华氏巨球蛋白血症骨髓细胞学诊断[1]
华氏巨球蛋白血症 病情说明指导书
华氏巨球蛋白血症病情说明指导书一、华氏巨球蛋白血症概述华氏巨球蛋白血症（waldenström's macroglobulinemia，WM）是一种惰性 B 细胞淋巴瘤，属非霍奇金性淋巴瘤范畴，表现为大量浆细胞样淋巴细胞聚集，并分泌克隆性免疫球蛋白 M（IgM），常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏。
本病多见于老年人，患者可有乏力、盗汗、消瘦、紫癜、淋巴结肿大、肝脾肿大等全身多系统表现。
本病的病因与发生机制尚不完全清楚，可能与遗传因素改变导致 B 淋巴细胞增殖失控有关。
针对华氏巨球蛋白血症常采取以化疗结合免疫调节疗法为主的治疗方案，辅以对症治疗和抗感染治疗。
英文名称：waldenström's macroglobulinemia，WM其它名称：Waldenstrom 病，巨球蛋白血症相关中医疾病：暂无资料。
ICD 疾病编码：暂无编码。
疾病分类：暂无资料。
是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。
遗传性：可能与遗传有关发病部位：全身,血液组织,淋巴组织常见症状：乏力、消瘦、发热、皮肤黏膜出血主要病因：具体病因及发病机制尚不完全清楚，可能与染色体突变、基因突变等因素导致 B 淋巴细胞增殖失控有关检查项目：体格检查、血常规、血沉检查、凝血四项、外周血涂片、血清免疫球蛋白测定、血清 M 蛋白测定、血清黏度、电子计算机断层扫描（CT）、骨髓活检、骨髓细胞免疫分型检测、骨髓细胞遗传学及基因分析重要提醒：注意监测心率、血压、体温等生命体征和一般情况，出现意识丧失、呼吸困难等情况请及时送医就诊。
临床分类：暂无资料。
二、华氏巨球蛋白血症的发病特点三、华氏巨球蛋白血症的病因病因总述：华氏巨球蛋白血症的发病可能于遗传因素有关，致使骨髓中淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞大量聚集，并分泌单克隆 IgM，血浆 IgM 水平异常增高，引发全身多系统受损。
淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识(完整版)
淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国专家共识（完整版）淋巴浆细胞淋巴瘤／华氏巨球蛋白血症（lymphoplasmacytic lymphoma/Waldenström macroglobulinemia，LPL/WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。
近年来国际上对LPL/WM发病机制、诊断和治疗的研究均取得较大进展[1]，而国内对LPL/WM认识较晚，对其诊断、治疗比较混乱，为提高我国临床工作者对LPL/WM的认识水平，规范其诊断及治疗，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组以及中国抗淋巴瘤联盟组织相关专家制订了本共识。
一、定义LPL/WM是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。
LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM[1]。
90%~95％的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白[1,2]。
由于非WM型LPL所占比例低，相关研究较少，本共识仅探讨WM相关标准，非WM型LPL的治疗等参照WM进行。
二、诊断、分期、预后和鉴别诊断（一）WM诊断标准[3]1．血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）。
2．骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。
3．免疫表型：CD19 （+），CD20 （+），sIgM （+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。
10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。
4．除外其他已知类型的淋巴瘤。
5．有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90％以上[4]，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。
《华氏巨球蛋白血症》课件
并发症控制
积极预防和治疗并发症，如感染、贫血和出血等。
社会支持与教育普及
社会支持
建立患者互助组织和提供心理支持，帮助患者树立信心和积极配合治疗。
教育普及
开展健康教育活动，提高公众对华氏巨球蛋白血症的认知和预防意识。
05
华氏巨球蛋白血症研究 进展
新药研发与临床试验
新药研发
针对华氏巨球蛋白血症的特异性靶点， 全球各大制药公司及生物技术公司正在 积极开展新药的研发工作。其中，一些 创新药物已经进入临床试验阶段，旨在 为患者提供更有效、更安全的治疗选择 。
转化医学
转化医学旨在将基础研究成果转化为 临床应用。在华氏巨球蛋白血症领域 ，转化医学研究有助于将实验室发现 转化为实际治疗方法，促流
国际合作
全球范围内，学术机构、研究团队和制药企业之间的合作日益加强，共同致力于华氏巨球蛋白血症的研究和治疗 进展。这种国际合作有助于整合资源、共享研究成果，加速华氏巨球蛋白血症领域的突破性进展。
指标，如血红蛋白、血小板等。
预防感染
02
保持室内空气流通，避免接触感染源，注意个人卫生，以降低
感染的风险。
适量运动
03
在医生的指导下进行适量的运动，如散步、太极等，以增强体
质和免疫力。
饮食调理
均衡营养
保证摄入足够的蛋白质、脂肪、碳水化合物、维 生素和矿物质，以满足身体的需求。
控制盐分摄入
减少盐分的摄入，以降低高血压和水肿的风险。
病因与发病机制
病因
目前尚不完全清楚，可能与遗传、环境等多种因素有关。
发病机制
体内淋巴细胞异常增殖，导致巨球蛋白分泌增多，进而引起 一系列病理生理改变。
临床表现与诊断标准
华氏巨球蛋白血症:循证医学新进展及共识更新
华氏巨球蛋白血症：循证医学新进展及共识更新
侯健;彭利晖
【期刊名称】《解放军医学杂志》
【年(卷),期】2013(38)9
【摘要】华氏巨球蛋白血症(WM)是一种独特的B细胞肿瘤,其主要特征为骨髓淋巴样浆细胞浸润和单克隆IgM血症.最新研究表明,WM细胞MYD88基因发生了突变(L265P),该突变通过一系列信号最终激活NF-κB,导致B细胞异常增殖.WM临床主要表现为组织浸润和单克隆IgM引起的损害.WM需与其他产生单克隆IgM 的淋巴系统肿瘤相鉴别,而MYD88 L265P检测是新的鉴别手段之一.目前,WM的推荐治疗方案包括烷化剂、核苷类似物、硼替佐米和利妥昔单抗等.
【总页数】5页(P705-709)
【作者】侯健;彭利晖
【作者单位】200003 上海第二军医大学长征医院血液科,全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心;200003 上海第二军医大学长征医院血液科,全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心【正文语种】中文
【中图分类】R733.41
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华氏巨球蛋白血症诊断和治疗
㊃专题㊃通信作者:刘沁华,E m a i l :1740699661@q q.c o m 华氏巨球蛋白血症诊断和治疗李丽丽,刘沁华,夏瑞祥(安徽医科大学第一附属医院血液科,安徽合肥230001) 摘 要:华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c yt i c l y m p h o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,该病临床以淋巴浆细胞骨髓㊁脏器浸润和血清单克隆免疫球蛋白M 水平升高为特点㊂近年来,随着免疫学㊁分子遗传学的发展,以及新药的不断涌现,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂关键词:W a l d e n s t r o m 巨球蛋白血症;淋巴瘤,小细胞;免疫球蛋白M 中图分类号:R 553;R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0489-07d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.002D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o fW a l d e n s t r öm 'sm a c r o gl o b u l i n a e m i a L i L i l i ,L i uQ i n h u a ,X i aR u i x i a n gD e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,H e fe i 230001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uQ i n h u a ,E m a i l :1740699661@q q .c o m A B S T R A C T :W a lde n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a (WM )/l y m p h o p l a s m i c t i c l y m ph o m a (L P L )i s a r a r e ,i n c u r a b l eB -c e l l l y m p h o m a .I t sc l i n i c a l c o u r s e i sc h a r a c t e r i z e db y e l e v a t e di mm u n o g l o b u l i n -M (I g M )l e v e l s ,l y m p h o p l a s m a c y t i c b o n e m a r r o w i n f i l t r a t i o n w i t h c y t o p e n i a ,h e p a t o m e g a l y ,s p l e n o m e g a l y ,a n d l y m p h a d e n o p a t h y .R e c e n t l y ,g r e a t p r o g r e s sh a sb e e n m a d et ob e t t e re x p l a i nt h e p a t h o b i o l o g y o f WM ,w h i c hh a s i d e n t i f i e ds e v e r a l c l i n i c a l a n d g e n e t i c m a r k e r s t h a t s e r v e p r o gn o s t i c a t e d i s e a s e c o u r s e a n d p a t i e n t o u t c o m e s .T h i s a r t i c l e r e v i e w s s o m e o f t h e r e c e n t a d v a n c e w i t h r e s p e c t t o p r o g n o s t i cm a r k e r s a n dn e wt r e a t m e n t s t h a t a r e c u r r e n t l y i n p r o gr e s s .K E Y W O R D S :W a l d e n s t r öm m a c r o g l o b u l i n e m i a ;l y m p h o p l a s m ,s m a l l -c e l l ;i mm u n o g l o b u l i nM 刘沁华,医学博士,副主任医师㊂中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员,中国老年学会血液学分会淋巴瘤学组委员,安徽省医学会血液学分会委员兼秘书,安徽省医学会血液学分会血栓与止血学组副组长,安徽省全科医师协会血液病学分会理事㊂从事血液病专业多年,对血液病常见病㊁多发病及疑难杂症㊁危急重症的诊治有着较丰富的临床经验㊂目前专业方向为淋巴瘤㊁骨髓瘤的诊断治疗㊂华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m ph o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%㊂华氏巨球蛋白血症(WM )是指伴有单克隆免疫球蛋白M (I gM )分泌的淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L ),约占L P L 总数的90%~95%㊂WM 是一种老年病,诊断时的中位年龄为63~75岁㊂70岁以下的患者平均生存期超过10年;70~79岁的患者大约7年;80岁或80岁以上患者大约4年[1]㊂该病典型特征是淋巴浆细胞浸润骨髓并伴有单克隆I g M 增高㊂绝大部分L P L 分泌血清单克隆性I gM ,仅极小部分L P L 患者分泌单克隆性免疫球蛋白A(i mm u n o g l o b u l i n A ,I g A )㊁免疫球蛋白G (i mm u n o g l o b u l i nG ,I g G )或不分泌单抗隆性免疫球蛋白㊂近5年来,随着免疫学㊁分子遗传学等基础医学的发展以及小分子药物㊁靶向药物的研发,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂1 临床表现WM 是一种惰性疾病,其临床表现多种多样㊂大约25%的WM 患者在诊断时无症状,近40%和70%的患者在诊断3年和10年内出现相应疾病的症状,包括疲劳㊁不适㊁发热和(或)体重减轻㊂WM 的临床表现主要为[2]:①肿瘤浸润相关症状,如肝㊁脾㊁淋巴结肿大,淋巴浆细胞浸润骨髓导致的贫血等;②高黏滞综合征,可表现为头痛,头晕,共济失调,视觉障碍,耳鸣等;③单克隆I g M 所引起的自身免疫反应,如继发冷球蛋白血症㊁溶血性贫血㊁周围神经病变等;④轻链沉积效应,如继发淀粉样变等㊂I g M 单克隆蛋白相关的周围神经病变(慢性炎症性脱髓鞘㊃984㊃‘临床荟萃“ 2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6性多发性神经病)需要和淀粉样变性鉴别,特别是为λ轻链时,神经病变的机制多认为是脱髓鞘,因为抗体与髓鞘相关糖蛋白直接结合[3]㊂2诊断世界卫生组织对于WM诊断定义为:组织病理学确认的淋巴浆细胞/淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L)在骨髓浸润和检测到的任何数量单克隆免疫球蛋白M (I g M)[4]㊂而这两点的确认需结合病理学㊁免疫表型㊁分子遗传学及临床表现来综合判断㊂2.1确认淋巴浆细胞累及骨髓及其他器官WM/ L P L的典型病理组织学改变是小B淋巴细胞增生伴有浆细胞分化呈小梁间隙侵犯㊂WHO定义:①小B 淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞三种细胞组成的淋巴瘤;②通常累及骨髓,也可累及淋巴结和脾脏;③需排除其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤[4]㊂因此,可通过骨髓细胞学㊁骨髓活检及流式细胞术的检测来明确诊断㊂骨髓活检多为:骨髓中不同分化阶段的B细胞(包括小B淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞)呈弥漫型㊁间质型或结节型侵犯(不论数量)㊂骨髓中的克隆性淋巴浆细胞群(包含有淋巴细胞分化和浆细胞分化的群体)典型的免疫表型为:s I g M+㊁C D19+㊁C D20+㊁C D22+,尚有10%~20%的患者表达C D5㊁C D10或C D23;多数C D5阴性,C D10㊁C D3和C D103为阴性㊂2.2血清单克隆I g M检出 WM/L P L患者可检出血清免疫球蛋白水平增高,对其数量并不做要求,但必须通过血清蛋白电泳及血清免疫固定电泳来确定是否为单克隆性免疫球蛋白㊂血清蛋白电泳提示有M峰,免疫固定电泳确定为单克隆I g M,轻链多见为κ轻链㊂但单克隆I g M需与其他伴有单克隆I g M的疾病相鉴别,如慢性淋巴细胞白血病㊁边缘区淋巴瘤㊁意义未明单克隆免疫球蛋白血症(m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o fu n d e t e m i n e ds i g n i f i c a n c e,MG U S)及多发性骨髓瘤等,这些疾病往往有其他的临床表现及特点,可结合其他辅助检查来鉴别㊂2.3细胞遗传学改变约80%的WM患者有染色体核型的改变,可以是复杂核型改变,约在42%的患者中,有6q基因缺失,并与不良预后有关㊂6q㊁11q㊁17q基因缺失和4,12,18染色体三体均对生存率有不良的影响[5]㊂此外,还可有20q-㊁+5㊁-8等异常染色体核型改变㊂2.4分子生物学改变2.4.1MY D88突变WM患者全基因组测序发现,MY D88基因突变是WM的重要分子标记㊂但是MY D88L265P突变并非WM所独有,该突变可见于10%的脾边缘区淋巴瘤患者㊁4%的慢性淋巴细胞白血病患者㊁1/4的A B C型弥漫大B细胞淋巴瘤患者(D L B C L)和70%的中枢神经系统D L B C L㊁I g M淀粉样变(71%)[6]㊂但由于MY D88L265P在高达90%到100%的WM病例中表达[7],相比之下,结合患者的临床表现及相关检查,对WM具有分子识别价值,对诊断WM有重要作用㊂在WM患者脑脊液和胸膜液中存在MY D88突变,这对有症状WM的髓外病变的诊断可提供帮助㊂在I g G或I g A MG U S检测不到突变MY D88,患有MY D88突变的I g M MG U S 患者更易发展为WM㊂I g M多发性骨髓瘤虽然仅占所有多发性骨髓瘤病例的1%,在I g M骨髓瘤中没有MY D88突变㊂另外,多发性骨髓瘤有溶解性骨损伤,这在WM中罕见;MM往往有t(11;14)易位,这在WM中亦不发生;I g M多发性骨髓瘤患者往往有高表达C D138和胞质免疫球蛋白的浆细胞分化,而WM表达C D20㊂2.4.2 C X C R4突变 C X C R4也是WM一个分子标记,在30%的WM患者中,发生C X C R4突变[8]㊂重要的是,98%的C X C R4突变患者也是MY D88L265P 阳性,表明这些途径间可能存在共同作用㊂有研究显示:C X C R4突变小鼠的肿瘤细胞更易向远处器官侵袭,生存率降低㊂WM突变细胞对B T K㊁P I3K和m-T o r抑制剂均具有耐药性,但是,蛋白酶体抑制剂对突变和非突变细胞同样有效㊂抗C X C R4单克隆抗体对WM细胞有效,这与突变状态无关,但C X C R4突变WM细胞对i b r u t i n i b有耐药性[9]㊂2.4.3 T P53改变 T P53位于染色体17p13位点,编码肿瘤抑制蛋白p53㊂p53是一种转录因子,是细胞增殖㊁细胞周期㊁D N A修复和凋亡的关键调节因子㊂T P53是多种癌症类型中最常见的突变基因㊂有研究对125例WM患者T P53突变的发生率及其功能进行分析,在7.3%的患者中观察到T P53突变, 58.3%的患者与T P53缺失相关,在WM中存在频繁T P53双等位基因失活[10]㊂与T P53WT相比, T P53的改变(突变㊁缺失或单亲二倍体)有更高的基因畸变率[11-12]㊂T P53改变患者总生存率较低,疾病进展时间较短㊂B T K抑制剂,如i b r u t i n i b,可以绕过p53缺陷通路进行治疗㊂有报道用i b r u t i n i b成功治疗T P53突变的3例患者[11]㊂3预后因素与危险分层10年前,为了改善有症状WM患者的预后,制定了国际WM预后评分系统(I P S S WM),该系统根据年龄㊁血红蛋白及血小板计数㊁血β2微球蛋白㊁血㊃094㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6清I g M定量将患者分为3个风险组,低㊁中㊁高风险组的5年生存率分别为87%㊁68%和36%㊂多年来该系统在临床上得到了广泛应用㊂然而,该系统也存在一定缺陷,例如该系统所基于的587例中极少数(4%)患者接受了利妥昔单抗的初步治疗,而其生存数据没有区分因WM或其他非WM相关原因导致的死亡[13];该系统中所包含的3个变量:高血清I g M(>70g/L)临床不多见,贫血(血红蛋白<115 g/L)的发生率为73.5%,而血小板计数降低(<100ˑ109/L)的患者相对较少(12%)㊂另外,血清乳酸脱氢酶高水平患者总体生存期更短[14],但该模型并未包括在内㊂而且10年来,WM的治疗方法也发生了显著变化,以利妥昔单抗为基础的治疗以及蛋白酶体抑制剂为主的治疗均已作为一线治疗方案广泛应用,甚至B T K抑制剂也在临床应用㊂鉴于此,一个新的修订的预后系统[15]应运而出,该报道中新修订的预后系统R e v i s e dI P S S WM (r I P S S WM)包含年龄(ɤ65岁v s66~75岁v s>76岁)㊁β-2微球蛋白(4m g/L)㊁血清白蛋白(<3.5g/d)和乳酸脱氢酶(250I U/L,基于U L N<225I U/L),均是早期死亡和总体生存率(O S)的独立预后因素,该r I S S WM较I P S S WM能更好地区分不同预后组别的WM患者,但还需要在临床上广泛验证其适用性㊂见表1~2㊂表1r I P S S WM预后分期系统因素项目分值年龄ɤ65岁0年龄66~75岁1年龄>75岁2β-2微球蛋白1乳酸脱氢酶1血清白蛋白1表2r I P S S WM各危险分组病人占比和生存比例危险分层积分患者(%)WM3年相关死亡率(%)5年O S(%)10年O S(%)极低危013.009584低危133.5108659中危225.5147837高危316.0384719极高危4~512.0483694治疗4.1治疗指征WM/L P L是一种惰性㊁不可治愈的淋巴系统肿瘤性疾病,无症状WM/L P L患者无需治疗,可观察随访㊂开始治疗指征包括:反复发热㊁盗汗㊁体重减轻㊁疲劳㊁高黏滞血症㊁淋巴结肿大㊁肝㊁脾肿大,症状性器官肿大㊁器官或组织浸润㊁周围神经病变㊁冷球蛋白血症,冷凝集素贫血,自身免疫性溶血性贫血和(或)血小板减少,疾病相关血细胞较少,WM相关性肾病㊁WM相关性淀粉样变㊂疾病相关血细胞减少判定标准血红蛋白(H B)ɤ100g/L,血小板<100ˑ109/L,I g M水平ȡ60g/L㊂4.2高黏滞血症治疗当I g M浓度<40g/L时有症状的高黏滞血症少见,高黏滞症状常表现为鼻出血㊁牙龈出血和视网膜出血引起的视力变化㊁头晕㊁轻度眩晕和全身疲劳等㊂对于有症状的高黏滞血症患者需要紧急进行血浆置换治疗,血浆置换后再开始肿瘤治疗[16]㊂当用利妥昔单抗治疗时部分患者可能会出现 I g M燃瘤现象 ,一过性I g M升高,可能会导致高黏滞综合征,此时需监测I g M水平,如I g Mȡ40g/L或出现有症状的高黏滞血症时应积极行血浆置换,必要时停止用药㊂另外,当I g Mȡ40g/L时,即使有输血指征的患者也应尽量在血浆置换后进行,避免加重高黏滞症状㊂4.3治疗药物选择4.3.1单克隆抗体利妥昔单抗与化疗药物联合方案是WM/L P L患者的首选㊂在联合方案中,比较R-C HO P与单纯C HO P,客观缓解率(O R R)分别为91%和60%,证实了利妥昔单抗在WM中的中心作用㊂复发时,患者仍然对利妥昔单抗治疗敏感㊂单用利妥昔单抗疗效差于联合方案,对于WM继发的免疫性疾病,如抗髓鞘相关球蛋白(抗MA G)神经病或虚弱患者,可考虑单独使用利妥昔单抗治疗㊂O f a t u m u m a b(O F A)是第二代,Ⅰ型,全人源C D20单克隆抗体,其靶向C D20的表位与利妥昔单抗不同,具有较高的互补依赖性细胞毒性㊂对于不耐受利妥昔单抗的患者,O F A可以是一种潜在的治疗选择,可单药应用或与其他药物联合应用㊂在其第二阶段试验中,未经治疗和复发的WM患者使用O F A,其O R R为67%[17]㊂而O F A单抗也可产生同利妥昔单抗类似的 I g M燃瘤现象 ,需监测血清I g M水平㊂O b i n o t u z u m a b(G A101)是第三代,Ⅱ型,人源化抗C D20单克隆抗体,与其他可用的抗C D20抗体相比,其设计具有增强的活性㊂在对28例淋巴浆细胞性淋巴瘤患者(27例WM患者)的Ⅱ期研究中,O R R 为75%,3级以上血细胞减少㊁巨细胞病毒再激活和晚期免疫紊乱(如免疫性血小板减少)均有发生[18]㊂4.3.2苯达莫司汀(b e n d a m u s t i n e)苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂,主要用于淋系血液肿瘤治疗㊂可与利妥昔单抗联合用于WM治疗,有研究提㊃194㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6示,B e n d a-R方案(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)和R-C HO P方案(利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松)治疗反应率相当[19],且B R方案疾病无进展生存期(P F S)更长,耐受性更好㊂因此B e n d a-R可以作为一线治疗方案应用于初始治疗WM患者㊂此外,苯达莫司汀联合利妥昔单抗或奥法木单抗(o f a t u m u m a b)治疗复发难治性WM也有一定疗效,总反应率达83.3%[20]㊂4.3.3蛋白酶体抑制剂硼替佐米(b o r t e z o m i b)常联合其他药物如利妥昔单抗和地塞米松(B D R方案)治疗WM㊂B D R方案治疗初发WM反应率(部分缓解及以上)达66%~83%[21]㊂硼替佐米的主要不良反应为神经毒性,每周1次皮下给药方案可减轻神经毒性㊂对于I g M偏高㊁高黏滞血症㊁淀粉样变性以及肾脏功能受损等症状,硼替佐米可作为首选药物㊂第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(c a r f i l z o m i b)的神经毒性较低,也可用于WM的治疗㊂4.3.4氟达拉滨以氟达拉滨为基础的联合方案有效率较高且反应持续时间较长㊂有报道,初发WM患者使用F C R方案(氟达拉滨㊁环磷酰胺和利妥昔单抗)的长期随访结果显示,部分缓解(P R)及以上者达74%[22]㊂但氟达拉滨对干细胞有一定损伤作用,对于拟行自体干细胞移植的年轻患者,可在用药前采集干细胞㊂氟达拉滨为基础方案骨髓抑制时间较长且有继发第二肿瘤风险,不作为低危患者的一线首选;但该方案可透过血脑屏障,是中枢侵犯患者的选择㊂4.3.5布鲁顿酪氨酸激酶(B T K)抑制剂伊布替尼(I b r u t i n i b)如前所述,超过90%的WM患者携带MY D88L265P基因突变㊂MY D88突变的WM患者对B T K抑制剂I b r u t i n i b有更好的临床反应㊂I b r u t i n i b单药可作为复发难治患者的首选方案之一㊂有报道,I b r u t i n i b在复发/难治WM患者中疗效及安全性良好,患者总体反应率90.5%,2年P F S及O S分别为69.1%和95.2%㊂其中MY D88L265P突变而C X C R4WT患者疗效最佳,总体反应率为100%[23]㊂I b r u t i n i b应在疾病进展前服用,停药后复发常见,毒性较低,但长期治疗中,某些毒性的风险(如心房颤动)可能超过10%㊂4.3.6哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)抑制剂依维莫司磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)信号途径调节淋巴细胞生长增殖㊂该途径抑制剂依维莫司作为单一药物用于60例复发/难治性WM患者,显示50%的P R和23%的最低反应㊂平均起效时间为2个月,平均P F S为21个月㊂毒性主要以血液学毒性为主,3~4级贫血和血小板减少症分别占27%和20%[24]㊂对33例新诊断WM患者进行的一项Ⅱ期试验中,依维莫司一直服用到疾病进展或不可接受的毒性,O R R 和主要反应率分别为72%和60%㊂依维莫司相关的2级不良事件包括贫血㊁皮疹㊁口腔溃疡和中性粒细胞减少[25]㊂另外,依维莫司联合利妥昔单抗联合或不联合硼替佐米的Ⅰ/Ⅱ期试验,36例接受全剂量治疗患者的有效率为89%[26],但依维莫司目前还没有被广泛应用㊂需注意依维莫司可产生同硼替佐米类似的I g M抑制作用,评估治疗反应时需结合血清I g M水平及临床表现,必要时骨髓穿刺活检㊂4.3.7免疫调节剂来那度胺具有多种作用方式,包括直接细胞毒性㊁免疫调节和增强N K和T细胞活性等㊂有研究,16例WM患者使用利妥昔单抗和来那度胺25m g/d联合,O R R为50%[27]㊂另一项研究使用来那度胺作为单一方案的Ⅰ/Ⅱ阶段研究中,17名难治复发的患者来那度胺15m g/d,服用21天,28天为1周期,O R R为29%[28]㊂亦有泊马度胺㊁地塞米松和利妥昔单抗(P D R)联合治疗临床研究,还需要更多的研究和随访观察㊂4.3.8新治疗方法探索目前关于WM在研究的治疗方法包括针对MY D88㊁C X C R4和B C L2信号通路药物㊂接受I b r u t i n i b治疗的C X C R4突变患者中观察到延迟反应和较低的主要反应率,有计划对有C X C R4突变WM的有症状患者进行I b r u t i n i b联合C X C R4拮抗剂u l o c u l u m a b的临床试验㊂抗凋亡因子B C L2在WM细胞中过度表达,包括MY D88突变和MY D88WT患者[29]㊂B C L2抑制剂V e n e t o c l a x诱导细胞凋亡,并对用I b r u t i n i b治疗的WM细胞至少显示出一种持久的促凋亡活性,而不论C X C R4突变状态如何[30]㊂白细胞介素-1受体相关激酶(i n t e r l e u k i n-1 r e c e p t o r a s s o c i a t e dk i n a s e,I R A K)家族中I R A K1/ I R A K4激酶介导MY D88突变导向的N f-κb信号转导,其抑制剂在MY D88突变表达的恶性细胞中可触发凋亡㊂而且,I R A K1/I R A K4抑制剂联合B T K对MY D88突变有协同杀伤作用[31]㊂目前I R A K1/ I R A K4信号传导通路抑制剂用于MY D88突变疾病尚处于临床前研究㊂亦有H C K抑制剂㊁MY D88抑制剂㊁T L R抑制剂等在研究中㊂4.4初诊有治疗指征WM/L P L治疗初次治疗WM患者治疗方案包括以利妥昔单抗为基础的联合方案,如利妥昔单抗联合环磷酰胺和糖皮质激素(D R C方案)或B e n d a-R方案或蛋白酶体抑制剂(硼㊃294㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6替佐米或卡非佐米)结合使用,如利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松(B D R)㊁硼替佐米联合利妥昔单抗(B R)等㊂B D R方案及B R方案也能取得良好的疗效,且适用于高黏滞血症或需要快速降低I g M水平的患者㊂但要注意观察硼替佐米的不良反应,药物治疗相关周围神经病变,已有疾病相关神经病变的患者应避免使用该方案㊂有研究显示对利妥昔单抗敏感的WM/L P L患者应用利妥昔单抗维持治疗可延长患者的P F S及O S,有效降低血清I g M水平㊂其他初始治疗化疗方案有:苯达莫司汀单药㊁B D 方案(硼替佐米联合地塞米松)㊁C a R D方案(卡菲佐米㊁地塞米松联合利妥昔单抗)方案㊁克拉屈滨ʃ利妥昔单抗㊁氟达拉滨ʃ利妥昔单抗㊁F C R方案㊁R C P 方案(环磷酰胺㊁泼尼松联合利妥昔单抗)等㊂4.5复发/难治性WM治疗有治疗指征的复发患者,恢复治疗决定基于血细胞减少或症状的复发,而不仅仅是单克隆免疫球蛋白水平㊂治疗方案选择需考虑其对一线治疗时的反应㊂如初始治疗2年或2年以上复发者,可采用初诊治疗的方案或更换方案进行治疗;如既往接受利妥昔单抗为基础的治疗方案且2年以上复发患者,可考虑采用利妥昔单抗为基础的另一种组合方案,例如原先使用含环磷酰胺的利妥昔单抗方案(即D R C),可调整为B e n d a-R或不含地塞米松的硼替佐米(V R)方案㊂对于初次治疗达长期缓解(即3~4年以上)的患者,可考虑重新采用先前的治疗方案[32]㊂而在2年内复发的患者推荐更换含不同作用机制药物的方案㊂I b r u t i n i b也可用于晚期复发患者的治疗选择,在使用该药前应行MY D88及C X C R4基因检测㊂复发/难治性疾病的WM患者也可B e n d a-R方案㊂大剂量化疗加自体造型干细胞移植(A S C T)可被作为多次复发或原发性难治性疾病的年轻患者的治疗选择㊂在一项欧洲骨髓移植登记(E B MT R)研究中,155例接受了A S C T的WM患者,5年的O S㊁P F S和复发㊁非复发死亡率分别为69%㊁49%㊁47%和5.6%,接受A S C T治疗的患者的复发率显著降低[33]㊂也有研究分析了WM患者同种异体移植,临床试验中可考虑同种异体移植㊂5疗效评估疗效评估可参考指南推荐[34](表3),但由于I g M量的改变会影响疗效的判定,需注意在WM治疗中由于选择治疗方案的不同,单克隆I g M的水平可能会影响疾病评估的准确性㊂如利妥昔单抗使用会出现 燃瘤现象 ,I g M增高而实际肿瘤负荷在缩减,而硼替佐米使用会短期内抑制I g M分泌却并未杀伤肿瘤细胞,所以需结合临床表现㊁血常规及影像学来综合判断,必要时可骨髓活检了解疾病肿瘤负荷来帮助判定疗效㊂表3WM疗效评价标准疗效判断标准完全缓解(C R)2次免疫固定电泳阴性(间隔6周),I g M定量在参考范围;无骨髓侵犯,原有髓外病灶消失,WM相关的临床症状及体征消失非常好的部分缓解(V G P R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ90%,原有髓外病灶消失,无新的疾病活动症状或体征部分缓解(P R)血清蛋白电泳M蛋白下降50%~90%,原有髓外病灶缩小ȡ50%,无新的疾病活动症状或体征微小反应(M R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ25%但<50%,无新的疾病活动症状或体征疾病稳定(S D)血清蛋白电泳M蛋白增加或下降<25%,淋巴结肿大㊁脏器肿大㊁WM的相关贫血㊁临床症状体征无进展疾病进展(P D)血清蛋白电泳M蛋白增加ȡ25%并再次证实,或者疾病本身导致的相关临床症状体征加重随着分子机制研究的加深㊁检测手段的更新以及新药的研发,新的治疗方案还有待更多的临床试验来提供更多的数据,未来WM/L P L的诊治方法将会越来越个体化㊂参考文献:[1] C a s t i l l o J J,O l s z e w s k iA J,K a n a nS,e ta l.O v e r a l ls u r v i v a la n dc o m p e t i n g r i s k so fd e a t hi n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n a e m i a:a n a n a l y s i s o f t h e s u r v e i l l a n c e,e p i d e m i o l o g y a n de n dr e s u l t sd a t a b a s e[J].B rJ H a e m a t o l,2015,169(1):81-89.[2] C a s t i l l o J J,G a r c i a-S a n z R,H a t j i h a r i s s i E,e t a l.R e c o mm e n d a t i o n sf o rt h ed i a g n o s i sa n di n i t i a le v a l u a t i o n o f p a t i e n t sw i t hW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:aT a s kF o r c ef r o m t h e8t h I n t e r n a t i o n a l W o r k s h o p o n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B r JH a e m a t o l,2016,175(1):77-86.[3] C a oX X,M e n g Q,M a oY Y,e ta l.T h ec l i n i c a l s p e c t r u m o fI g M m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y.A s i n g l ec e n t e rr e t r o s p e c t i v es t u d y o f377p a t i e n t s[J].L e u kR e s,2016,46:85-88.[4]S w e r d l o w S H,C a m p o E,H a r r i s N L,e t a l.WHOc l a s s i f i c a t i o n o f t u m o u r s o f h a e m a t o p o i e t i c a nd l y m p h o i dt i s s u e s.WH O c l a s s i f i c a t i o no f t u m o u r s,R e v i s e d4t he d i t i o n㊃394㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6[S].V o l u m e2.G e n e v a:WH O,2017.[5] N g u y e n-K h a cF,L a m b e r t J,C h a p i r oE,e t a l.C h r o m o s o m a la b e r r a t i o n sa n d t h e i r p r o g n o s t i c v a l u ei n a s e r i e s o f174u n t r e a t e d p a t i e n t sw i t hW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].H a e m a t o l o g i c a,2013,98(4):649-654.[6] X u L,H u n t e r Z R,Y a n g G,e t a l.MY D88L265P i nW a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a,i mm u n o g l o b u l i nM o n o c l o n a l g a mm o p a t h y,a n d o t h e r B-c e l l l y m p h o p r o l i f e r a t i v e d i s o r d e r s u s i n g c o n v e n t i o n a l a n dq u a n t i t a t i v e a l l e l e-s p e c i f i c p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n[J].B l o o d,2013,121(11):2051-2058.[7] T r e o n S P,G u s t i n e J,X u L,e t a l.MY D88w i l d-t y p eW a l d e n s t r o m M a c r o g l o b u l i n a e m i a:d i f f e r e n t i a ld i a g n o s i s,r i s ko f h i s t o l o g i c a l t r a n s f o r m a t i o n,a n do v e r a l ls u r v i v a l[J].B rJH a e m a t o l,2018,180(3):374-380.[8] M a g i e r o w i c z M,T o m o w i a k C,L e l e u X,e t a l.W o r k i n gt o w a r d a g e n o m i c p r o g n o s t i c c l a s s i f i c a t i o n o f W a l d e n s t römm a c r o g l o b u l i n e m i a:C-X-C c h e m o k i n e r e c e p t o r t y p e4m u t a t i o na n db e y o n d[J].H e m a t o l O nc o l C l i nN o r t hA m,2018,32(5):753-763.[9] D i m o p o u l o sMA,T r o t m a n J,T e d e s c h iA,e t a l.I b r u t i n i b f o rp a t i e n t s w i t h r i t u x i m a b-r e f r a c t o r y W a l d e n s t röm sm a c r o g l o b u l i n a e m i a(i N N O V A T E):a no p e n-l a b e l s u b s t u d y o fa n i n t e r n a t i o n a l,m u l t i c e n t r e,p h a s e3t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2017,18(2):241-250.[10] P o u l a i nS,R o u m i e rC,B e r t r a n dE,e t a l.T P53M u t a t i o na n di t s p r o g n o s t i c s i g n i f i c a n c e i n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].C l i nC a n c e rR e s,2017,23(20):6325-6335.[11] G u s t i n e J N,T s a k m a k l i s N,D e m o s M G,e t a l.T P53m u t a t i o n s a r ea s s o c i a t e d w i t h m u t a t e d MY D88a n d C X C R4,a n d c o n f e r a n a d v e r s e o u t c o m e i n W a l d e n s t römm a c r o g l o b u l i n a e m i a[J].B rJ H a e m a t o l,2019,184(2):242-245.[12] V a r e t t o n i M,Z i b e l l i n iS,D e f r a n c e s c oI,e ta l.P a t t e r n o fs o m a t i c m u t a t i o n s i n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t römm a c r o g l o b u l i n e m i a o r I g M m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o f u n d e t e r m i n e d s i g n i f i c a n c e[J].H a e m a t o l o g i c a,2017,102(12):2077-2085.[13] K a s t r i t i sE,K y r t s o n i s M C,M o r e lP,e ta l.C o m p e t i n g r i s ks u r v i v a la n a l y s i si n p a t i e n t s w i t hs y m p t o m a t i c W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n e m i a[J]:t h e i m p a c t o f d i s e a s e u n r e l a t e dm o r t a l i t y a n d o f r i t u x i m a b-b a s e d p r i m a r y t h e r a p y[J].H a e m a t o l o g i c a,2015,100(11):e446-449.[14] K a s t r i t i sE,K y r t s o n i s M C,H a d j i h a r i s s iE,e ta l.V a l i d a t i o no ft h ei n t e r n a t i o n a l p r o g n o s t i c s c o r i n g s y s t e m(I P S S)f o rW a l d e n s t röm sm a c r o g l o b u l i n e m i a(WM)a n d t h e i m p o r t a n c eo f s e r u ml a c t a t e d e h y d r o g e n a s e(L D H)[J].L e u kR e s,2010, 34(10):1340-1343.[15] E f s t a t h i o sK,P i e r r eM,A l a i nD,e t a l.Ar e v i s e d i n t e r n a t i o n a lp r o g n o s t i c s c o r e s y s t e mf o rW a l d e n s t röm sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].L e u k e m i a,2019M a y22.[E p u ba h e a do f p r i n t] [16] G e r t zMA.A c u t e h y p e r v i s c o s i t y:s y n d r o m e s a n dm a n a g e m e n t[J].B l o o d,2018,132(13):1379-1385.[17] G u p t aI V,J e w e l l R C.O f a t u m u m a b,t h ef i r s th u m a n a n t iC D20m o n o c l o n a l a n t i b o d y f o r t h e t r e a t m e n t o f B c e l lh e m a t o l o g i c m a l i g n a n c i e s[J].A n n N Y A c a dS c i,2012,1263(1):43-56.[18]S a l l e sG A,M o r s c h h a u s e rF,T h i e b l e m o n tC,e ta l.E f f i c a c ya n d s a f e t y o f ob i n o t u z u m a b(G A101)m o n o t h e r a p y i n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y i n d o l e n tn o n-H o d g k i nl y m p h o m a:r e s u l t sf r o m ap h a s eⅠ/Ⅱs t u d y(B O20999)[J].B l o o d(A S H A n n u a lM e e t i n g A b s t r a c t s),2011,118(21):268.[19] R u mm e lM J,N i e d e r l eN,M a s c h m e y e rG,e t a l.S t u d yg r o u pi n d o l e n t L y m p h o m a s(S t i L)B e n d a m u s t i n e p l u s r i t u x i m a bv e r s u sC H O P p l u s r i t u x i m a b a s f i r s t-l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hi n d o l e n t a n d m a n t l e-c e l ll y m p h o m a s:a n o p e n-l a b e l, m u l t i c e n t r e,r a n d o m i s e d,p h a s e3n o n-i n f e r i o r i t y t r i a l[J].L a n c e t,2013,381(9873):1203-1210.[20] T s d e s c h iA,P i c a r d iP,F e r r e r oS,e ta l.B e n d a m u s t i n ea n dr i t u x i m a bc o m b i n a t i o n i s s a f ea n de f f e c t i v ea s s a l v a g e r e g i m e ni n W a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].L e u k L y m p h o m a,2015,56(9):2637-2642.[21] D i m o p o u l o s MA,G a r cía-S a n z R,G a v r i a t o p o u l o u M,e ta l.P r i m a r y t h e r a p y o f W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a(WM) w i t h w e e k l y b o r t e z o m i b,l o w-d o s e d e x a m e t h a s o n e,a n d r i t u x i m a b(B D R):l o n g-t e r mr e s u l t so f a p h a s e2s t u d y o f t h eE u r o p e a n M y e l o m aN e t w o r k(E MN)[J].B l o o d,2013,122(19):3276-3282.[22] T e d e s c h iA,B e n e v o l oG,V a r e t t o n iM,e t a l.F l u d a r a b i n e p l u sc y c l o p h o s p h a m ide a n d r i t u x i m a b i n W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n e m i a:a ne f f e c t i v eb u tm y e l o s u p p r e s s i v e r e g i m e n t ob eo f f e r e dt o p a t i e n t s w i t ha d v a n c e dd i s e a s e[J].C a n c e r, 2012,118(2):434-443.[23] T r e o nS P,X uL,H u n t e rZ.MY D88m u t a t i o n sa n dr e s p o n s et o i b r u t i n i b i n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].NE n g l JM e d,2015,373(6):584-586.[24] G h o b r i a l I M,W i t z i g T E,G e r t zM,e t a l.L o n g-t e r mr e s u l t s o ft h e p h a s eⅡt r i a lo ft h e o r a l m-T O R i n h i b i t o r e v e r o l i m u s(R A D001)i n r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].A m J H e m a t o l,2014,89(3):237-242.[25] T r e o n S P,T r i p s a s C K,M e i d K,e t a l.P r o s p e c t i v e,m u l t i c e n t e r s t u d y o f t h e M t o r i n h i b i t o re v e r o l i m u s(R A D001)a s p r i m a r y t h e r a p y i n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l ob u l i n e m i a[J].B l o o d,2013,122(10):1822.[26] G h o b r i a l I M,R e d dR,A r m a n dP,e t a l.P h a s eⅠ/Ⅱt r i a l o fe v e r o l i m u s i n c o m b i n a t i o n w i t h b o r t e z o m i b a n d r i t u x i m a b(R V R)i n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].L e u k e m i a,2015,29(12):2338-2346.[27] T r e o nS P,S o u m e r a i J D,B r a n a g a n A R,e ta l.L e n a l i d o m i d ea n d r i t u x i m ab i n W a l d e n s t r o m s m ac r o g l o b u l i n e m i a[J].C l i nC a n c e rR e s,2009,15(1):355-360.[28] F o u q u e tG,G u i d e z S,P e t i l l o nMO,e t a l.L e n a l i d o m i d e i s s a f ea n d a c t i v ei n W a l d e n s t r o m m a c r o g l ob u l i n e m i a[J].A m JH e m a t o l,2015,90(11):1055-1059.㊃494㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6[29] H u n t e r Z R,X uL,Y a n g G,e ta l.T r a n s c r i p t o m e s e q u e n c i n gr e v e a l s a p r o f i l e t h a t c o r r e s p o n d s t o g e n o m i c v a r i a n t s i nW a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2016,128(6): 827-838.[30] C a oY,Y a n g G,H u n t e rZ R,e ta l.T h e B C L2a n t a g o n i s tA B T-199t r i g g e r s a p o p t o s i s,a n d a u g m e n t s i b r u t i n i b a n di d e l a l i s i b m e d i a t e d c y t o t o x i c i t y i n C X C R4W i l d-t y p e a n dC X C R4WH I M m u t a t e d W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n a e m i ac e l l s[J].B r JH a e m a t o l,2015,170(1):134-138.[31] Y a n g G,Z h o uY,L i uX,e t a l.A m u t a t i o n i nMY D88(L265P)s u p p o r t s t h e s u r v i v a l o f l y m p h o p l a s m a c y t i cc e l l sb y a c t i v a t i o no fB r u t o nt y r o s i n e k i n a s ei n W a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2013,122(7):1222-1232.[32] K a s t r i t i s E,G a v r i a t o p o u l o u M,K y r t s o n i s M C,e t a l.D e x a m e t h a s o n e,r i t u x i m a b,a n dc y c l o p h o s p h a m i d e a s p r i m a r yt r e a t m e n t o fW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:f i n a l a n a l y s i s o f a p h a s e2s t u d y[J].B l o o d,2015,126(11):1392-1394.[33] K y r i a k o uC,B o u m e n d iA,F i n e lH,e ta l.A u t o l o g o u ss t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n(A S C T)f o rt h et r e a t m e n t o f p a t i e n t sw i t h W a l d e n s t r o m s m a c r o g l o b u l i n e m i a/l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m p h o m a(WM/L P L):a r i s k f a c t o r a n a l y s i sb y t h eE u r o p e a nS o c i e t y f o r B l o o d a n d M a r r o w T r a n s p l a n t a t i o n(E B MT) L y m p h o m aW o r k i n g P a r t y[J].B l o o d,2014,124(A b s t r a c t)(5):678.[34] K a s t r i t i sE,L e b l o n dV,D i m o p o u l o s MA,e t a l.W a l d e n s t r o㊆m s m a c r o g l o b u l i n a e m i a:E S MO C l i n i c a lP r a c t i c e G u i d e l i n e sf o r d i ag n o s i s,t r e a t m e n t a n d f o l l o w-u p[J].A n nO n c o l,2018,29(S u p p l4):41-45.收稿日期:2019-06-26编辑:武峪峰㊃594㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6。
巨球蛋白血症有哪些表现及如何诊断
血液中IgM异常增多即为巨球蛋白血症。
本病分为原发性和继发性，原发性巨球蛋白血症的病因不明，又称为华氏巨球蛋白血症。
一、临床表现为老年患者，有贫血、出血、高粘滞血症、肾功能不全等。
此外常见乏力、虚弱、消瘦等症状。
二、国内诊断标准 1.临床表现（1）老年患者不明原因贫血及出血倾向（2）中枢和（或）周围神经系统症状（3）视力障碍（4）雷诺现象（5）肝、脾、淋巴结肿大 2.实验室检查（1）血清中单克隆IgM>30/L （2）可有贫血、白细胞及血小板减少，外周可出现少量不典型浆细胞（3）骨髓、肝、脾、淋巴结中有淋巴样浆细胞浸润（4）血液粘滞度增高（5）眼底出血或静脉曲张。
巨球蛋白血症诊断标准
巨球蛋白血症诊断标准
巨球蛋白血症是一种罕见的血液系统疾病，其特征是血清中存在大量巨球蛋白。
这些巨球蛋白是一种异常的免疫球蛋白，其含量高于正常范围。
以下是巨球蛋白血症的诊断标准：
1. 血清球蛋白大于30g/L：这是巨球蛋白血症的一个关键指标。
正常人的血清球蛋白含量在20-30g/L之间，而巨球蛋白血症患者的血清球蛋白含量往往超过这个范围。
2. 血沉加快：血沉是指红细胞在血液中的沉降速度。
巨球蛋白血症患者的血沉往往加快，这表明患者的血液较为粘稠。
3. 骨髓中浆细胞增多：浆细胞是产生免疫球蛋白的细胞，巨球蛋白血症患者的骨髓中浆细胞数量往往增多。
这表明患者的免疫系统在异常活跃。
4. 血清中出现大量M蛋白：M蛋白是一种异常的免疫球蛋白，其在巨球蛋白血症患者的血清中含量往往异常高。
这是诊断巨球蛋白血症的另一个关键指标。
5. 组织活检显示有浆细胞浸润：通过活检患者组织样本，若发现浆细胞浸润，也是诊断巨球蛋白血症的一个重要依据。
综合以上五个方面的检查结果，可以较为准确地诊断巨球蛋白血症。
对于疑似巨球蛋白血症的患者，医生会进行进一步的检查和评估，以确定其病情和治疗方案。
华氏巨球蛋白血症
无力、紫癜、关节痛、蛋白尿、肾衰， 对称性、远端进行性的感觉运动神经 病伴单神经病(如垂足或垂腕) 引发冷凝集溶血性贫血
IgM还可与红细胞抗原反应
IgM可引起多种神经病变
主要表现为抗髓鞘相关糖蛋白(MAG) 相关的表现；并引起进行性的疼痛感 觉神经病，永久运动性神经病
实验室检查
几乎所有WM患者的红细胞沉降率(ESR)都增快，这
IgM的理化特性
与其他蛋白质的 相互作用
抗体的活性及在 组织内沉积
单克隆IgM
本身的黏滞性可引起高粘滞 综合征
临床表现
疲乏、头痛、视力模糊、黏膜出 血倾向和意识障碍以至昏迷 雷诺现象、手足发绀、坏死、溃疡、 紫癜和寒冷性荨麻疹
IgM冷却后沉淀可导致I型冷 凝蛋白血症
IgM的相互作用
导致出血异常
IgM与IgG发生反应可引起Ⅱ 型冷凝蛋白血症
一线治疗
单克隆抗体(如利妥昔单抗)；核苷类似物
(如氟达拉滨或克拉屈滨)；烷化剂(如苯丁 酸氮芥)； 联合治疗(核苷类似物+烷化剂；核苷类似物 +利妥昔单抗；核苷类似物+烷化剂+利妥昔 单抗；环磷酰胺为基础的方案+利妥昔单抗； 免疫调节剂+利妥昔单抗)。
其他治疗
CD52单抗：二期临床试验，总有效率76%，
边缘带淋巴瘤
粘膜相关 淋巴瘤
伴发 IgM升 高
CLL/SLL 滤泡淋巴瘤
套细胞淋巴瘤
1
本质概念
2
详细特点
3
治疗方法
流行病学
LPL/WM是一种较为罕见的惰性淋巴系统恶
性肿瘤； 占血液系统恶性肿瘤的1％-2％，占非霍奇 金淋巴瘤的不足5％,年发病率约3／10^6; 发病年龄25-92岁，其中位发病年龄为6368岁，男性多于女性，有症状患者中位生 存时间为5-6年。
华氏巨球蛋白血症
WM 占 LPL 的 90%～95%
2016 年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类规定LPL的诊断 包括： ① 由小 B 淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成 的淋巴瘤； ② 通常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏； ③ 不符合其他可能伴浆细胞分化的小 B 细胞淋巴瘤诊 断标准
WM两大条件：
病理证实骨髓中有淋巴浆细胞浸润
流行病学：
国外统计，WM 每年的发病率为3 /106， 约占所有 血液系统肿瘤的1% ~ 2%，为少见病。
WM 发病年龄25~ 92岁, 中位年龄63~ 68岁, 男性 占55% ~ 70%
高加索人发病率较高,而非洲后裔发病率相对较低。
流行病学：
有大量关于家族性疾病的报道, 包括WM 及其他B 淋巴细胞增生性疾病多代中群发的现象, 由此可见 本病与遗传因素有关。
华氏巨球蛋白血症
目录 /
Contents
01
02
03
04
概念
临床表现
诊断
治疗
华氏巨球蛋白血症 （ Waldenström’s macroglobulinemia，WM）
最早于1944年由Waldenstrom描述
是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征 的惰性淋巴细胞肿瘤。
2016WHO关于淋巴瘤分类中，根 据临床病理学分型，将其归类为成熟B 细胞淋巴瘤中淋巴浆细胞样淋巴瘤 （LPL）亚型
临床表现
肿瘤侵犯相关
血细胞减少（HCT、WBC、PCT） 全身症状（低热、乏力、盗汗、体重
减轻） Bing-Neel综合症 肝脾、淋巴结肿大、腮腺肿大
单克隆IgM相关
高粘滞血症（头晕、耳鸣、乏力等） 冷球蛋白血症（雷诺现象、紫癜） 冷凝集素血症（RBC凝集） 淀粉样变性（IgM变性后沉积） 周围神经病变（神经细胞受损） 心、肾功能不全、皮肤色素沉着
华氏巨球蛋白血症标准
华氏巨球蛋白血症标准华氏巨球蛋白血症，又称为家族性高胆固醇血症，是一种常见的遗传性代谢性疾病。
患者在体内产生的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常升高，导致动脉粥样硬化和心血管疾病的风险增加。
本文将针对华氏巨球蛋白血症的标准进行详细介绍，帮助读者更好地了解和认识这一疾病。
一、病因和发病机制。
华氏巨球蛋白血症是由LDL受体基因突变引起的遗传性疾病。
正常情况下，LDL受体能够识别和结合血浆中的LDL-C，促使其在肝脏内被清除。
而患有华氏巨球蛋白血症的患者，由于LDL受体功能异常，导致血浆中的LDL-C水平升高，从而增加了动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。
二、临床表现。
华氏巨球蛋白血症的患者通常在青少年时期就开始出现LDL-C水平异常升高的症状。
常见的临床表现包括，家族中存在心血管疾病史、早发性冠心病、高胆固醇血症、腱状物黄色瘤等。
此外，部分患者还可能出现腹痛、腹胀、黄疸等症状。
三、诊断标准。
根据国际指南，华氏巨球蛋白血症的诊断标准主要包括，LDL-C水平持续升高、家族中存在高胆固醇血症或心血管疾病史、腱状物黄色瘤等。
此外，还需要排除继发性高胆固醇血症的可能性，如糖尿病、肾脏疾病等。
四、治疗方法。
治疗华氏巨球蛋白血症的关键在于降低LDL-C水平，减少动脉粥样硬化和心血管疾病的风险。
常见的治疗方法包括，生活方式干预（饮食控制、体育锻炼）、药物治疗（他汀类药物、贝特类药物）、LDL吸附治疗等。
此外，对于家族中存在高胆固醇血症史的患者，还可以考虑进行基因检测和遗传咨询。
五、预防措施。
预防华氏巨球蛋白血症的关键在于早期筛查和诊断。
家族中存在高胆固醇血症或心血管疾病史的个体，应该定期检测LDL-C水平，及时发现和干预高危人群。
此外，健康的生活方式也对预防华氏巨球蛋白血症具有重要意义，包括合理饮食、适量运动、戒烟限酒等。
六、结语。
华氏巨球蛋白血症是一种常见的遗传性高胆固醇血症，对患者的健康造成严重威胁。
通过本文的介绍，相信读者对于该疾病已经有了更深入的了解。
华氏巨球蛋白血症诊断和治疗
㊃专题㊃通信作者:刘沁华,E m a i l :1740699661@q q.c o m 华氏巨球蛋白血症诊断和治疗李丽丽,刘沁华,夏瑞祥(安徽医科大学第一附属医院血液科,安徽合肥230001) 摘 要:华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c yt i c l y m p h o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,该病临床以淋巴浆细胞骨髓㊁脏器浸润和血清单克隆免疫球蛋白M 水平升高为特点㊂近年来,随着免疫学㊁分子遗传学的发展,以及新药的不断涌现,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂关键词:W a l d e n s t r o m 巨球蛋白血症;淋巴瘤,小细胞;免疫球蛋白M 中图分类号:R 553;R 733.4 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0489-07d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.002D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o fW a l d e n s t r öm 'sm a c r o gl o b u l i n a e m i a L i L i l i ,L i uQ i n h u a ,X i aR u i x i a n gD e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f A n h u iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,H e fe i 230001,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :L i uQ i n h u a ,E m a i l :1740699661@q q .c o m A B S T R A C T :W a lde n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a (WM )/l y m p h o p l a s m i c t i c l y m ph o m a (L P L )i s a r a r e ,i n c u r a b l eB -c e l l l y m p h o m a .I t sc l i n i c a l c o u r s e i sc h a r a c t e r i z e db y e l e v a t e di mm u n o g l o b u l i n -M (I g M )l e v e l s ,l y m p h o p l a s m a c y t i c b o n e m a r r o w i n f i l t r a t i o n w i t h c y t o p e n i a ,h e p a t o m e g a l y ,s p l e n o m e g a l y ,a n d l y m p h a d e n o p a t h y .R e c e n t l y ,g r e a t p r o g r e s sh a sb e e n m a d et ob e t t e re x p l a i nt h e p a t h o b i o l o g y o f WM ,w h i c hh a s i d e n t i f i e ds e v e r a l c l i n i c a l a n d g e n e t i c m a r k e r s t h a t s e r v e p r o gn o s t i c a t e d i s e a s e c o u r s e a n d p a t i e n t o u t c o m e s .T h i s a r t i c l e r e v i e w s s o m e o f t h e r e c e n t a d v a n c e w i t h r e s p e c t t o p r o g n o s t i cm a r k e r s a n dn e wt r e a t m e n t s t h a t a r e c u r r e n t l y i n p r o gr e s s .K E Y W O R D S :W a l d e n s t r öm m a c r o g l o b u l i n e m i a ;l y m p h o p l a s m ,s m a l l -c e l l ;i mm u n o g l o b u l i nM 刘沁华,医学博士,副主任医师㊂中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员,中国老年学会血液学分会淋巴瘤学组委员,安徽省医学会血液学分会委员兼秘书,安徽省医学会血液学分会血栓与止血学组副组长,安徽省全科医师协会血液病学分会理事㊂从事血液病专业多年,对血液病常见病㊁多发病及疑难杂症㊁危急重症的诊治有着较丰富的临床经验㊂目前专业方向为淋巴瘤㊁骨髓瘤的诊断治疗㊂华氏巨球蛋白血症(W a l d e n s t r öm 'sm a c r o g l o b u l i n e m i a ,WM )/淋巴浆细胞淋巴瘤(l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m ph o m a ,L P L )是一种少见的惰性B 细胞非霍奇金淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的1%~2%㊂华氏巨球蛋白血症(WM )是指伴有单克隆免疫球蛋白M (I gM )分泌的淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L ),约占L P L 总数的90%~95%㊂WM 是一种老年病,诊断时的中位年龄为63~75岁㊂70岁以下的患者平均生存期超过10年;70~79岁的患者大约7年;80岁或80岁以上患者大约4年[1]㊂该病典型特征是淋巴浆细胞浸润骨髓并伴有单克隆I g M 增高㊂绝大部分L P L 分泌血清单克隆性I gM ,仅极小部分L P L 患者分泌单克隆性免疫球蛋白A(i mm u n o g l o b u l i n A ,I g A )㊁免疫球蛋白G (i mm u n o g l o b u l i nG ,I g G )或不分泌单抗隆性免疫球蛋白㊂近5年来,随着免疫学㊁分子遗传学等基础医学的发展以及小分子药物㊁靶向药物的研发,WM /L P L 的诊断与治疗取得了较大的进展,本文将对WM /L P L 的诊断与治疗进行相关综述㊂1 临床表现WM 是一种惰性疾病,其临床表现多种多样㊂大约25%的WM 患者在诊断时无症状,近40%和70%的患者在诊断3年和10年内出现相应疾病的症状,包括疲劳㊁不适㊁发热和(或)体重减轻㊂WM 的临床表现主要为[2]:①肿瘤浸润相关症状,如肝㊁脾㊁淋巴结肿大,淋巴浆细胞浸润骨髓导致的贫血等;②高黏滞综合征,可表现为头痛,头晕,共济失调,视觉障碍,耳鸣等;③单克隆I g M 所引起的自身免疫反应,如继发冷球蛋白血症㊁溶血性贫血㊁周围神经病变等;④轻链沉积效应,如继发淀粉样变等㊂I g M 单克隆蛋白相关的周围神经病变(慢性炎症性脱髓鞘㊃984㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.性多发性神经病)需要和淀粉样变性鉴别,特别是为λ轻链时,神经病变的机制多认为是脱髓鞘,因为抗体与髓鞘相关糖蛋白直接结合[3]㊂2诊断世界卫生组织对于WM诊断定义为:组织病理学确认的淋巴浆细胞/淋巴浆细胞淋巴瘤(L P L)在骨髓浸润和检测到的任何数量单克隆免疫球蛋白M (I g M)[4]㊂而这两点的确认需结合病理学㊁免疫表型㊁分子遗传学及临床表现来综合判断㊂2.1确认淋巴浆细胞累及骨髓及其他器官WM/ L P L的典型病理组织学改变是小B淋巴细胞增生伴有浆细胞分化呈小梁间隙侵犯㊂WHO定义:①小B 淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞三种细胞组成的淋巴瘤;②通常累及骨髓,也可累及淋巴结和脾脏;③需排除其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤[4]㊂因此,可通过骨髓细胞学㊁骨髓活检及流式细胞术的检测来明确诊断㊂骨髓活检多为:骨髓中不同分化阶段的B细胞(包括小B淋巴细胞㊁浆细胞样淋巴细胞和浆细胞)呈弥漫型㊁间质型或结节型侵犯(不论数量)㊂骨髓中的克隆性淋巴浆细胞群(包含有淋巴细胞分化和浆细胞分化的群体)典型的免疫表型为:s I g M+㊁C D19+㊁C D20+㊁C D22+,尚有10%~20%的患者表达C D5㊁C D10或C D23;多数C D5阴性,C D10㊁C D3和C D103为阴性㊂2.2血清单克隆I g M检出 WM/L P L患者可检出血清免疫球蛋白水平增高,对其数量并不做要求,但必须通过血清蛋白电泳及血清免疫固定电泳来确定是否为单克隆性免疫球蛋白㊂血清蛋白电泳提示有M峰,免疫固定电泳确定为单克隆I g M,轻链多见为κ轻链㊂但单克隆I g M需与其他伴有单克隆I g M的疾病相鉴别,如慢性淋巴细胞白血病㊁边缘区淋巴瘤㊁意义未明单克隆免疫球蛋白血症(m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o fu n d e t e m i n e ds i g n i f i c a n c e,MG U S)及多发性骨髓瘤等,这些疾病往往有其他的临床表现及特点,可结合其他辅助检查来鉴别㊂2.3细胞遗传学改变约80%的WM患者有染色体核型的改变,可以是复杂核型改变,约在42%的患者中,有6q基因缺失,并与不良预后有关㊂6q㊁11q㊁17q基因缺失和4,12,18染色体三体均对生存率有不良的影响[5]㊂此外,还可有20q-㊁+5㊁-8等异常染色体核型改变㊂2.4分子生物学改变2.4.1MY D88突变WM患者全基因组测序发现,MY D88基因突变是WM的重要分子标记㊂但是MY D88L265P突变并非WM所独有,该突变可见于10%的脾边缘区淋巴瘤患者㊁4%的慢性淋巴细胞白血病患者㊁1/4的A B C型弥漫大B细胞淋巴瘤患者(D L B C L)和70%的中枢神经系统D L B C L㊁I g M淀粉样变(71%)[6]㊂但由于MY D88L265P在高达90%到100%的WM病例中表达[7],相比之下,结合患者的临床表现及相关检查,对WM具有分子识别价值,对诊断WM有重要作用㊂在WM患者脑脊液和胸膜液中存在MY D88突变,这对有症状WM的髓外病变的诊断可提供帮助㊂在I g G或I g A MG U S检测不到突变MY D88,患有MY D88突变的I g M MG U S 患者更易发展为WM㊂I g M多发性骨髓瘤虽然仅占所有多发性骨髓瘤病例的1%,在I g M骨髓瘤中没有MY D88突变㊂另外,多发性骨髓瘤有溶解性骨损伤,这在WM中罕见;MM往往有t(11;14)易位,这在WM中亦不发生;I g M多发性骨髓瘤患者往往有高表达C D138和胞质免疫球蛋白的浆细胞分化,而WM表达C D20㊂2.4.2 C X C R4突变 C X C R4也是WM一个分子标记,在30%的WM患者中,发生C X C R4突变[8]㊂重要的是,98%的C X C R4突变患者也是MY D88L265P 阳性,表明这些途径间可能存在共同作用㊂有研究显示:C X C R4突变小鼠的肿瘤细胞更易向远处器官侵袭,生存率降低㊂WM突变细胞对B T K㊁P I3K和m-T o r抑制剂均具有耐药性,但是,蛋白酶体抑制剂对突变和非突变细胞同样有效㊂抗C X C R4单克隆抗体对WM细胞有效,这与突变状态无关,但C X C R4突变WM细胞对i b r u t i n i b有耐药性[9]㊂2.4.3 T P53改变 T P53位于染色体17p13位点,编码肿瘤抑制蛋白p53㊂p53是一种转录因子,是细胞增殖㊁细胞周期㊁D N A修复和凋亡的关键调节因子㊂T P53是多种癌症类型中最常见的突变基因㊂有研究对125例WM患者T P53突变的发生率及其功能进行分析,在7.3%的患者中观察到T P53突变, 58.3%的患者与T P53缺失相关,在WM中存在频繁T P53双等位基因失活[10]㊂与T P53WT相比, T P53的改变(突变㊁缺失或单亲二倍体)有更高的基因畸变率[11-12]㊂T P53改变患者总生存率较低,疾病进展时间较短㊂B T K抑制剂,如i b r u t i n i b,可以绕过p53缺陷通路进行治疗㊂有报道用i b r u t i n i b成功治疗T P53突变的3例患者[11]㊂3预后因素与危险分层10年前,为了改善有症状WM患者的预后,制定了国际WM预后评分系统(I P S S WM),该系统根据年龄㊁血红蛋白及血小板计数㊁血β2微球蛋白㊁血㊃094㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.清I g M定量将患者分为3个风险组,低㊁中㊁高风险组的5年生存率分别为87%㊁68%和36%㊂多年来该系统在临床上得到了广泛应用㊂然而,该系统也存在一定缺陷,例如该系统所基于的587例中极少数(4%)患者接受了利妥昔单抗的初步治疗,而其生存数据没有区分因WM或其他非WM相关原因导致的死亡[13];该系统中所包含的3个变量:高血清I g M(>70g/L)临床不多见,贫血(血红蛋白<115 g/L)的发生率为73.5%,而血小板计数降低(<100ˑ109/L)的患者相对较少(12%)㊂另外,血清乳酸脱氢酶高水平患者总体生存期更短[14],但该模型并未包括在内㊂而且10年来,WM的治疗方法也发生了显著变化,以利妥昔单抗为基础的治疗以及蛋白酶体抑制剂为主的治疗均已作为一线治疗方案广泛应用,甚至B T K抑制剂也在临床应用㊂鉴于此,一个新的修订的预后系统[15]应运而出,该报道中新修订的预后系统R e v i s e dI P S S WM (r I P S S WM)包含年龄(ɤ65岁v s66~75岁v s>76岁)㊁β-2微球蛋白(4m g/L)㊁血清白蛋白(<3.5g/d)和乳酸脱氢酶(250I U/L,基于U L N<225I U/L),均是早期死亡和总体生存率(O S)的独立预后因素,该r I S S WM较I P S S WM能更好地区分不同预后组别的WM患者,但还需要在临床上广泛验证其适用性㊂见表1~2㊂表1r I P S S WM预后分期系统因素项目分值年龄ɤ65岁0年龄66~75岁1年龄>75岁2β-2微球蛋白1乳酸脱氢酶1血清白蛋白1表2r I P S S WM各危险分组病人占比和生存比例危险分层积分患者(%)WM3年相关死亡率(%)5年O S(%)10年O S(%)极低危013.009584低危133.5108659中危225.5147837高危316.0384719极高危4~512.0483694治疗4.1治疗指征WM/L P L是一种惰性㊁不可治愈的淋巴系统肿瘤性疾病,无症状WM/L P L患者无需治疗,可观察随访㊂开始治疗指征包括:反复发热㊁盗汗㊁体重减轻㊁疲劳㊁高黏滞血症㊁淋巴结肿大㊁肝㊁脾肿大,症状性器官肿大㊁器官或组织浸润㊁周围神经病变㊁冷球蛋白血症,冷凝集素贫血,自身免疫性溶血性贫血和(或)血小板减少,疾病相关血细胞较少,WM相关性肾病㊁WM相关性淀粉样变㊂疾病相关血细胞减少判定标准血红蛋白(H B)ɤ100g/L,血小板<100ˑ109/L,I g M水平ȡ60g/L㊂4.2高黏滞血症治疗当I g M浓度<40g/L时有症状的高黏滞血症少见,高黏滞症状常表现为鼻出血㊁牙龈出血和视网膜出血引起的视力变化㊁头晕㊁轻度眩晕和全身疲劳等㊂对于有症状的高黏滞血症患者需要紧急进行血浆置换治疗,血浆置换后再开始肿瘤治疗[16]㊂当用利妥昔单抗治疗时部分患者可能会出现 I g M燃瘤现象 ,一过性I g M升高,可能会导致高黏滞综合征,此时需监测I g M水平,如I g Mȡ40g/L或出现有症状的高黏滞血症时应积极行血浆置换,必要时停止用药㊂另外,当I g Mȡ40g/L时,即使有输血指征的患者也应尽量在血浆置换后进行,避免加重高黏滞症状㊂4.3治疗药物选择4.3.1单克隆抗体利妥昔单抗与化疗药物联合方案是WM/L P L患者的首选㊂在联合方案中,比较R-C HO P与单纯C HO P,客观缓解率(O R R)分别为91%和60%,证实了利妥昔单抗在WM中的中心作用㊂复发时,患者仍然对利妥昔单抗治疗敏感㊂单用利妥昔单抗疗效差于联合方案,对于WM继发的免疫性疾病,如抗髓鞘相关球蛋白(抗MA G)神经病或虚弱患者,可考虑单独使用利妥昔单抗治疗㊂O f a t u m u m a b(O F A)是第二代,Ⅰ型,全人源C D20单克隆抗体,其靶向C D20的表位与利妥昔单抗不同,具有较高的互补依赖性细胞毒性㊂对于不耐受利妥昔单抗的患者,O F A可以是一种潜在的治疗选择,可单药应用或与其他药物联合应用㊂在其第二阶段试验中,未经治疗和复发的WM患者使用O F A,其O R R为67%[17]㊂而O F A单抗也可产生同利妥昔单抗类似的 I g M燃瘤现象 ,需监测血清I g M水平㊂O b i n o t u z u m a b(G A101)是第三代,Ⅱ型,人源化抗C D20单克隆抗体,与其他可用的抗C D20抗体相比,其设计具有增强的活性㊂在对28例淋巴浆细胞性淋巴瘤患者(27例WM患者)的Ⅱ期研究中,O R R 为75%,3级以上血细胞减少㊁巨细胞病毒再激活和晚期免疫紊乱(如免疫性血小板减少)均有发生[18]㊂4.3.2苯达莫司汀(b e n d a m u s t i n e)苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂,主要用于淋系血液肿瘤治疗㊂可与利妥昔单抗联合用于WM治疗,有研究提㊃194㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.示,B e n d a-R方案(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)和R-C HO P方案(利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松)治疗反应率相当[19],且B R方案疾病无进展生存期(P F S)更长,耐受性更好㊂因此B e n d a-R可以作为一线治疗方案应用于初始治疗WM患者㊂此外,苯达莫司汀联合利妥昔单抗或奥法木单抗(o f a t u m u m a b)治疗复发难治性WM也有一定疗效,总反应率达83.3%[20]㊂4.3.3蛋白酶体抑制剂硼替佐米(b o r t e z o m i b)常联合其他药物如利妥昔单抗和地塞米松(B D R方案)治疗WM㊂B D R方案治疗初发WM反应率(部分缓解及以上)达66%~83%[21]㊂硼替佐米的主要不良反应为神经毒性,每周1次皮下给药方案可减轻神经毒性㊂对于I g M偏高㊁高黏滞血症㊁淀粉样变性以及肾脏功能受损等症状,硼替佐米可作为首选药物㊂第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米(c a r f i l z o m i b)的神经毒性较低,也可用于WM的治疗㊂4.3.4氟达拉滨以氟达拉滨为基础的联合方案有效率较高且反应持续时间较长㊂有报道,初发WM患者使用F C R方案(氟达拉滨㊁环磷酰胺和利妥昔单抗)的长期随访结果显示,部分缓解(P R)及以上者达74%[22]㊂但氟达拉滨对干细胞有一定损伤作用,对于拟行自体干细胞移植的年轻患者,可在用药前采集干细胞㊂氟达拉滨为基础方案骨髓抑制时间较长且有继发第二肿瘤风险,不作为低危患者的一线首选;但该方案可透过血脑屏障,是中枢侵犯患者的选择㊂4.3.5布鲁顿酪氨酸激酶(B T K)抑制剂伊布替尼(I b r u t i n i b)如前所述,超过90%的WM患者携带MY D88L265P基因突变㊂MY D88突变的WM患者对B T K抑制剂I b r u t i n i b有更好的临床反应㊂I b r u t i n i b单药可作为复发难治患者的首选方案之一㊂有报道,I b r u t i n i b在复发/难治WM患者中疗效及安全性良好,患者总体反应率90.5%,2年P F S及O S分别为69.1%和95.2%㊂其中MY D88L265P突变而C X C R4WT患者疗效最佳,总体反应率为100%[23]㊂I b r u t i n i b应在疾病进展前服用,停药后复发常见,毒性较低,但长期治疗中,某些毒性的风险(如心房颤动)可能超过10%㊂4.3.6哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)抑制剂依维莫司磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m T O R)信号途径调节淋巴细胞生长增殖㊂该途径抑制剂依维莫司作为单一药物用于60例复发/难治性WM患者,显示50%的P R和23%的最低反应㊂平均起效时间为2个月,平均P F S为21个月㊂毒性主要以血液学毒性为主,3~4级贫血和血小板减少症分别占27%和20%[24]㊂对33例新诊断WM患者进行的一项Ⅱ期试验中,依维莫司一直服用到疾病进展或不可接受的毒性,O R R 和主要反应率分别为72%和60%㊂依维莫司相关的2级不良事件包括贫血㊁皮疹㊁口腔溃疡和中性粒细胞减少[25]㊂另外,依维莫司联合利妥昔单抗联合或不联合硼替佐米的Ⅰ/Ⅱ期试验,36例接受全剂量治疗患者的有效率为89%[26],但依维莫司目前还没有被广泛应用㊂需注意依维莫司可产生同硼替佐米类似的I g M抑制作用,评估治疗反应时需结合血清I g M水平及临床表现,必要时骨髓穿刺活检㊂4.3.7免疫调节剂来那度胺具有多种作用方式,包括直接细胞毒性㊁免疫调节和增强N K和T细胞活性等㊂有研究,16例WM患者使用利妥昔单抗和来那度胺25m g/d联合,O R R为50%[27]㊂另一项研究使用来那度胺作为单一方案的Ⅰ/Ⅱ阶段研究中,17名难治复发的患者来那度胺15m g/d,服用21天,28天为1周期,O R R为29%[28]㊂亦有泊马度胺㊁地塞米松和利妥昔单抗(P D R)联合治疗临床研究,还需要更多的研究和随访观察㊂4.3.8新治疗方法探索目前关于WM在研究的治疗方法包括针对MY D88㊁C X C R4和B C L2信号通路药物㊂接受I b r u t i n i b治疗的C X C R4突变患者中观察到延迟反应和较低的主要反应率,有计划对有C X C R4突变WM的有症状患者进行I b r u t i n i b联合C X C R4拮抗剂u l o c u l u m a b的临床试验㊂抗凋亡因子B C L2在WM细胞中过度表达,包括MY D88突变和MY D88WT患者[29]㊂B C L2抑制剂V e n e t o c l a x诱导细胞凋亡,并对用I b r u t i n i b治疗的WM细胞至少显示出一种持久的促凋亡活性,而不论C X C R4突变状态如何[30]㊂白细胞介素-1受体相关激酶(i n t e r l e u k i n-1 r e c e p t o r a s s o c i a t e dk i n a s e,I R A K)家族中I R A K1/ I R A K4激酶介导MY D88突变导向的N f-κb信号转导,其抑制剂在MY D88突变表达的恶性细胞中可触发凋亡㊂而且,I R A K1/I R A K4抑制剂联合B T K对MY D88突变有协同杀伤作用[31]㊂目前I R A K1/ I R A K4信号传导通路抑制剂用于MY D88突变疾病尚处于临床前研究㊂亦有H C K抑制剂㊁MY D88抑制剂㊁T L R抑制剂等在研究中㊂4.4初诊有治疗指征WM/L P L治疗初次治疗WM患者治疗方案包括以利妥昔单抗为基础的联合方案,如利妥昔单抗联合环磷酰胺和糖皮质激素(D R C方案)或B e n d a-R方案或蛋白酶体抑制剂(硼㊃294㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.替佐米或卡非佐米)结合使用,如利妥昔单抗联合硼替佐米及地塞米松(B D R)㊁硼替佐米联合利妥昔单抗(B R)等㊂B D R方案及B R方案也能取得良好的疗效,且适用于高黏滞血症或需要快速降低I g M水平的患者㊂但要注意观察硼替佐米的不良反应,药物治疗相关周围神经病变,已有疾病相关神经病变的患者应避免使用该方案㊂有研究显示对利妥昔单抗敏感的WM/L P L患者应用利妥昔单抗维持治疗可延长患者的P F S及O S,有效降低血清I g M水平㊂其他初始治疗化疗方案有:苯达莫司汀单药㊁B D 方案(硼替佐米联合地塞米松)㊁C a R D方案(卡菲佐米㊁地塞米松联合利妥昔单抗)方案㊁克拉屈滨ʃ利妥昔单抗㊁氟达拉滨ʃ利妥昔单抗㊁F C R方案㊁R C P 方案(环磷酰胺㊁泼尼松联合利妥昔单抗)等㊂4.5复发/难治性WM治疗有治疗指征的复发患者,恢复治疗决定基于血细胞减少或症状的复发,而不仅仅是单克隆免疫球蛋白水平㊂治疗方案选择需考虑其对一线治疗时的反应㊂如初始治疗2年或2年以上复发者,可采用初诊治疗的方案或更换方案进行治疗;如既往接受利妥昔单抗为基础的治疗方案且2年以上复发患者,可考虑采用利妥昔单抗为基础的另一种组合方案,例如原先使用含环磷酰胺的利妥昔单抗方案(即D R C),可调整为B e n d a-R或不含地塞米松的硼替佐米(V R)方案㊂对于初次治疗达长期缓解(即3~4年以上)的患者,可考虑重新采用先前的治疗方案[32]㊂而在2年内复发的患者推荐更换含不同作用机制药物的方案㊂I b r u t i n i b也可用于晚期复发患者的治疗选择,在使用该药前应行MY D88及C X C R4基因检测㊂复发/难治性疾病的WM患者也可B e n d a-R方案㊂大剂量化疗加自体造型干细胞移植(A S C T)可被作为多次复发或原发性难治性疾病的年轻患者的治疗选择㊂在一项欧洲骨髓移植登记(E B MT R)研究中,155例接受了A S C T的WM患者,5年的O S㊁P F S和复发㊁非复发死亡率分别为69%㊁49%㊁47%和5.6%,接受A S C T治疗的患者的复发率显著降低[33]㊂也有研究分析了WM患者同种异体移植,临床试验中可考虑同种异体移植㊂5疗效评估疗效评估可参考指南推荐[34](表3),但由于I g M量的改变会影响疗效的判定,需注意在WM治疗中由于选择治疗方案的不同,单克隆I g M的水平可能会影响疾病评估的准确性㊂如利妥昔单抗使用会出现 燃瘤现象 ,I g M增高而实际肿瘤负荷在缩减,而硼替佐米使用会短期内抑制I g M分泌却并未杀伤肿瘤细胞,所以需结合临床表现㊁血常规及影像学来综合判断,必要时可骨髓活检了解疾病肿瘤负荷来帮助判定疗效㊂表3WM疗效评价标准疗效判断标准完全缓解(C R)2次免疫固定电泳阴性(间隔6周),I g M定量在参考范围;无骨髓侵犯,原有髓外病灶消失,WM相关的临床症状及体征消失非常好的部分缓解(V G P R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ90%,原有髓外病灶消失,无新的疾病活动症状或体征部分缓解(P R)血清蛋白电泳M蛋白下降50%~90%,原有髓外病灶缩小ȡ50%,无新的疾病活动症状或体征微小反应(M R)血清蛋白电泳M蛋白下降ȡ25%但<50%,无新的疾病活动症状或体征疾病稳定(S D)血清蛋白电泳M蛋白增加或下降<25%,淋巴结肿大㊁脏器肿大㊁WM的相关贫血㊁临床症状体征无进展疾病进展(P D)血清蛋白电泳M蛋白增加ȡ25%并再次证实,或者疾病本身导致的相关临床症状体征加重随着分子机制研究的加深㊁检测手段的更新以及新药的研发,新的治疗方案还有待更多的临床试验来提供更多的数据,未来WM/L P L的诊治方法将会越来越个体化㊂参考文献:[1] C a s t i l l o J J,O l s z e w s k iA J,K a n a nS,e ta l.O v e r a l ls u r v i v a la n dc o m p e t i n g r i s k so fd e a t hi n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n a e m i a:a n a n a l y s i s o f t h e s u r v e i l l a n c e,e p i d e m i o l o g y a n de n dr e s u l t sd a t a b a s e[J].B rJ H a e m a t o l,2015,169(1):81-89.[2] C a s t i l l o J J,G a r c i a-S a n z R,H a t j i h a r i s s i E,e t a l.R e c o mm e n d a t i o n sf o rt h ed i a g n o s i sa n di n i t i a le v a l u a t i o n o f p a t i e n t sw i t hW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:aT a s kF o r c ef r o m t h e8t h I n t e r n a t i o n a l W o r k s h o p o n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B r JH a e m a t o l,2016,175(1):77-86.[3] C a oX X,M e n g Q,M a oY Y,e ta l.T h ec l i n i c a l s p e c t r u m o fI g M m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y.A s i n g l ec e n t e rr e t r o s p e c t i v es t u d y o f377p a t i e n t s[J].L e u kR e s,2016,46:85-88.[4]S w e r d l o w S H,C a m p o E,H a r r i s N L,e t a l.WHOc l a s s i f i c a t i o n o f t u m o u r s o f h a e m a t o p o i e t i c a nd l y m p h o i dt i s s u e s.WH O c l a s s i f i c a t i o no f t u m o u r s,R e v i s e d4t he d i t i o n㊃394㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.[S].V o l u m e2.G e n e v a:WH O,2017.[5] N g u y e n-K h a cF,L a m b e r t J,C h a p i r oE,e t a l.C h r o m o s o m a la b e r r a t i o n sa n d t h e i r p r o g n o s t i c v a l u ei n a s e r i e s o f174u n t r e a t e d p a t i e n t sw i t hW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].H a e m a t o l o g i c a,2013,98(4):649-654.[6] X u L,H u n t e r Z R,Y a n g G,e t a l.MY D88L265P i nW a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a,i mm u n o g l o b u l i nM o n o c l o n a l g a mm o p a t h y,a n d o t h e r B-c e l l l y m p h o p r o l i f e r a t i v e d i s o r d e r s u s i n g c o n v e n t i o n a l a n dq u a n t i t a t i v e a l l e l e-s p e c i f i c p o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n[J].B l o o d,2013,121(11):2051-2058.[7] T r e o n S P,G u s t i n e J,X u L,e t a l.MY D88w i l d-t y p eW a l d e n s t r o m M a c r o g l o b u l i n a e m i a:d i f f e r e n t i a ld i a g n o s i s,r i s ko f h i s t o l o g i c a l t r a n s f o r m a t i o n,a n do v e r a l ls u r v i v a l[J].B rJH a e m a t o l,2018,180(3):374-380.[8] M a g i e r o w i c z M,T o m o w i a k C,L e l e u X,e t a l.W o r k i n gt o w a r d a g e n o m i c p r o g n o s t i c c l a s s i f i c a t i o n o f W a l d e n s t römm a c r o g l o b u l i n e m i a:C-X-C c h e m o k i n e r e c e p t o r t y p e4m u t a t i o na n db e y o n d[J].H e m a t o l O nc o l C l i nN o r t hA m,2018,32(5):753-763.[9] D i m o p o u l o sMA,T r o t m a n J,T e d e s c h iA,e t a l.I b r u t i n i b f o rp a t i e n t s w i t h r i t u x i m a b-r e f r a c t o r y W a l d e n s t röm sm a c r o g l o b u l i n a e m i a(i N N O V A T E):a no p e n-l a b e l s u b s t u d y o fa n i n t e r n a t i o n a l,m u l t i c e n t r e,p h a s e3t r i a l[J].L a n c e tO n c o l,2017,18(2):241-250.[10] P o u l a i nS,R o u m i e rC,B e r t r a n dE,e t a l.T P53M u t a t i o na n di t s p r o g n o s t i c s i g n i f i c a n c e i n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].C l i nC a n c e rR e s,2017,23(20):6325-6335.[11] G u s t i n e J N,T s a k m a k l i s N,D e m o s M G,e t a l.T P53m u t a t i o n s a r ea s s o c i a t e d w i t h m u t a t e d MY D88a n d C X C R4,a n d c o n f e r a n a d v e r s e o u t c o m e i n W a l d e n s t römm a c r o g l o b u l i n a e m i a[J].B rJ H a e m a t o l,2019,184(2):242-245.[12] V a r e t t o n i M,Z i b e l l i n iS,D e f r a n c e s c oI,e ta l.P a t t e r n o fs o m a t i c m u t a t i o n s i n p a t i e n t s w i t h W a l d e n s t römm a c r o g l o b u l i n e m i a o r I g M m o n o c l o n a l g a mm o p a t h y o f u n d e t e r m i n e d s i g n i f i c a n c e[J].H a e m a t o l o g i c a,2017,102(12):2077-2085.[13] K a s t r i t i sE,K y r t s o n i s M C,M o r e lP,e ta l.C o m p e t i n g r i s ks u r v i v a la n a l y s i si n p a t i e n t s w i t hs y m p t o m a t i c W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n e m i a[J]:t h e i m p a c t o f d i s e a s e u n r e l a t e dm o r t a l i t y a n d o f r i t u x i m a b-b a s e d p r i m a r y t h e r a p y[J].H a e m a t o l o g i c a,2015,100(11):e446-449.[14] K a s t r i t i sE,K y r t s o n i s M C,H a d j i h a r i s s iE,e ta l.V a l i d a t i o no ft h ei n t e r n a t i o n a l p r o g n o s t i c s c o r i n g s y s t e m(I P S S)f o rW a l d e n s t röm sm a c r o g l o b u l i n e m i a(WM)a n d t h e i m p o r t a n c eo f s e r u ml a c t a t e d e h y d r o g e n a s e(L D H)[J].L e u kR e s,2010, 34(10):1340-1343.[15] E f s t a t h i o sK,P i e r r eM,A l a i nD,e t a l.Ar e v i s e d i n t e r n a t i o n a lp r o g n o s t i c s c o r e s y s t e mf o rW a l d e n s t röm sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].L e u k e m i a,2019M a y22.[E p u ba h e a do f p r i n t] [16] G e r t zMA.A c u t e h y p e r v i s c o s i t y:s y n d r o m e s a n dm a n a g e m e n t[J].B l o o d,2018,132(13):1379-1385.[17] G u p t aI V,J e w e l l R C.O f a t u m u m a b,t h ef i r s th u m a n a n t iC D20m o n o c l o n a l a n t i b o d y f o r t h e t r e a t m e n t o f B c e l lh e m a t o l o g i c m a l i g n a n c i e s[J].A n n N Y A c a dS c i,2012,1263(1):43-56.[18]S a l l e sG A,M o r s c h h a u s e rF,T h i e b l e m o n tC,e ta l.E f f i c a c ya n d s a f e t y o f ob i n o t u z u m a b(G A101)m o n o t h e r a p y i n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y i n d o l e n tn o n-H o d g k i nl y m p h o m a:r e s u l t sf r o m ap h a s eⅠ/Ⅱs t u d y(B O20999)[J].B l o o d(A S H A n n u a lM e e t i n g A b s t r a c t s),2011,118(21):268.[19] R u mm e lM J,N i e d e r l eN,M a s c h m e y e rG,e t a l.S t u d yg r o u pi n d o l e n t L y m p h o m a s(S t i L)B e n d a m u s t i n e p l u s r i t u x i m a bv e r s u sC H O P p l u s r i t u x i m a b a s f i r s t-l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hi n d o l e n t a n d m a n t l e-c e l ll y m p h o m a s:a n o p e n-l a b e l, m u l t i c e n t r e,r a n d o m i s e d,p h a s e3n o n-i n f e r i o r i t y t r i a l[J].L a n c e t,2013,381(9873):1203-1210.[20] T s d e s c h iA,P i c a r d iP,F e r r e r oS,e ta l.B e n d a m u s t i n ea n dr i t u x i m a bc o m b i n a t i o n i s s a f ea n de f f e c t i v ea s s a l v a g e r e g i m e ni n W a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].L e u k L y m p h o m a,2015,56(9):2637-2642.[21] D i m o p o u l o s MA,G a r cía-S a n z R,G a v r i a t o p o u l o u M,e ta l.P r i m a r y t h e r a p y o f W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a(WM) w i t h w e e k l y b o r t e z o m i b,l o w-d o s e d e x a m e t h a s o n e,a n d r i t u x i m a b(B D R):l o n g-t e r mr e s u l t so f a p h a s e2s t u d y o f t h eE u r o p e a n M y e l o m aN e t w o r k(E MN)[J].B l o o d,2013,122(19):3276-3282.[22] T e d e s c h iA,B e n e v o l oG,V a r e t t o n iM,e t a l.F l u d a r a b i n e p l u sc y c l o p h o s p h a m ide a n d r i t u x i m a b i n W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n e m i a:a ne f f e c t i v eb u tm y e l o s u p p r e s s i v e r e g i m e n t ob eo f f e r e dt o p a t i e n t s w i t ha d v a n c e dd i s e a s e[J].C a n c e r, 2012,118(2):434-443.[23] T r e o nS P,X uL,H u n t e rZ.MY D88m u t a t i o n sa n dr e s p o n s et o i b r u t i n i b i n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].NE n g l JM e d,2015,373(6):584-586.[24] G h o b r i a l I M,W i t z i g T E,G e r t zM,e t a l.L o n g-t e r mr e s u l t s o ft h e p h a s eⅡt r i a lo ft h e o r a l m-T O R i n h i b i t o r e v e r o l i m u s(R A D001)i n r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o mm a c r o g l o b u l i n e m i a[J].A m J H e m a t o l,2014,89(3):237-242.[25] T r e o n S P,T r i p s a s C K,M e i d K,e t a l.P r o s p e c t i v e,m u l t i c e n t e r s t u d y o f t h e M t o r i n h i b i t o re v e r o l i m u s(R A D001)a s p r i m a r y t h e r a p y i n W a l d e n s t r o m sm a c r o g l ob u l i n e m i a[J].B l o o d,2013,122(10):1822.[26] G h o b r i a l I M,R e d dR,A r m a n dP,e t a l.P h a s eⅠ/Ⅱt r i a l o fe v e r o l i m u s i n c o m b i n a t i o n w i t h b o r t e z o m i b a n d r i t u x i m a b(R V R)i n r e l a p s e d/r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].L e u k e m i a,2015,29(12):2338-2346.[27] T r e o nS P,S o u m e r a i J D,B r a n a g a n A R,e ta l.L e n a l i d o m i d ea n d r i t u x i m ab i n W a l d e n s t r o m s m ac r o g l o b u l i n e m i a[J].C l i nC a n c e rR e s,2009,15(1):355-360.[28] F o u q u e tG,G u i d e z S,P e t i l l o nMO,e t a l.L e n a l i d o m i d e i s s a f ea n d a c t i v ei n W a l d e n s t r o m m a c r o g l ob u l i n e m i a[J].A m JH e m a t o l,2015,90(11):1055-1059.㊃494㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.[29] H u n t e r Z R,X uL,Y a n g G,e ta l.T r a n s c r i p t o m e s e q u e n c i n gr e v e a l s a p r o f i l e t h a t c o r r e s p o n d s t o g e n o m i c v a r i a n t s i nW a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2016,128(6): 827-838.[30] C a oY,Y a n g G,H u n t e rZ R,e ta l.T h e B C L2a n t a g o n i s tA B T-199t r i g g e r s a p o p t o s i s,a n d a u g m e n t s i b r u t i n i b a n di d e l a l i s i b m e d i a t e d c y t o t o x i c i t y i n C X C R4W i l d-t y p e a n dC X C R4WH I M m u t a t e d W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n a e m i ac e l l s[J].B r JH a e m a t o l,2015,170(1):134-138.[31] Y a n g G,Z h o uY,L i uX,e t a l.A m u t a t i o n i nMY D88(L265P)s u p p o r t s t h e s u r v i v a l o f l y m p h o p l a s m a c y t i cc e l l sb y a c t i v a t i o no fB r u t o nt y r o s i n e k i n a s ei n W a l d e n s t röm m a c r o g l o b u l i n e m i a[J].B l o o d,2013,122(7):1222-1232.[32] K a s t r i t i s E,G a v r i a t o p o u l o u M,K y r t s o n i s M C,e t a l.D e x a m e t h a s o n e,r i t u x i m a b,a n dc y c l o p h o s p h a m i d e a s p r i m a r yt r e a t m e n t o fW a l d e n s t r o m sm a c r o g l o b u l i n e m i a:f i n a l a n a l y s i s o f a p h a s e2s t u d y[J].B l o o d,2015,126(11):1392-1394.[33] K y r i a k o uC,B o u m e n d iA,F i n e lH,e ta l.A u t o l o g o u ss t e mc e l l t r a n s p l a n t a t i o n(A S C T)f o rt h et r e a t m e n t o f p a t i e n t sw i t h W a l d e n s t r o m s m a c r o g l o b u l i n e m i a/l y m p h o p l a s m a c y t i c l y m p h o m a(WM/L P L):a r i s k f a c t o r a n a l y s i sb y t h eE u r o p e a nS o c i e t y f o r B l o o d a n d M a r r o w T r a n s p l a n t a t i o n(E B MT) L y m p h o m aW o r k i n g P a r t y[J].B l o o d,2014,124(A b s t r a c t)(5):678.[34] K a s t r i t i sE,L e b l o n dV,D i m o p o u l o s MA,e t a l.W a l d e n s t r o㊆m s m a c r o g l o b u l i n a e m i a:E S MO C l i n i c a lP r a c t i c e G u i d e l i n e sf o r d i ag n o s i s,t r e a t m e n t a n d f o l l o w-u p[J].A n nO n c o l,2018,29(S u p p l4):41-45.收稿日期:2019-06-26编辑:武峪峰㊃594㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
原发性巨球蛋白血症(华氏巨球蛋白血症)
原发性巨球蛋白血症（华氏巨球蛋白血症）概述原发性巨球蛋白血症，又称为华氏巨球蛋白血症，是一种罕见的遗传性疾病。
该疾病主要特征是体内巨量的球蛋白（IgG）存在于血液中，而其他类别的免疫球蛋白（IgA、IgM、IgE）水平正常。
本文将介绍原发性巨球蛋白血症的病因、临床表现、诊断和治疗等方面的内容。
病因原发性巨球蛋白血症的发病机制多数与克隆性浆细胞病有关。
患者体内产生的异常克隆浆细胞产生过多的单克隆球蛋白，导致血液中相应的球蛋白水平显著升高。
此外，遗传因素也可能在疾病发生中起到一定作用。
临床表现原发性巨球蛋白血症的临床表现多样化，一般会根据球蛋白的量和增加的速度来决定。
患者可能出现乏力、贫血、无力、质量减弱、感染风险增加等症状。
少数病例还伴随着肝、肾等器官损害。
诊断诊断原发性巨球蛋白血症需要综合考虑患者的临床表现、血液和免疫学检查，如血浆蛋白电泳和免疫固定电泳等。
通过这些检查可以确定患者是否存在异常的单克隆球蛋白水平，并排除其他可能引起球蛋白升高的病因。
治疗治疗原发性巨球蛋白血症的主要手段包括化疗、放射治疗和自体干细胞移植等。
针对病情轻重和患者的耐受性，医生会制定个性化的治疗方案。
治疗的目标是降低球蛋白水平，缓解症状，并尽可能延长患者的生存期。
结语原发性巨球蛋白血症是一种少见但严重的疾病，对患者的生活质量和健康造成严重影响。
及时准确的诊断和科学的治疗对于提高患者的生存率和生活质量至关重要。
希望通过本文的介绍，能够增加对原发性巨球蛋白血症的认识，为患者的早期诊断和治疗提供帮助。
华氏巨球蛋白血症诊治新进展
.
12
LPL/WM系统化疗降低肿瘤负荷
Rituximab： 远期副作用少、非骨髓抑制作用、 可联合 他药等等 单用效果差； 推荐2+种联合、月周期治疗 初期警惕肿瘤“耀燃反应”； 维持治疗存在争议
Waldenström Macroglobulinemia
诊治新进展
.
1
基本概念
是伴有单克隆IgM的LPL（骨髓浸润） 最早于1944年由Waldenstrom描述,故又称
Waldenstrom巨球蛋白血症； 主要表现包括：贫血、血小板减少、脾大、
淋巴结肿大以及少见的高粘滞血症。 主要体征：肝大、脾大、以及淋巴结肿大分
.
8
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9
另外LDH不在积分系统里，其对低/中 危患者预后无价值，但能显著区分高 危患者的不同预后；
IPSSWM不适用于不需治疗的患者， 不能以之来决定患者是否需要治疗；
连续检测 β2微球蛋白没有必要。
.
10
治疗指征
有时患者IgM显著升高以及骨髓浸润超过
30%仍无症状而无需治疗；
相反轻微的IgM升高及低水平的骨髓浸润但
➢ 但可见于其他B细胞肿瘤患者，如图： ➢ SMZL4%、MALT 7%、IgM淀粉变性
71%、而WM67-90%
.
5
另外单克隆IgM可见于50岁以上老年人， 占1/600，而WM人群发病率为5.5/100万； 每年约2%的MGUS转化成LPL。
.
6
预后分层
2006年美国血液病年会制定了新的WM预后 评分系统(IPSSWM)，根据五大危险因素：
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［１］ 张之南，沈 悌．血 液 病 诊 断 及３９－２４１．
［２］ 侯健，彭利晖．华氏巨球 蛋 白 血 症：循 证 医 学 新 进 展 及 共识更新 ［Ｊ］．解 放 军 医 学 杂 志，２０１３，３８（９）：７０６－ ７０７．
华氏巨球蛋白血症是一种慢性淋巴细胞增殖 性疾病，ＷＨＯ（２００１）分 类 系 统 定 义 为 淋 巴 浆 细 胞 淋巴 瘤／Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ 巨 球 蛋 白 血 症，２００２ 年 关 于 ＷＭ 的第二次国际会议进一步明确 ＷＭ 仅在淋巴 浆细胞淋巴瘤累及 骨 髓 并 伴 有 血 清ＩｇＭ 增 高 时 才 能诊断，２００８年 ＷＨＯ 制定了 ＷＭ 新的诊断标准： 淋巴浆细胞性淋巴瘤合并骨髓侵犯、单克隆ＩｇＭ 血 症（ＩｇＭ 浓度不限）可分为 有 症 状 型 和 无 症 状 型 。 〔２〕 有资料显示〔３〕，该病年发病率为 ３／１０６，占 血 液 系 统 肿 瘤 的 １％ ～２％ ，其 为 一 种 少 见 病 ，多 发 生 在 ６０ 岁 以上的 老 年 男 性 患 者 身 上。 主 要 表 现 为 乏 力、贫 血、出血、高黏滞综合征（神经 系 统 症 状、视 力 下 降， 肾功损害等）或 雷 诺 现 象，检 查 常 有 肝、脾、淋 巴 节 肿大。骨髓中典型表现为以小淋巴细胞增生为主， 伴有不同比例浆细胞样淋巴细胞 及 成 熟 浆 细 胞，单 克隆ＩｇＭ 合成明显增多，常大于３０ｇ／Ｌ。
· １５０ ·
临床血液学杂志 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ（Ｃｈｉｎａ）
２０１７ 年 ３０ 卷 ２ 期
·病例报告·
华氏巨球蛋白血症骨髓细胞学诊断
于 远 军１ 张 敏２
［关 键 词 ］ 华 氏 巨 球 蛋 白 血 症 ；浆 细 胞 样 淋 巴 细 胞 ；细 胞 形 态 ；免 疫 球 蛋 白 ｄｏｉ：１０．１３２０１／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－２８０６－ｂ．２０１７．０２．０２３ ［中 图 分 类 号 ］ Ｒ５５１．１ ［文 献 标 志 码 ］ Ｄ
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ＇ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ；ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ；ｃｅｌｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ；ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ
华氏巨 球 蛋 白 血 症 又 称 Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ 巨 球 蛋 白血症，是一种少见的成熟小 Ｂ 淋巴细胞的恶性肿 瘤，分泌单克 隆 性 的ＩｇＭ，临 床 出 现 贫 血、出 血、高 黏滞血症、肾功不全等症状。现将 临 床 确 诊 病 例 报 告如下。 １ 资 料 与 方 法 １．１ 一 般 资 料
血清总蛋白９５．９ｇ／Ｌ（６５～８５），白蛋白 ３１ｇ／Ｌ
１ 大 连 市 第 三 人 民 医 院 检 验 科 （辽 宁 大 连 ，１１６０３３） ２上海交通大学附属瑞金医院骨髓细胞室
（４０～５５），尿 素 ６．３ ｍｍｏｌ／Ｌ（２．９～８．２），肌 酐 １９７ μｍｏｌ／Ｌ（４０～１０６），ＵＡ ４８０μｍｏｌ／Ｌ（１４２～３３９），总胆 和直胆，肝 功 酶 类 正 常，铁 代 谢 指 标 正 常。 溶 贫 检 测：直接 Ｃｏｏｍｂｓ试 验 （－）。免 疫 球 蛋 白：ＩｇＧ ４．６４ ｇ／Ｌ（７～１６），ＩｇＭ ６２．８ｇ／Ｌ（０．４～２．３），ＩｇＡ ０．９５ｇ／ Ｌ（０．７～４．０），轻 链 Ｋａｐｐａ 链 ９．２６ ｍｇ／ｄｌ（１．７～ ３．７），轻链 Ｌａｍｂｄａ链 ０．５８２ｍｇ／ｄｌ（０．９０～２．１０），κ／ λ比值 １５．９１（１．５３～３．２９）。 ２．３ 骨 髓 细 胞 学 检 查
ＷＢＣ ６．９３×１０９／Ｌ，Ｎ ４７．９％ ，Ｌ ４５．５％ ，Ｍ ５．３％ ，Ｅ １．０％ ，ＲＢＣ １．７３×１０９／Ｌ，Ｈｂ ６６ ｇ／Ｌ， ＭＣＶ １０１ｆｌ，ＭＣＨ ３８ｐｇ，ＭＣＨＣ ３７７ｇ／Ｌ，ＰＬＴ ８７ ×１０９／Ｌ，血 沉 １０６ ｍｍ／ｈ。 ２．２ 生 化 及 免 疫 检 查
第２期
于 远 军 ，等 ．华 氏 巨 球 蛋 白 血 症 骨 髓 细 胞 学 诊 断
· １５１ ·
图 １ 骨 髓 中 小 淋 巴 细 胞 增 生 ；图 ２ 浆 细 胞 样 淋 巴 细 胞 ；图 ３ 浆 细 胞 样 淋 巴 细 胞 ；图 ４ 肥 大 细 胞
本 例 为 ７４ 岁 老 年 女 性，以 四 肢 无 力，行 走 不 稳，情绪低 落 收 入 神 经 内 科。 常 规 检 查 时，发 现 脾 大，腋窝及 纵 隔 淋 巴 节 肿 大，眼 底 出 血，肾 功 能 异 常，外周血 像 以 中 度 贫 血，两 系 减 少 为 主。 常 规 生 化指标中总蛋白升高，白蛋白降 低，白 球 比 倒 置，高 尿酸血症，肌酐值升高，ＩｇＭ 为６２．８ｇ／Ｌ 高 出 正 常 值 ３０ 倍 ，Ｋａｐｐａ链 明 显 升 高 ，κ／λ比 值 升 高 ，骨 髓 穿 刺 检 查 提 示 三 系 减 少，以 小 淋 巴 细 胞 增 生 为 主 占 ６０％（图 １），出 现 典 型 的 浆 细 胞 样 淋 巴 细 胞 占 ３．５％ ，成 熟 浆 细 胞 占 ２％ 。 髓 片 边 缘 可 见 肥 大 细 胞 （组织嗜 碱 细 胞）增 多。 该 患 者 骨 髓 中 的 小 淋 巴 细 胞与正常 小 淋 巴 细 胞 相 似，圆 形，核 小，染 色 质 致 密，无核仁，细胞质量少，淡蓝 色。 骨 髓 中 典 型 的 浆 细胞样淋巴细胞异常增生是巨球蛋白血症最重要 的骨髓细胞 形 态 学 特 点，具 有 提 示 诊 断 意 义，该 细 胞可分为３种类型：①５０％患者是 浆 细 胞 样 淋 巴 细 胞 增 多 （图 ２），它 更 接 近 淋 巴 细 胞 而 非 浆 细 胞 ；细 胞 核与小淋巴核相似，但核体偏大，圆 形 或 椭 圆 形，染 色质致密，无核仁，有时核偏一侧，细 胞 质 与 浆 细 胞 相似，比较丰富，蓝色或灰蓝色，细 胞 质 边 缘 有 时 不 规则，有空泡感。②４０％患者的 浆 细 胞 样 淋 巴 细 胞 它更相似于浆细胞（图３），细胞与细胞 质 特 点 同 １， 但染色质粗大，可见核仁。③１０％ 患 者 浆 细 胞 样 淋 巴细胞呈多形性。成熟浆细胞特 点 为 核 偏 位，圆 形 或类圆形，染色质呈条索状，副染 色 质 明 显，此 处 可 与浆细胞样淋巴细胞鉴别，此外浆细 胞 胞 浆 丰 富 呈 深蓝色不透明，泡沫感更明显。而 浆 细 胞 的 数 量 达 不到骨髓瘤的诊断标准。另外，该 患 者 髓 片 边 缘 处 肥大细胞（组织嗜碱 细 胞）易 见 （图 ４），是 该 病 的 特 异性细胞之 一，它 的 出 现 与 淋 巴 系 统 肿 瘤 有 关，研 究发现，巨球蛋白血症患者外周血中白介素－３ 水平 明显增高，肿瘤细胞通过表达白介素－３ 而支持肥大 细胞的增殖 。 〔４〕
仪器：日本希森 美 康 ＸＥ２１００ 全 自 动 血 球 分 析 仪，日 本 日 立 ７６００ 全 自 动 生 化 分 析 仪，美 国 ＢＤ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ 流 式 分 析 仪，ＯＬＹＭＰＵＳＣＸ２１ 光 学 显微镜。常规瑞特染色，外周 血 人 工 分 类 １００ 个 有 核细胞，骨髓分类２００个有核 细 胞。 华 氏 巨 球 蛋 白 血 症 诊 断 标 准 按 照 文 献 〔１〕。 ２ 结 果 ２．１ 外 周 血 检 查
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｃｙｔｏｌｏｇｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ＇ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ
Ｓｕｍｍａｒｙ Ｔｏ ａｎａｌｙｚｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ＇ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ ｉｎ ｏｕｒ ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｒｅｌｅｖａｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ＩｇＭ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｒｅｅ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ．Ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｗａｓ ｏｂｖｉｏｕｓ．Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｎｄ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ （ｔｉｓｓｕｅ ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ ｃｅｌｌｓ）ａｐｐｅａｒｅｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍａｔｕｒｅ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ ｔｙｐｉｃａｌ ｏｆ ｒｏｕｌｅａｕｘ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ．Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ＇ｓ ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｄｅ－ ｐｅｎｄｅｄ ｏｎ ｃｅｌｌ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．
骨 髓 增 生 减 低 ，粒 红 比 ２．１∶１．０。 粒 红 巨 三 系 增生 减 低，小 淋 巴 细 胞 增 生 活 跃 占 ６０％，浆 细 胞 样 淋巴细胞占３．５％，成熟浆 细 胞 占 ２％，肥 大 细 胞 易 见，成熟红细胞呈典型缗钱状 排 列。 显 微 镜 下 所 见 （１０×１００ 倍 ）见 图 １～４。 ３ 讨 论
患者，女，７４岁，糖 尿 病、高 血 压 病 史，２６ 年 前 因子宫肌瘤行子宫 切 除 术，１ 年 前 因 右 卵 巢 卵 泡 膜 瘤 伴 颗 粒 细 胞 瘤 Ⅰａ期 ，行 手 术 治 疗 ，否 认 特 殊 化 学 及放射线接 触 史，四 肢 无 力 ２ 个 月，最 近 加 重。 入 院体检：贫血貌，情绪低落，乏 力，脾 大，腋 窝 淋 巴 节 大 ，无 黄 疸 ，眼 底 出 血 。 １．２ 方 法
华氏巨球蛋白血 症 需 与ＩｇＭ 型 多 发 性 骨 髓 瘤 （ＭＭ）、恶 性 淋 巴 瘤、慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 做 鉴 别 诊断，巨球蛋白血症患者外周血涂片 红 细 胞 出 现 明 显缗钱状 排 列 及 血 沉 明 显 升 高，这 与 ＩｇＭ 型 ＭＭ 患者相似，均 与 血 中 的 高 免 疫 球 蛋 白 有 关，骨 髓 细 胞学在这２种疾病鉴别诊断起决定性作用，ＭＭ 患 者 骨 髓 中 浆 细 胞 比 例 常 大 于 １０％ ～９０％ ，并 有 原 浆