].B rJ H a e m a t o l,2015,169(1):81-89.[2] C a s t i l l o J J,G a r c i a-S a n z R,H a t j i h a r i s s i E,e t a l.R e c o mm e n d a t i o n sf o rt h ed i a g n o s i sa n di n i t i a le v a l u a t i o n o f p a t i e n t sw i t hW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:aT a s kF o r c ef r o m t h e8t h I n t e r n a t i o n a l W o r k s h o p o n W a l d e 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A101)m o n o t h e r a p y i n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y i n d o l e n tn o n-H o d g k i nl y m p h o m a:r e s u l t sf r o m ap h a s eⅠ/Ⅱs t u d y(B O20999)[J].B l o o d(A S H A n n u a lM e e t i n g A b s t r a c t s),2011,118(21):268.[19] R u mm e lM J,N i e d e r l eN,M a s c h m e y e rG,e t a l.S t u d yg r o u pi n d o l e n t L y m p h o m a s(S t i L)B e n d a m u s t i n e p l u s r i t u x i m a bv e r s u sC H O P p l u s r i t u x i m a b a s f i r s t-l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hi n d o l e n t a n d m a n t l e-c e l ll y m p h o m a s:a n o p e n-l a b e l, m u l t i c e n t r e,r a n d o m i s e d,p h a s e3n o n-i n f e r i o r i t y t r i a l[J].L a n c e t,2013,381(9873):1203-1210.[20] T s d e s c h iA,P i c a r d iP,F e r r e r oS,e ta l.B e n d a m u s t i n ea n dr i t u x i m a bc o m b i n a t i o n i s s a f ea n de f f e c t i v ea s s a l v a g e r e g i m e ni n W a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i 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d i a t e d c y t o t o x i c i t y i n C X C R4W i l d-t y p e a n dC X C R4WH I M m u t a t e d W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n a e m i ac e l l s[J].B r JH a e m a t o l,2015,170(1):134-138.[31] Y a n g G,Z h o uY,L i uX,e t a l.A m u t a t i o n i nMY D88(L265P)s u p p o r t s t h e s u r v i v a l o f l y m p h o p l a s m a c y t i cc e l l sb y a c t i v a t i o no fB r u t o nt y r o s i n e k i n a s ei n W a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2013,122(7):1222-1232.[32] K a s t r i t i s E,G a v r i a t o p o u l o u M,K y r t s o n i s M C,e t a l.D e x a m e t h a s o n e,r i t u x i m a b,a n dc y c l o p h o s p h a m i d e a s p r i m a r yt r e a t m e n t o fW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:f i n a l a n a l y s i s o f a p h a s e2s t u d y[J].B l o o d,2015,126(11):1392-1394.[33] K y r i a k o uC,B o u m e n d iA,F i n e lH,e ta l.A u t o l o g o u ss t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n(A S C T)f o rt h et r e a t m e n t o f p a t i e n t sw i t h W a l d e n s t r o m s m a c r o g l o b u l i n e m i a/l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m p h o m a(WM/L P L):a r i s k f a c t o r a n a l y s i sb y t h eE u r o p e a nS o c i e t y f o r B l o o d a n d M a r r o w T r a n s p l a n t a t i o n(E B MT) L y m p h o m aW o r k i n g P a r t y[J].B l o o d,2014,124(A b s t r a c t)(5):678.[34] K a s t r i t i sE,L e b l o n dV,D i m o p o u l o s MA,e t a l.W a l d e n s t r o㊆m s m a c r o g l o b u l i n a e m i a:E S MO C l i n i c a lP r a c t i c e G u i d e l i n e sf o r d i ag n o s i s,t r e a t m e n t a n d f o l l o w-u p[J].A n nO n c o l,2018,29(S u p p l4):41-45.收稿日期:2019-06-26编辑:武峪峰㊃594㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6。

华氏巨球蛋白血症疗效评估标准

华氏巨球蛋白血症疗效评估标准

华氏巨球蛋白血症疗效评估标准华氏巨球蛋白血症疗效评估标准一、引言华氏巨球蛋白血症是一种罕见的遗传性疾病,患者通常会出现贫血、骨髓增生不良、脾大等症状。

目前,对于该病的治疗主要是通过干细胞移植、抗氧化剂和激素等药物治疗。

然而,当前对于华氏巨球蛋白血症疗效的评估标准还比较缺乏,本文将围绕华氏巨球蛋白血症的疗效评估标准展开讨论。

二、疗效评估标准的重要性1. 了解疗效,指导治疗:在治疗过程中,了解疗效可以帮助医生及时调整治疗方案,提高治疗效果。

2. 评估治疗效果:疗效评估标准可以帮助医生客观地评估治疗效果,提供参考依据。

3. 促进新疗法研究:疗效评估标准的建立可以为新疗法的研究提供指导,推动疾病治疗的进步。

三、目前的疗效评估标准存在的问题1. 缺乏统一标准:目前对于华氏巨球蛋白血症的疗效评估标准尚未统一,不同医院、不同研究机构采用的评估标准存在差异。

2. 评估指标不明确:目前的疗效评估标准中,评估指标缺乏具体的临床表现、实验室检查等项目,难以客观地评估治疗效果。

四、建立华氏巨球蛋白血症疗效评估标准的重要性1. 促进临床治疗:建立疗效评估标准可以帮助医生更好地了解患者的病情变化,指导临床治疗。

2. 统一治疗方案:建立统一的疗效评估标准可以帮助医生制定一致的治疗方案,提高治疗效果。

3. 促进疾病研究:建立疗效评估标准可以为相关疾病的研究提供指导,促进疾病治疗的进步。

五、建立华氏巨球蛋白血症疗效评估标准的建议1. 制定统一标准:相关医学机构和研究机构应该共同制定统一的疗效评估标准,包括临床表现、实验室检查等指标。

2. 建立多维度评估指标:疗效评估标准应该建立多维度的评估指标,包括患者的临床表现、病情变化、实验室检查等项目。

3. 定期评估:医生应该定期对患者的疗效进行评估,及时调整治疗方案,提高治疗效果。

六、结语通过建立统一的疗效评估标准,可以帮助医生更好地了解患者的病情变化,指导临床治疗,促进疾病的治疗和研究。

waldenstroms(华氏巨球蛋白血症,淋巴浆细胞性淋巴瘤)

waldenstroms(华氏巨球蛋白血症,淋巴浆细胞性淋巴瘤)

NCCN Staff Rashmi Kumar, PhD Dorothy A. Shead, MS NCCN Guidelines Panel Disclosures
®
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† Medical oncology ‡ Hematology x Bone marrow transplantation ¶ Surgery/Surgical oncology § Radiotherapy/Radiation oncology € Pediatric oncology Þ Internal medicine * Writing committee member
NCCN Guidelines Index WM/LPL Table of Contents Discussion
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines )
®
Waldenstrom’s ¨ Macroglobulinemia / Lymphoplasmacytic Lymphoma
Printed by Ho Xuefeng on 1/15/2013 8:42:44 AM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.
NCCN Categories of Evidence and
Consensus: All recommendations are Category 2A unless otherwise specified. See NCCN Categories of Evidence and Consensus

华氏巨球蛋白血症

华氏巨球蛋白血症

WM 占 LPL 的 90%~95%
2016 年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类规定LPL的诊断 包括: ① 由小 B 淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成 的淋巴瘤; ② 通常侵犯骨髓,也可侵犯淋巴结和脾脏; ③ 不符合其他可能伴浆细胞分化的小 B 细胞淋巴瘤诊 断标准
WM两大条件:
病理证实骨髓中有淋巴浆细胞浸润
流行病学:
国外统计,WM 每年的发病率为3 /106, 约占所有 血液系统肿瘤的1% ~ 2%,为少见病。
WM 发病年龄25~ 92岁, 中位年龄63~ 68岁, 男性 占55% ~ 70%
高加索人发病率较高,而非洲后裔发病率相对较低。
流行病学:
有大量关于家族性疾病的报道, 包括WM 及其他B 淋巴细胞增生性疾病多代中群发的现象, 由此可见 本病与遗传因素有关。
华氏巨球蛋白血症
目录 /
Contents
01
02
03
04
概念
临床表现
诊断
治疗
华氏巨球蛋白血症 ( Waldenström’s macroglobulinemia,WM)
最早于1944年由Waldenstrom描述
是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征 的惰性淋巴细胞肿瘤。
2016WHO关于淋巴瘤分类中,根 据临床病理学分型,将其归类为成熟B 细胞淋巴瘤中淋巴浆细胞样淋巴瘤 (LPL)亚型
临床表现
肿瘤侵犯相关
血细胞减少(HCT、WBC、PCT) 全身症状(低热、乏力、盗汗、体重
减轻) Bing-Neel综合症 肝脾、淋巴结肿大、腮腺肿大
单克隆IgM相关
高粘滞血症(头晕、耳鸣、乏力等) 冷球蛋白血症(雷诺现象、紫癜) 冷凝集素血症(RBC凝集) 淀粉样变性(IgM变性后沉积) 周围神经病变(神经细胞受损) 心、肾功能不全、皮肤色素沉着

华氏巨球蛋白血症标准

华氏巨球蛋白血症标准

华氏巨球蛋白血症标准华氏巨球蛋白血症,又称为家族性高胆固醇血症,是一种常见的遗传性代谢性疾病。

患者在体内产生的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平异常升高,导致动脉粥样硬化和心血管疾病的风险增加。

本文将针对华氏巨球蛋白血症的标准进行详细介绍,帮助读者更好地了解和认识这一疾病。

一、病因和发病机制。

华氏巨球蛋白血症是由LDL受体基因突变引起的遗传性疾病。

正常情况下,LDL受体能够识别和结合血浆中的LDL-C,促使其在肝脏内被清除。

而患有华氏巨球蛋白血症的患者,由于LDL受体功能异常,导致血浆中的LDL-C水平升高,从而增加了动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。

二、临床表现。

华氏巨球蛋白血症的患者通常在青少年时期就开始出现LDL-C水平异常升高的症状。

常见的临床表现包括,家族中存在心血管疾病史、早发性冠心病、高胆固醇血症、腱状物黄色瘤等。

此外,部分患者还可能出现腹痛、腹胀、黄疸等症状。

三、诊断标准。

根据国际指南,华氏巨球蛋白血症的诊断标准主要包括,LDL-C水平持续升高、家族中存在高胆固醇血症或心血管疾病史、腱状物黄色瘤等。

此外,还需要排除继发性高胆固醇血症的可能性,如糖尿病、肾脏疾病等。

四、治疗方法。

治疗华氏巨球蛋白血症的关键在于降低LDL-C水平,减少动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。

常见的治疗方法包括,生活方式干预(饮食控制、体育锻炼)、药物治疗(他汀类药物、贝特类药物)、LDL吸附治疗等。

此外,对于家族中存在高胆固醇血症史的患者,还可以考虑进行基因检测和遗传咨询。

五、预防措施。

预防华氏巨球蛋白血症的关键在于早期筛查和诊断。

家族中存在高胆固醇血症或心血管疾病史的个体,应该定期检测LDL-C水平,及时发现和干预高危人群。

此外,健康的生活方式也对预防华氏巨球蛋白血症具有重要意义,包括合理饮食、适量运动、戒烟限酒等。

六、结语。

华氏巨球蛋白血症是一种常见的遗传性高胆固醇血症,对患者的健康造成严重威胁。

通过本文的介绍,相信读者对于该疾病已经有了更深入的了解。

华氏巨球蛋白血症课件

华氏巨球蛋白血症课件
▪ 造血干细胞移植:推荐用于难治复发的患
者,5年PFS 33%,OS 61%,
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华氏巨球蛋白血症
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无力、紫癜、关节痛、蛋白尿、肾衰, 对称性、远端进行性的感觉运动神经
病伴单神经病(如垂足或垂腕)
IgM还可与红细胞抗原反应 引发冷凝集溶血性贫血
主要表现为抗髓鞘相关糖蛋白(MAG) 相关的表现;并引起进行性的疼痛感 IgM可引起多种华神氏经巨球病蛋变白血症 觉神经病,永久运动性神经1病8
实验室检查
华氏巨球蛋白血症
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其他治疗
▪ CD52单抗:二期临床试验,总有效率76%,
PR32%,治疗相关副作用较大,主要为感 染;[1]
▪ CD40L以及sCD27,可以作为新的治疗靶
点;
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▪ 硼替佐米:一项多中心研究显示,起效较
为迅速,中位起效时间为1.4月,27例患者 中,有效21例,IgM下降25%以上。联合地 塞米松和利妥昔单抗作为WM患者的初始治 疗有效率高耐受性好;[1],[2]
隆lgM为特征。
▪ Vijay A,Gertz MA.认为:
WM主要表现为LPL累及
骨髓并且伴有不同程度的 血清IgM蛋白增高。
关于WM本质问题的探讨一直存在争议
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华氏巨球蛋白血症
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2002年关于WM的第二次国际工作组会 议进一步明确WM仅在LPL累及骨髓,并 伴有血清IgM增高时才能诊断,并提出关 于WM明确的诊断标准,见表1
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华氏巨球蛋白血症

华氏巨球蛋白血症诊断和治疗

华氏巨球蛋白血症诊断和治疗

㊃专题㊃通信作者:刘沁华,E m a i l :1740699661@q q.c o m 华氏巨球蛋白血症诊断和治疗李丽丽,刘沁华,夏瑞祥(安徽医科大学第一附属医院血液科,安徽合肥230001) 摘 要:华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c yt i c l y m p h o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,该病临床以淋巴浆细胞骨髓㊁脏器浸润和血清单克隆免疫球蛋白M 水平升高为特点㊂近年来,随着免疫学㊁分子遗传学的发展,以及新药的不断涌现,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂关键词:W a l d e n s t r o m 巨球蛋白血症;淋巴瘤,小细胞;免疫球蛋白M 中图分类号:R 553;R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0489-07d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.002D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o fW a l d e n s t r öm 'sm a c r o gl o b u l i n a e m i a L i L i l i ,L i uQ i n h u a ,X i aR u i x i a n gD e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,H e fe i 230001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uQ i n h u a ,E m a i l :1740699661@q q .c o m A B S T R A C T :W a lde n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a (WM )/l y m p h o p l a s m i c t i c l y m ph o m a (L P L )i s a r a r e ,i n c u r a b l eB -c e l l l y m p h o m a .I t sc l i n i c a l c o u r s e i sc h a r a c t e r i z e db y e l e v a t e di mm u n o g l o b u l i n -M (I g M )l e v e l s ,l y m p h o p l a s m a c y t i c b o n e m a r r o w i n f i l t r a t i o n w i t h c y t o p e n i a ,h e p a t o m e g a l y ,s p l e n o m e g a l y ,a n d l y m p h a d e n o p a t h y .R e c e n t l y ,g r e a t p r o g r e s sh a sb e e n m a d et ob e t t e re x p l a i nt h e p a t h o b i o l o g y o f WM ,w h i c hh a s i d e n t i f i e ds e v e r a l c l i n i c a l a n d g e n e t i c m a r k e r s t h a t s e r v e p r o gn o s t i c a t e d i s e a s e c o u r s e a n d p a t i e n t o u t c o m e s .T h i s a r t i c l e r e v i e w s s o m e o f t h e r e c e n t a d v a n c e w i t h r e s p e c t t o p r o g n o s t i cm a r k e r s a n dn e wt r e a t m e n t s t h a t a r e c u r r e n t l y i n p r o gr e s s .K E Y W O R D S :W a l d e n s t r öm m a c r o g l o b u l i n e m i a ;l y m p h o p l a s m ,s m a l l -c e l l ;i mm u n o g l o b u l i nM 刘沁华,医学博士,副主任医师㊂中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员,中国老年学会血液学分会淋巴瘤学组委员,安徽省医学会血液学分会委员兼秘书,安徽省医学会血液学分会血栓与止血学组副组长,安徽省全科医师协会血液病学分会理事㊂从事血液病专业多年,对血液病常见病㊁多发病及疑难杂症㊁危急重症的诊治有着较丰富的临床经验㊂目前专业方向为淋巴瘤㊁骨髓瘤的诊断治疗㊂华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m ph o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%㊂华氏巨球蛋白血症(WM )是指伴有单克隆免疫球蛋白M (I gM )分泌的淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L ),约占L P L 总数的90%~95%㊂WM 是一种老年病,诊断时的中位年龄为63~75岁㊂70岁以下的患者平均生存期超过10年;70~79岁的患者大约7年;80岁或80岁以上患者大约4年[1]㊂该病典型特征是淋巴浆细胞浸润骨髓并伴有单克隆I g M 增高㊂绝大部分L P L 分泌血清单克隆性I gM ,仅极小部分L P L 患者分泌单克隆性免疫球蛋白A(i mm u n o g l o b u l i n A ,I g A )㊁免疫球蛋白G (i mm u n o g l o b u l i nG ,I g G )或不分泌单抗隆性免疫球蛋白㊂近5年来,随着免疫学㊁分子遗传学等基础医学的发展以及小分子药物㊁靶向药物的研发,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂1 临床表现WM 是一种惰性疾病,其临床表现多种多样㊂大约25%的WM 患者在诊断时无症状,近40%和70%的患者在诊断3年和10年内出现相应疾病的症状,包括疲劳㊁不适㊁发热和(或)体重减轻㊂WM 的临床表现主要为[2]:①肿瘤浸润相关症状,如肝㊁脾㊁淋巴结肿大,淋巴浆细胞浸润骨髓导致的贫血等;②高黏滞综合征,可表现为头痛,头晕,共济失调,视觉障碍,耳鸣等;③单克隆I g M 所引起的自身免疫反应,如继发冷球蛋白血症㊁溶血性贫血㊁周围神经病变等;④轻链沉积效应,如继发淀粉样变等㊂I g M 单克隆蛋白相关的周围神经病变(慢性炎症性脱髓鞘㊃984㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.性多发性神经病)需要和淀粉样变性鉴别,特别是为λ轻链时,神经病变的机制多认为是脱髓鞘,因为抗体与髓鞘相关糖蛋白直接结合[3]㊂2诊断世界卫生组织对于WM诊断定义为:组织病理学确认的淋巴浆细胞/淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L)在骨髓浸润和检测到的任何数量单克隆免疫球蛋白M (I g M)[4]㊂而这两点的确认需结合病理学㊁免疫表型㊁分子遗传学及临床表现来综合判断㊂2.1确认淋巴浆细胞累及骨髓及其他器官WM/ L P L的典型病理组织学改变是小B淋巴细胞增生伴有浆细胞分化呈小梁间隙侵犯㊂WHO定义:①小B 淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞三种细胞组成的淋巴瘤;②通常累及骨髓,也可累及淋巴结和脾脏;③需排除其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤[4]㊂因此,可通过骨髓细胞学㊁骨髓活检及流式细胞术的检测来明确诊断㊂骨髓活检多为:骨髓中不同分化阶段的B细胞(包括小B淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞)呈弥漫型㊁间质型或结节型侵犯(不论数量)㊂骨髓中的克隆性淋巴浆细胞群(包含有淋巴细胞分化和浆细胞分化的群体)典型的免疫表型为:s I g M+㊁C D19+㊁C D20+㊁C D22+,尚有10%~20%的患者表达C D5㊁C D10或C D23;多数C D5阴性,C D10㊁C D3和C D103为阴性㊂2.2血清单克隆I g M检出 WM/L P L患者可检出血清免疫球蛋白水平增高,对其数量并不做要求,但必须通过血清蛋白电泳及血清免疫固定电泳来确定是否为单克隆性免疫球蛋白㊂血清蛋白电泳提示有M峰,免疫固定电泳确定为单克隆I g M,轻链多见为κ轻链㊂但单克隆I g M需与其他伴有单克隆I g M的疾病相鉴别,如慢性淋巴细胞白血病㊁边缘区淋巴瘤㊁意义未明单克隆免疫球蛋白血症(m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o fu n d e t e m i n e ds i g n i f i c a n c e,MG U S)及多发性骨髓瘤等,这些疾病往往有其他的临床表现及特点,可结合其他辅助检查来鉴别㊂2.3细胞遗传学改变约80%的WM患者有染色体核型的改变,可以是复杂核型改变,约在42%的患者中,有6q基因缺失,并与不良预后有关㊂6q㊁11q㊁17q基因缺失和4,12,18染色体三体均对生存率有不良的影响[5]㊂此外,还可有20q-㊁+5㊁-8等异常染色体核型改变㊂2.4分子生物学改变2.4.1MY D88突变WM患者全基因组测序发现,MY D88基因突变是WM的重要分子标记㊂但是MY D88L265P突变并非WM所独有,该突变可见于10%的脾边缘区淋巴瘤患者㊁4%的慢性淋巴细胞白血病患者㊁1/4的A B C型弥漫大B细胞淋巴瘤患者(D L B C L)和70%的中枢神经系统D L B C L㊁I g M淀粉样变(71%)[6]㊂但由于MY D88L265P在高达90%到100%的WM病例中表达[7],相比之下,结合患者的临床表现及相关检查,对WM具有分子识别价值,对诊断WM有重要作用㊂在WM患者脑脊液和胸膜液中存在MY D88突变,这对有症状WM的髓外病变的诊断可提供帮助㊂在I g G或I g A MG U S检测不到突变MY D88,患有MY D88突变的I g M MG U S 患者更易发展为WM㊂I g M多发性骨髓瘤虽然仅占所有多发性骨髓瘤病例的1%,在I g M骨髓瘤中没有MY D88突变㊂另外,多发性骨髓瘤有溶解性骨损伤,这在WM中罕见;MM往往有t(11;14)易位,这在WM中亦不发生;I g M多发性骨髓瘤患者往往有高表达C D138和胞质免疫球蛋白的浆细胞分化,而WM表达C D20㊂2.4.2 C X C R4突变 C X C R4也是WM一个分子标记,在30%的WM患者中,发生C X C R4突变[8]㊂重要的是,98%的C X C R4突变患者也是MY D88L265P 阳性,表明这些途径间可能存在共同作用㊂有研究显示:C X C R4突变小鼠的肿瘤细胞更易向远处器官侵袭,生存率降低㊂WM突变细胞对B T K㊁P I3K和m-T o r抑制剂均具有耐药性,但是,蛋白酶体抑制剂对突变和非突变细胞同样有效㊂抗C X C R4单克隆抗体对WM细胞有效,这与突变状态无关,但C X C R4突变WM细胞对i b r u t i n i b有耐药性[9]㊂2.4.3 T P53改变 T P53位于染色体17p13位点,编码肿瘤抑制蛋白p53㊂p53是一种转录因子,是细胞增殖㊁细胞周期㊁D N A修复和凋亡的关键调节因子㊂T P53是多种癌症类型中最常见的突变基因㊂有研究对125例WM患者T P53突变的发生率及其功能进行分析,在7.3%的患者中观察到T P53突变, 58.3%的患者与T P53缺失相关,在WM中存在频繁T P53双等位基因失活[10]㊂与T P53WT相比, T P53的改变(突变㊁缺失或单亲二倍体)有更高的基因畸变率[11-12]㊂T P53改变患者总生存率较低,疾病进展时间较短㊂B T K抑制剂,如i b r u t i n i b,可以绕过p53缺陷通路进行治疗㊂有报道用i b r u t i n i b成功治疗T P53突变的3例患者[11]㊂3预后因素与危险分层10年前,为了改善有症状WM患者的预后,制定了国际WM预后评分系统(I P S S WM),该系统根据年龄㊁血红蛋白及血小板计数㊁血β2微球蛋白㊁血㊃094㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.清I g M定量将患者分为3个风险组,低㊁中㊁高风险组的5年生存率分别为87%㊁68%和36%㊂多年来该系统在临床上得到了广泛应用㊂然而,该系统也存在一定缺陷,例如该系统所基于的587例中极少数(4%)患者接受了利妥昔单抗的初步治疗,而其生存数据没有区分因WM或其他非WM相关原因导致的死亡[13];该系统中所包含的3个变量:高血清I g M(>70g/L)临床不多见,贫血(血红蛋白<115 g/L)的发生率为73.5%,而血小板计数降低(<100ˑ109/L)的患者相对较少(12%)㊂另外,血清乳酸脱氢酶高水平患者总体生存期更短[14],但该模型并未包括在内㊂而且10年来,WM的治疗方法也发生了显著变化,以利妥昔单抗为基础的治疗以及蛋白酶体抑制剂为主的治疗均已作为一线治疗方案广泛应用,甚至B T K抑制剂也在临床应用㊂鉴于此,一个新的修订的预后系统[15]应运而出,该报道中新修订的预后系统R e v i s e dI P S S WM (r I P S S WM)包含年龄(ɤ65岁v s66~75岁v s>76岁)㊁β-2微球蛋白(4m g/L)㊁血清白蛋白(<3.5g/d)和乳酸脱氢酶(250I U/L,基于U L N<225I U/L),均是早期死亡和总体生存率(O S)的独立预后因素,该r I S S WM较I P S S WM能更好地区分不同预后组别的WM患者,但还需要在临床上广泛验证其适用性㊂见表1~2㊂表1r I P S S WM预后分期系统因素项目分值年龄ɤ65岁0年龄66~75岁1年龄>75岁2β-2微球蛋白1乳酸脱氢酶1血清白蛋白1表2r I P S S WM各危险分组病人占比和生存比例危险分层积分患者(%)WM3年相关死亡率(%)5年O S(%)10年O S(%)极低危013.009584低危133.5108659中危225.5147837高危316.0384719极高危4~512.0483694治疗4.1治疗指征WM/L P L是一种惰性㊁不可治愈的淋巴系统肿瘤性疾病,无症状WM/L P L患者无需治疗,可观察随访㊂开始治疗指征包括:反复发热㊁盗汗㊁体重减轻㊁疲劳㊁高黏滞血症㊁淋巴结肿大㊁肝㊁脾肿大,症状性器官肿大㊁器官或组织浸润㊁周围神经病变㊁冷球蛋白血症,冷凝集素贫血,自身免疫性溶血性贫血和(或)血小板减少,疾病相关血细胞较少,WM相关性肾病㊁WM相关性淀粉样变㊂疾病相关血细胞减少判定标准血红蛋白(H B)ɤ100g/L,血小板<100ˑ109/L,I g M水平ȡ60g/L㊂4.2高黏滞血症治疗当I g M浓度<40g/L时有症状的高黏滞血症少见,高黏滞症状常表现为鼻出血㊁牙龈出血和视网膜出血引起的视力变化㊁头晕㊁轻度眩晕和全身疲劳等㊂对于有症状的高黏滞血症患者需要紧急进行血浆置换治疗,血浆置换后再开始肿瘤治疗[16]㊂当用利妥昔单抗治疗时部分患者可能会出现 I g M燃瘤现象 ,一过性I g M升高,可能会导致高黏滞综合征,此时需监测I g M水平,如I g Mȡ40g/L或出现有症状的高黏滞血症时应积极行血浆置换,必要时停止用药㊂另外,当I g Mȡ40g/L时,即使有输血指征的患者也应尽量在血浆置换后进行,避免加重高黏滞症状㊂4.3治疗药物选择4.3.1单克隆抗体利妥昔单抗与化疗药物联合方案是WM/L P L患者的首选㊂在联合方案中,比较R-C HO P与单纯C HO P,客观缓解率(O R R)分别为91%和60%,证实了利妥昔单抗在WM中的中心作用㊂复发时,患者仍然对利妥昔单抗治疗敏感㊂单用利妥昔单抗疗效差于联合方案,对于WM继发的免疫性疾病,如抗髓鞘相关球蛋白(抗MA G)神经病或虚弱患者,可考虑单独使用利妥昔单抗治疗㊂O f a t u m u m a b(O F A)是第二代,Ⅰ型,全人源C D20单克隆抗体,其靶向C D20的表位与利妥昔单抗不同,具有较高的互补依赖性细胞毒性㊂对于不耐受利妥昔单抗的患者,O F A可以是一种潜在的治疗选择,可单药应用或与其他药物联合应用㊂在其第二阶段试验中,未经治疗和复发的WM患者使用O F A,其O R R为67%[17]㊂而O F A单抗也可产生同利妥昔单抗类似的 I g M燃瘤现象 ,需监测血清I g M水平㊂O b i n o t u z u m a b(G A101)是第三代,Ⅱ型,人源化抗C D20单克隆抗体,与其他可用的抗C D20抗体相比,其设计具有增强的活性㊂在对28例淋巴浆细胞性淋巴瘤患者(27例WM患者)的Ⅱ期研究中,O R R 为75%,3级以上血细胞减少㊁巨细胞病毒再激活和晚期免疫紊乱(如免疫性血小板减少)均有发生[18]㊂4.3.2苯达莫司汀(b e n d a m u s t i n e)苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂,主要用于淋系血液肿瘤治疗㊂可与利妥昔单抗联合用于WM治疗,有研究提㊃194㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.示,B e n d a-R方案(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)和R-C HO P方案(利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松)治疗反应率相当[19],且B R方案疾病无进展生存期(P F S)更长,耐受性更好㊂因此B e n d a-R可以作为一线治疗方案应用于初始治疗WM患者㊂此外,苯达莫司汀联合利妥昔单抗或奥法木单抗(o f a t u m u m a b)治疗复发难治性WM也有一定疗效,总反应率达83.3%[20]㊂4.3.3蛋白酶体抑制剂硼替佐米(b o r t e z o m i b)常联合其他药物如利妥昔单抗和地塞米松(B D R方案)治疗WM㊂B D R方案治疗初发WM反应率(部分缓解及以上)达66%~83%[21]㊂硼替佐米的主要不良反应为神经毒性,每周1次皮下给药方案可减轻神经毒性㊂对于I g M偏高㊁高黏滞血症㊁淀粉样变性以及肾脏功能受损等症状,硼替佐米可作为首选药物㊂第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(c a r f i l z o m i b)的神经毒性较低,也可用于WM的治疗㊂4.3.4氟达拉滨以氟达拉滨为基础的联合方案有效率较高且反应持续时间较长㊂有报道,初发WM患者使用F C R方案(氟达拉滨㊁环磷酰胺和利妥昔单抗)的长期随访结果显示,部分缓解(P R)及以上者达74%[22]㊂但氟达拉滨对干细胞有一定损伤作用,对于拟行自体干细胞移植的年轻患者,可在用药前采集干细胞㊂氟达拉滨为基础方案骨髓抑制时间较长且有继发第二肿瘤风险,不作为低危患者的一线首选;但该方案可透过血脑屏障,是中枢侵犯患者的选择㊂4.3.5布鲁顿酪氨酸激酶(B T K)抑制剂伊布替尼(I b r u t i n i b)如前所述,超过90%的WM患者携带MY D88L265P基因突变㊂MY D88突变的WM患者对B T K抑制剂I b r u t i n i b有更好的临床反应㊂I b r u t i n i b单药可作为复发难治患者的首选方案之一㊂有报道,I b r u t i n i b在复发/难治WM患者中疗效及安全性良好,患者总体反应率90.5%,2年P F S及O S分别为69.1%和95.2%㊂其中MY D88L265P突变而C X C R4WT患者疗效最佳,总体反应率为100%[23]㊂I b r u t i n i b应在疾病进展前服用,停药后复发常见,毒性较低,但长期治疗中,某些毒性的风险(如心房颤动)可能超过10%㊂4.3.6哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)抑制剂依维莫司磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)信号途径调节淋巴细胞生长增殖㊂该途径抑制剂依维莫司作为单一药物用于60例复发/难治性WM患者,显示50%的P R和23%的最低反应㊂平均起效时间为2个月,平均P F S为21个月㊂毒性主要以血液学毒性为主,3~4级贫血和血小板减少症分别占27%和20%[24]㊂对33例新诊断WM患者进行的一项Ⅱ期试验中,依维莫司一直服用到疾病进展或不可接受的毒性,O R R 和主要反应率分别为72%和60%㊂依维莫司相关的2级不良事件包括贫血㊁皮疹㊁口腔溃疡和中性粒细胞减少[25]㊂另外,依维莫司联合利妥昔单抗联合或不联合硼替佐米的Ⅰ/Ⅱ期试验,36例接受全剂量治疗患者的有效率为89%[26],但依维莫司目前还没有被广泛应用㊂需注意依维莫司可产生同硼替佐米类似的I g M抑制作用,评估治疗反应时需结合血清I g M水平及临床表现,必要时骨髓穿刺活检㊂4.3.7免疫调节剂来那度胺具有多种作用方式,包括直接细胞毒性㊁免疫调节和增强N K和T细胞活性等㊂有研究,16例WM患者使用利妥昔单抗和来那度胺25m g/d联合,O R R为50%[27]㊂另一项研究使用来那度胺作为单一方案的Ⅰ/Ⅱ阶段研究中,17名难治复发的患者来那度胺15m g/d,服用21天,28天为1周期,O R R为29%[28]㊂亦有泊马度胺㊁地塞米松和利妥昔单抗(P D R)联合治疗临床研究,还需要更多的研究和随访观察㊂4.3.8新治疗方法探索目前关于WM在研究的治疗方法包括针对MY D88㊁C X C R4和B C L2信号通路药物㊂接受I b r u t i n i b治疗的C X C R4突变患者中观察到延迟反应和较低的主要反应率,有计划对有C X C R4突变WM的有症状患者进行I b r u t i n i b联合C X C R4拮抗剂u l o c u l u m a b的临床试验㊂抗凋亡因子B C L2在WM细胞中过度表达,包括MY D88突变和MY D88WT患者[29]㊂B C L2抑制剂V e n e t o c l a x诱导细胞凋亡,并对用I b r u t i n i b治疗的WM细胞至少显示出一种持久的促凋亡活性,而不论C X C R4突变状态如何[30]㊂白细胞介素-1受体相关激酶(i n t e r l e u k i n-1 r e c e p t o r a s s o c i a t e dk i n a s e,I R A K)家族中I R A K1/ I R A K4激酶介导MY D88突变导向的N f-κb信号转导,其抑制剂在MY D88突变表达的恶性细胞中可触发凋亡㊂而且,I R A K1/I R A K4抑制剂联合B T K对MY D88突变有协同杀伤作用[31]㊂目前I R A K1/ I R A K4信号传导通路抑制剂用于MY D88突变疾病尚处于临床前研究㊂亦有H C K抑制剂㊁MY D88抑制剂㊁T L R抑制剂等在研究中㊂4.4初诊有治疗指征WM/L P L治疗初次治疗WM患者治疗方案包括以利妥昔单抗为基础的联合方案,如利妥昔单抗联合环磷酰胺和糖皮质激素(D R C方案)或B e n d a-R方案或蛋白酶体抑制剂(硼㊃294㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.替佐米或卡非佐米)结合使用,如利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松(B D R)㊁硼替佐米联合利妥昔单抗(B R)等㊂B D R方案及B R方案也能取得良好的疗效,且适用于高黏滞血症或需要快速降低I g M水平的患者㊂但要注意观察硼替佐米的不良反应,药物治疗相关周围神经病变,已有疾病相关神经病变的患者应避免使用该方案㊂有研究显示对利妥昔单抗敏感的WM/L P L患者应用利妥昔单抗维持治疗可延长患者的P F S及O S,有效降低血清I g M水平㊂其他初始治疗化疗方案有:苯达莫司汀单药㊁B D 方案(硼替佐米联合地塞米松)㊁C a R D方案(卡菲佐米㊁地塞米松联合利妥昔单抗)方案㊁克拉屈滨ʃ利妥昔单抗㊁氟达拉滨ʃ利妥昔单抗㊁F C R方案㊁R C P 方案(环磷酰胺㊁泼尼松联合利妥昔单抗)等㊂4.5复发/难治性WM治疗有治疗指征的复发患者,恢复治疗决定基于血细胞减少或症状的复发,而不仅仅是单克隆免疫球蛋白水平㊂治疗方案选择需考虑其对一线治疗时的反应㊂如初始治疗2年或2年以上复发者,可采用初诊治疗的方案或更换方案进行治疗;如既往接受利妥昔单抗为基础的治疗方案且2年以上复发患者,可考虑采用利妥昔单抗为基础的另一种组合方案,例如原先使用含环磷酰胺的利妥昔单抗方案(即D R C),可调整为B e n d a-R或不含地塞米松的硼替佐米(V R)方案㊂对于初次治疗达长期缓解(即3~4年以上)的患者,可考虑重新采用先前的治疗方案[32]㊂而在2年内复发的患者推荐更换含不同作用机制药物的方案㊂I b r u t i n i b也可用于晚期复发患者的治疗选择,在使用该药前应行MY D88及C X C R4基因检测㊂复发/难治性疾病的WM患者也可B e n d a-R方案㊂大剂量化疗加自体造型干细胞移植(A S C T)可被作为多次复发或原发性难治性疾病的年轻患者的治疗选择㊂在一项欧洲骨髓移植登记(E B MT R)研究中,155例接受了A S C T的WM患者,5年的O S㊁P F S和复发㊁非复发死亡率分别为69%㊁49%㊁47%和5.6%,接受A S C T治疗的患者的复发率显著降低[33]㊂也有研究分析了WM患者同种异体移植,临床试验中可考虑同种异体移植㊂5疗效评估疗效评估可参考指南推荐[34](表3),但由于I g M量的改变会影响疗效的判定,需注意在WM治疗中由于选择治疗方案的不同,单克隆I g M的水平可能会影响疾病评估的准确性㊂如利妥昔单抗使用会出现 燃瘤现象 ,I g M增高而实际肿瘤负荷在缩减,而硼替佐米使用会短期内抑制I g M分泌却并未杀伤肿瘤细胞,所以需结合临床表现㊁血常规及影像学来综合判断,必要时可骨髓活检了解疾病肿瘤负荷来帮助判定疗效㊂表3WM疗效评价标准疗效判断标准完全缓解(C R)2次免疫固定电泳阴性(间隔6周),I g M定量在参考范围;无骨髓侵犯,原有髓外病灶消失,WM相关的临床症状及体征消失非常好的部分缓解(V G P R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ90%,原有髓外病灶消失,无新的疾病活动症状或体征部分缓解(P R)血清蛋白电泳M蛋白下降50%~90%,原有髓外病灶缩小ȡ50%,无新的疾病活动症状或体征微小反应(M R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ25%但<50%,无新的疾病活动症状或体征疾病稳定(S D)血清蛋白电泳M蛋白增加或下降<25%,淋巴结肿大㊁脏器肿大㊁WM的相关贫血㊁临床症状体征无进展疾病进展(P D)血清蛋白电泳M蛋白增加ȡ25%并再次证实,或者疾病本身导致的相关临床症状体征加重随着分子机制研究的加深㊁检测手段的更新以及新药的研发,新的治疗方案还有待更多的临床试验来提供更多的数据,未来WM/L P L的诊治方法将会越来越个体化㊂参考文献:[1] C a s t i l l o J J,O l s z e w s k iA J,K a n a nS,e ta l.O v e r a l ls u r v i v a la n dc o m p e t i n g r i s k so fd e a t hi n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n a e m i a:a n a n a l y s i s o f t h e s u r v e i l l a n c e,e p i d e m i o l o g y a n de n dr e s u l t sd a t a b a s e[J].B rJ H a e m a t o l,2015,169(1):81-89.[2] C a s t i l l o J J,G a r c i a-S a n z R,H a t j i h a r i s s i E,e t a l.R e c o mm e n d a t i o n sf o rt h ed i a g n o s i sa n di n i t i a le v a l u a t i o n o f p a t i e n t sw i t hW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:aT a s kF o r c ef r o m t h e8t h I n t e r n a t i o n a l W o r k s h o p o n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B r JH a e m a t o l,2016,175(1):77-86.[3] C a oX X,M e n g Q,M a oY Y,e ta l.T h ec l i n i c a l s p e c t r u m o fI g M m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y.A s i n g l ec e n t e rr e t r o s p e c t i v es t u d y o f377p a t i e n t s[J].L e u kR e s,2016,46:85-88.[4]S w e r d l o w S H,C a m p o E,H a r r i s N L,e t a l.WHOc l a s s i f i c a t i o n o f t u m o u r s o f h a e m a t o p o i e t i c a nd l y m p h o i dt i s s u e s.WH O c l a s s i f i c a t i o no f t u m o u r s,R e v i s e d4t he d i t i o n㊃394㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. 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原发性巨球蛋白血症(华氏巨球蛋白血症)

原发性巨球蛋白血症(华氏巨球蛋白血症)

原发性巨球蛋白血症(华氏巨球蛋白血症)概述原发性巨球蛋白血症,又称为华氏巨球蛋白血症,是一种罕见的遗传性疾病。

该疾病主要特征是体内巨量的球蛋白(IgG)存在于血液中,而其他类别的免疫球蛋白(IgA、IgM、IgE)水平正常。

本文将介绍原发性巨球蛋白血症的病因、临床表现、诊断和治疗等方面的内容。

病因原发性巨球蛋白血症的发病机制多数与克隆性浆细胞病有关。

患者体内产生的异常克隆浆细胞产生过多的单克隆球蛋白,导致血液中相应的球蛋白水平显著升高。

此外,遗传因素也可能在疾病发生中起到一定作用。

临床表现原发性巨球蛋白血症的临床表现多样化,一般会根据球蛋白的量和增加的速度来决定。

患者可能出现乏力、贫血、无力、质量减弱、感染风险增加等症状。

少数病例还伴随着肝、肾等器官损害。

诊断诊断原发性巨球蛋白血症需要综合考虑患者的临床表现、血液和免疫学检查,如血浆蛋白电泳和免疫固定电泳等。

通过这些检查可以确定患者是否存在异常的单克隆球蛋白水平,并排除其他可能引起球蛋白升高的病因。

治疗治疗原发性巨球蛋白血症的主要手段包括化疗、放射治疗和自体干细胞移植等。

针对病情轻重和患者的耐受性,医生会制定个性化的治疗方案。

治疗的目标是降低球蛋白水平,缓解症状,并尽可能延长患者的生存期。

结语原发性巨球蛋白血症是一种少见但严重的疾病,对患者的生活质量和健康造成严重影响。

及时准确的诊断和科学的治疗对于提高患者的生存率和生活质量至关重要。

希望通过本文的介绍,能够增加对原发性巨球蛋白血症的认识,为患者的早期诊断和治疗提供帮助。

巨球蛋白血症

巨球蛋白血症
• FR(氟达拉滨+美罗华)
• VR(硼替佐米+美罗华) 在选择合适的一线治疗药物时必须考虑到具体患者的 情况,包括是否有血细胞减少、是否需要更快的控制 疾病、年龄以及是否适合行AST.
2021/8/1
WM的治疗方法
需要尽快控制病情的患者的治疗措施 :
疾病需要尽快得到控制的患者
有症状性的高粘滞血症 冷球蛋白血症 冷凝素血症所致的中重度的血细胞减少 免疫性血小板减少症
2021/8/1
治疗原则
• 1.降低高粘滞血症,包括血浆置换术。 • 2.化疗。 • 3.对症治疗、支持治疗。 • 4.严重贫血者可输血和人体白蛋白。
2021/8/1
治疗
• 巨球蛋白血症第二次国际专题研讨会把烷化剂 (如苯丁酸氮芥),核苷类似物及单克隆抗体 美罗华作为巨球蛋白血症初治的理想选择。
• 特别强调在选择一线治疗时要根据是否存在血 细胞减少、是否需要尽快地控制疾病,年龄及 是否要自体移植个体化选择药物,若需自体移 植,就要慎用烷化剂或核苷类似物。
2021/8/1
烷化剂为主治疗
• 服苯丁酸氮芥(连续给药方案是每天服用瘤可 宁0.1mg/kg,间断给药方案是0.7mg/kg,联用 7天,6周一次)。通常根据血小板、白细胞数 量调整剂量。主要的剂量限制毒性为骨髓抑制 。多种烷化剂治疗较单一药物治疗无优越性。
2021/8/1
• 感染 已确定HCV与WM血症之间无关联性。 自身免疫病或特殊职业性暴露所引起的慢性抗 刺激与巨球蛋白血症没有明确的联系; 与病毒感染是否有关还有待确定; 而HHV-8与巨球蛋白相互关联的证据仍有争论 。
2021/8/1
发病机制
• 遗传学的多项研究虽病例数有限,但也证明了 巨球蛋白血症病人多存在染色体数目或结构异 常。常见的数目异常的有17、18、19、20、 21、22、X及Y染色体缺失,另外3、4、12号 染色体数目的增加也有报导。

华氏巨球蛋白血症所致周围神经损害误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病1例报告

华氏巨球蛋白血症所致周围神经损害误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病1例报告

华氏巨球蛋白血症所致周围神经损害误诊为慢性炎性脱髓鞘性
多发性神经根神经病1例报告
刘心昕;卢军;黄益麒;郭淑萍;卢瑛
【期刊名称】《中风与神经疾病杂志》
【年(卷),期】2022(39)12
【摘要】华氏巨球蛋白血症是一种以骨髓中浆细胞克隆性增生同时伴血清单克隆lgM增高为特征的惰性非霍奇金淋巴瘤[1],比较罕见,所致的周围神经损害在临床上容易误诊。

本文报道1例误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP)的华氏巨球蛋白血症,结合既往文献报道对该病所致的周围神经损害进行讨论。

1 病例资料患者。

【总页数】2页(P1131-1132)
【作者】刘心昕;卢军;黄益麒;郭淑萍;卢瑛
【作者单位】浙江省立同德医院功能检查科;浙江省台州医院泌尿外科;绍兴市第二人民医院肾病科;浙江省立同德医院血液科
【正文语种】中文
【中图分类】R745
【相关文献】
1.复发性慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病合并脊髓损害1例报告
2.误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的正己烷中毒性周围神经病两例临床分析
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4.急性发
作的复发-缓解型慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病1例报告并文献复习5.抗GM4 IgG抗体阳性慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病1例报告
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NCCN Guidelines Version 2.2016 Panel Members Waldenström’s Macroglobulinemia/ Lymphoplasmacytic Lymphoma
* Kenneth C. Anderson, MD/Chair ‡
Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center | Massachusetts General Hospital Cancer Center Melissa Alsina, MD ‡ Moffitt Cancer Center Djordje Atanackovic, MD ‡ Huntsman Cancer Institute at the University of Utah J. Sybil Biermann, MD ¶ University of Michigan Comprehensive Cancer Center Jason C. Chandler, MD † St. Jude Children’s Research Hospital/ The University of Tennessee Health Science Center Caitlin Costello, MD † ‡ ξ UC San Diego Moores Cancer Center Benjamin Djulbegovic, MD, PhD † ‡ ξ Moffitt Cancer Center Henry C. Fung, MD, FRCP Fox Chase Cancer Center Cristina Gasparetto, MD ‡ Duke Cancer Institute Kelly Godby, MD † University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center Craig Hofmeister, MD, MPH ‡ The Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute Leona Holmberg, MD ξ Fred Hitchinson Cancer Reasear Center/ Seattle Cancer Care Alliance Sarah Holstein, MD, PhD † ‡ Roswell Park Cancer Institute Carol Ann Huff, MD † The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins Adetola Kassim, MD, MS ‡ ξ Vanderbilt-Ingram Cancer Center Amrita Y. Krishnan, MD ‡ City of Hope Comprehensive Cancer Center Shaji K. Kumar, MD ‡ ξ Mayo Clinic Cancer Center Michaela Liedtke, MD ‡ Stanford Cancer Institute Matthew Lunning, DO † Fred & Pamela Buffet Cancer Center at The Nebraska Medical Center
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NCCN Guidelines Version 2.2016 Table of Contents Waldenström’s Macroglobulinemia/ Lymphoplasmacytic Lymphoma
Panel Members Summary of Guidelines Updates Diagnosis, Workup, Indications for Treatment (WMLPL-1) Primary Treatment, Relapse (WMLPL-2) WHO Criteria for Lymphoplasmacytic Lymphoma and Waldenströms Macroglobulinemia Waldenströms Macroglobulinemia International Workshop Criteria (WMLPL-A) Suggested Treatment Regimens (WMLPL-B) Response Criteria for WM/LPL (WMLPL-C)
* Steven P. Treon, MD, PhD †
Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center | Massachusetts General Hospital Cancer Center Donna Weber, MD † ‡ Þ The University of Texas MDቤተ መጻሕፍቲ ባይዱAnderson Cancer Center Joachim Yahalom, MD § Memorial Sloan Kettering Cancer Center † Medical oncology ‡ Hematology ξ Bone marrow transplantation ¶ Surgery/Surgical oncology § Radiotherapy/Radiation oncology Þ Internal medicine * Discussion section writing committee

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